directives de pratique clinique de l'easl-oertc: prise en charge

Journal of Hepatology 2012 vol. 56 | 908–943

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Directives de pratique clinique

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Association européenne pour l’étude du foie*, Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer


IntroductionLes Directives de Pratique Clinique (DPC) de l’EASL-OERTC sur la prise en charge du carcinome hépatocellulaire (CHC) précisent les stratégies de suivi, de dépistage et de traitement recommandées pour les patients atteints de ce type de cancer. Elles sont le fruit de la première collaboration entre l’association européenne pour l’étude du foie et l’organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer dont l’objectif était de publier des directives communes de prise en charge clinique du carcinome hépatocellulaire. Ces directives constituent une actualisation des recommandations du groupe d’experts du CHC réuni par l’EASL en 2001 [1]. De nombreux progrès cliniques et scientifiques ayant été réalisés au cours de la dernière décennie, il devenait urgent de disposer d’une mise à jour de ces recom-mandations.Ce document a pour objectif d’accompagner les médecins, les patients, les professionnels de santé et les responsables des poli-tiques de santé, en Europe et dans le monde entier, dans le pro-cessus de prise de décision fondé sur des preuves. Il est important que les utilisateurs de ce document gardent à l’esprit qu’il a pour but d’orienter la pratique clinique dans des contextes où toutes les ressources et les thérapies possibles sont disponibles. Aussi devront-ils, en s’appuyant sur ces recommandations, les adap-ter à leur réglementation et/ou à la capacité de leur équipe, aux capacités de leurs infrastructures et aux stratégies coûts-béné-fices locales. Enfin, ce document contient des recommandations qui visent à faire progresser la recherche et les connaissances sur cette maladie et, à terme, contribuer à l’amélioration les soins des patients.Les DPC de l’EASL-OERTC sur la prise en charge du carcinome hépatocellulaire sont fondées sur les niveaux de preuve (NP),

la puissance des données (la classification des preuves est une adaptation de celle du National Cancer Institute [2]) (Tableau 1A), et de la force des recommandations selon les systèmes pré-cédemment rapportés (systèmes GRADE) (Tableau 1B).

Synthèse de la pratique cliniqueLes Directives de Pratique Clinique présentées ci-dessous pro-posent des conseils pour une prise en charge réactualisée des pa-tients atteints de CHC, ainsi qu’un passage en revue approfondi de toutes les données pertinentes qui ont conduit aux conclu-sions.

Synthèse de la pratique clinique

Surveillance

• LespatientsàrisqueélevédeCHCdoiventêtreinclusdanslesprogrammesdesurveillance.LesgroupesàrisqueélevésontdécritsdansleTableau3(niveau de preuve (NP) 1B/3A; recommandation 1A/B)

• La surveillance doit être réalisée par un personnel ayantl’expérience nécessaire pour toutes les populations à risque,avecuneéchographieabdominaletousles6mois(NP 2D; recommandation 1B)

Exceptions: un plus court intervalle de suivi (tous les3-4 mois) est recommandé dans les cas suivants: (1)aprèsladétectiond’unnoduledemoinsde1cm(voirprocédurederappel),(2)danslastratégiedesuivi,aprèsrésectionouthérapieslocorégionales

(NP 2D; recommandation 2B)• Les patients sur liste d’attente pour une transplantation

du foie doivent faire l’objet d’un dépistage du CHC pourpermettrel’évaluationetlapriseenchargedestumeurs,ainsique la définition d’une hiérarchisation des priorités pour latransplantation(NP 3D; recommandation 1B)

Procédure de rappel• Chez les patients cirrhotiques, les nodules d’un diamètre de

moinsde1 cmdétectésparultrasonsdoiventêtre surveilléstousles4moisaucoursdelapremièreannéeettousles6moisparlasuite(NP 3D; recommandation 2B)

• Chezlespatientscirrhotiques,lediagnosticdeCHCenprésencedenodulesde1-2cmdediamètredoitreposersurdescritèresnoninvasifsousurlerésultatpositifd’unebiopsiehépatique.Dans ce dernier cas, les biopsies doivent être évaluées parun expert hépatopathologue. Une deuxième biopsie estrecommandéeencasderésultatspeuconcluants,ainsiquedecroissanceoudemodificationdeladensitéidentifiéeaucoursdusuivi(NP 2D; recommandation 1B)

• Chez les patients cirrhotiques, les nodules d’un diamètresupérieurà2cmpeuventétayerundiagnosticdeCHC,fondésurlescaractéristiquestypiquesrévéléesparuneimagerie.Encasd’incertitudeoud’observationsradiologiquesatypiques,lediagnosticdoitêtreconfirméparunebiopsie(NP 2D; recommandation 1A)

Reçu le 15 Décembre 2011; accepté le 15 Décembre 2011 Contributeurs: Présidents: Josep M. Llovet (EASL); Michel DUCREUX (OERTC). Membres du groupe d’experts: Riccardo Lencioni; Adrian M. Di Bisceglie; Peter R. Galle; Jean Francois Dufour; Tim F. Greten; Eric Raymond; Tania Roskams; Thierry De Baere; Michel Ducreux; et Vincenzo Mazzaferro. Représentants du Conseil d'Administration de l’EASL: Mauro Bernardi. Relecteurs: Jordi Bruix; Massimo Colombo; Andrew Zhu.*Correspondance: EASL, 7 rue des Battoirs, CH-1205 Genève, Suisse.Tél: +41 22 807 0360; Télécopieur: +41 22 328 0724E-mail: [email protected] (Association européenne pour l'étude du foie).Abréviations: CLIP, cancer du foie programme italien (Cancer of the Liver Italian Programme); CT, tomographie numérisée (computed tomography); CUPI, Index de pronostic de l’Université de Médecine chinoise (Chinese University Prognostic In-dex); EpCAM, molécule d'adhérence des cellules épithéliales (epithelial cell adhesion molecules); EPIC, Évaluation du PegIntron dans le contrôle de la cirrhose à hépatite C (Evaluation of PegIntron in control of hepatitis C cirrhosis); HALT-C, Traitement à long terme contre la cirrhose (Hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrho-sis); IRM, imagerie par résonance magnétique; PEG, polyéthylène glycol; PNS, poly-morphisme de nucléotide simple (SNP); qRT-PCR, réaction en chaîne par polymérase transcriptase inverse en temps réel; RM, résonance magnétique; SHARP, Essai contrôlé randomisé avec sorafenib pour le traitement des patients atteints d'un carcinome hépa-tocellulaire (Sorafenib hepatocellular carcinoma assessment randomised protocol); VHC, Virus de l'hépatite C; VPP, valeur prédictive positive. Ces directives sont élaborées par l'EASL et l'OERTC, et sont publiées simultanément dans le Journal of Hepatology (volume 56, numéro 4) et le European Journal of Cancer (volume 48, numéro 5).

Directives de pratique clinique de l’EASL-OERTC:Prise en charge du carcinome hépatocellulaire

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Diagnostic• LediagnosticduCHCreposesurdescritèresnon-invasifsetsurlapa-

thologie(NP 2D; recommandation 1A)

• Le diagnostic pathologique duCHC est basé sur les recommanda-tionsdel’InternationalConsensusPanel.L’immunocolorationpourlaGPC3,laHSP70,laglutaminesynthétaseet/oulesprofilsd’expressiongénétique(GPC3,LYVE1etsurvivine)estrecommandéepourdistin-guerlesnodulesdysplasiquesdehautgraded’unCHCprécoce(NP 2D; recommandation 2B)Lacolorationsupplémentairepeutêtreenvisagéepourdétecter lescaractéristiques des cellules progénitrices (K19 et EpCAM) oupourévaluerlanéo-vascularisation(CD34)

• Les critèresnon invasifsnepeuventêtre appliquésqu’auxpatientscirrhotiquesetsontbaséssurl’imagerieobtenueàpartird’unscannermultidétecteurà4phasesoud’uneIRMrenforcéeparcontrastedy-namique.Lediagnosticdoitêtrebasésurl’identificationdelacarac-téristiquetypiqueduCHC(hypervascularitédanslaphaseartérielle,avecunlavagedanslaveineporteoudanslesphasestardives).Alorsqu’unetechniqued’imagerieestnécessairepourlesnodulesd’undia-mètredeplusde1cm (NP 2D; recommandation 2B),unedémarcheplusprudentefondéesurl’utilisationde2techniquesestrecomman-déedanslesconfigurationssous-optimales.Lerôledel’échographiedecontrasteultrasonore (ECUS)etde l’angiographieestun sujetàcontroverse.L’utilisationduTEPscann’estpasappropriéepourledia-gnosticprécoce

Systèmes de classification• LessystèmesdeclassificationduCHCdoiventaideràdéfinirl’issuede

lamaladieetl’attributiondutraitement.Ilsdoiventfaciliterl’échanged’informations,lepronosticetlaconceptiondesessaiscliniques.EnraisondelanatureduCHC,lesprincipalesvariablespronostiquessontlestadetumoral,lafonctionhépatiqueetl’indicedeperformance

• L’utilisationdelaclassificationBCLC(Barcelona Clinic Cancer Group) estrecommandéepourlepronosticetl’attributiondutraitement(NP 2A; recommandation1B)Cetteclassificationpeutêtreappliquéeà laplupartdespatientsat-teintsduCHC,tantquelescaractéristiquesspécifiquesdessous-po-pulationsspéciales(transplantationhépatique)sontprisesencompte

• D’autresclassificationsappliquéesseulesouenassociationaveccelleduBCLCnesontpasrecommandéesdanslapratiqueclinique

• LaclassificationmoléculaireduCHC,baséesur lessignaturesgéné-tiquesoulesanomaliesmoléculaires,n’estpassuffisammentavancéepourêtreappliquéeàlapratiqueclinique(NP 2A; recommandation 1B)

Traitement• L’administrationdutraitementestbaséesurl’algorithmeBCLCd’attri-

butiondestraitements

Résection• Larésectionestl’optiondetraitementdepremièrelignepourlespa-

tientsatteintsd’unetumeursolitaireetayantunefonctionhépatiquetrèsbienpréservée,définieparunebilirubinenormaleaccompagnée,soitd’ungradientdepressionveineusehépatique<10mmHg,soitd’untauxdeplaquettes>100000(NP 2A; recommandation 1B)Lesrésectionsanatomiquessontrecommandées(NP 3A; recommandation 2C)

• L’élargissementdesindicationsauxpatientsprésentantdestumeursmultifocales qui répondent aux critères deMilan (≤ 3 nodules ≤ 3cm),ouune légèrehypertensionportalenoncompatibleavecunetransplantationdu foie, exige la conduited’étudesprospectivesdecomparaisonavecdestraitementslocorégionaux(NP 3A; recommandation 2C)

• Le tauxdemortalitépéri-opératoireà l’issued’une résectionhépa-tiquechezlespatientscirrhotiquesestestiméà2-3%

• Le recours aux traitements néo-adjuvants ou adjuvants n’a pas eupour conséquence l’amélioration escomptée des résultats des pa-tientstraitésparrésection(ouablationlocale)(NP 1D; recommanda-tion 2C)

• Larécidivedestumeursestlacomplicationmajeuredelarésectionetleprofilderécidiveinfluenceleprocessusd’attributionetlerésultatdutraitement.Encasderécidive,lepatientseraréexaminésurlabasedescritèresBCLC,etretraitéenconséquence

Transplantation du foie• Latransplantationdufoieestconsidéréecommel’optionthérapeu-

tiquedepremièrelignepourlespatientsprésentantunetumeursoli-tairedemoinsde5cmou≤3nodules≤3cm(critèresdeMilan)nonéligiblesàunerésection(NP 2A; recommandation 1A)

• Lamortalitépéri-opératoireet lamortalitéàunansontestiméesàenviron3%et≤10%,respectivement

• Lecritère limited’extensionde la tumeurpourune transplantationdufoieencasdeCHCn’apasétéétabli.LemodesteélargissementdescritèresdeMilan–dit«up-to-seven»-àdespatientsneprésentantpasd’invasionmicrovasculaire,setraduitpardesrésultatspositifs,desortequecetteindicationrequiertunevalidationprospective(NP 2B; recommandation 2B)

• L’administrationd’unagentnéo-adjuvantpeutêtreenvisagéepourlesthérapieslocorégionalessilalisted’attentedépasseles6moisenraisondedonnéescoût-efficacitésolidesetdebonstauxderéponsetumorale,mêmesisonimpactàlongtermeestincertain(NP 2D; recommandation 2B)

• L’approchequiconsisteàabaisserlestadetumoral(downstaging)desCHCen-dehorsdescritèresconventionnelsnepeutêtrerecomman-déeetdoitêtreétudiéedanslecontextederecherchesprospectivesvisantàévaluerlasurvieetlaprogressiondelamaladie(NP 2D; recommandation 2C)L’évaluationdudownstagingdoitavoirpourréférencelescritèresRE-CISTmodifiés

• Latransplantationdufoieàpartird’undonneurvivantestunealter-nativepourlespatientssur listed’attentepourplusde6-7mois,etoffreuncontexteappropriépourexplorerl’élargissementdesindica-tionsdanslecadredeprogrammesderecherche(NP 2A; recommandation 2B)

Ablation locale• L’ablationlocaleparradiofréquenceouinjectionpercutanéed’étha-

nolestconsidéréecommelanormedesoinspourlespatientsayantdestumeursaustadeBCLC0-Anoncompatiblesaveclachirurgie(NP 2A; recommandation 1B)D’autrestechniquesd’ablation,tellesquelesmicro-ondesoulacryoa-blation,sonttoujoursencoursd’évaluation

• L’ablationparradiofréquenceestrecommandéedanslaplupartdescasentantquethérapied’ablationprincipalepourlestumeursd’undiamètre inférieur à 5 cm, en raisondu contrôle considérablementplusimportantdelamaladie(NP 1D; recommandation 1A)L’injectiond’éthanolestrecommandéedans lescasoùilest impos-siblederéaliseruneablationparradiofréquence(environ10-15%)

• Pour les tumeurs<2cmdestadeBCLC0, lesdeux techniquesper-mettent d’obtenir des réponses complètes dans plus de 90% descas,suiviesdebonsrésultatsàlongterme.Lapriseencomptedecestechniquesentantqu’alternativesàlarésectionrestecependantin-certaine(NP 1A; recommandation 1C)

Chimio-embolisation et thérapies par cathétérisme• Lachimio-embolisationestrecommandéechezlespatientsatteints

de tumeurs au stadeBCLCB,multinodulaires et asymptomatiques,sansinvasionvasculaireoudiffusionextra-hépatique(NP 1iiA; recommandation 1A)L’utilisationdebillesàélutiondemédicamentamontréuneréponsesimilaireàcelleauxparticulesdegelfoam-lipiodol,associéeàmoinsd’effetsindésirablessystémiques(NP 1D; recommandation 2B)Lachimio-embolisationestfortementdéconseilléechezlespatientsprésentant unemaladie hépatique décompensée, une dysfonctionhépatique avancée, une invasionmacroscopique ou une diffusionextra-hépatique(NP 1A; recommandation 1B)L’embolisationsimplen’estpasrecommandée

• Laradiothérapieinterneavecdesmicrosphèresdeverrecontenantdel’I131oudel’Y90adonnédesrésultatsanti-tumorauxprometteursavecunprofilfavorabledetolérance,maisellenepeutêtrerecommandéecomme traitement de référence. Des recherches sont nécessairespourétabliruneefficacitésimilaireauseincettepopulation(NP 2A; recommandation 2B)

• La chimiothérapie sélective intra-artérielle ou la lipiodolisation nesontpasrecommandéesdanslapriseenchargecliniqueduCHC (NP 2A; recommandation 2B)

• Destechniquesexternesderadiothérapieconformationelletridimen-sionnellesontencoursd’évaluationet,pourl’instant,cetteapprochethérapeutiquedanslapriseenchargeduCHCnepeutêtreétayéeparaucunedonnée (NP 3A; recommandation 2C)


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Traitements systémiques• LesorafénibestletraitementsystémiquederéférenceduCHC.

Ilest indiquépour lespatientsayantunefonctionhépatiquebienpréservée(Child-PughA)etdestumeursavancées(BCLCC),ouatteintsdecestumeursquisedéveloppentsuiteauxtrai-tementslocorégionaux(NP 1iA; recommandation 1A)

• Iln'existepasdebiomarqueurscliniquesoumoléculairesper-mettantd’identifierlespatientsquirépondentlemieuxauso-rafénib(NP 1A; recommandation 2A)

• Lachimiothérapiesystémique, letamoxifène, l'immunothéra-pie,lesantiandrogènesetlesmédicamentsàbasedeplantesmédicinalesnesontpasrecommandésdanslapriseenchargecliniquedespatientsatteintsdeCHC(NP 1B/-2A; recommandation 1A/B)

• Il n'existe pas de traitement de deuxième ligne pour les pa-tientsprésentantuneintoléranceouunéchecau/dusorafénib.Ladélivrancedesmeilleurssoinsdesoutienoul'inclusiondespatientsdanslesessaiscliniquessontrecommandésdanscessituations(recommandation 2B)

• Dans certaines circonstances particulières, la radiothérapiepeut être utilisée pour soulager la douleur chez les patientsatteintsdemétastasesosseuses(NP 3A; recommandation 2C)

• LespatientsaustadeBCLCDdoiventrecevoirdessoinspallia-tifs,comprenant lapriseenchargede ladouleur, lanutritionetlesoutienpsychologique.Engénéral,ilsnedoiventpasêtreretenuspouruneparticipationàdesessaiscliniques(recom-mandation 2B)

Épidémiologie, facteurs de risque et prévention

• L'incidenceduCHCestenaugmentationenEuropeetdanslemondeentier.

• Lavaccinationcontrel'hépatiteBestrecommandéepourtouslesnouveau-nésettouslesgroupesdepopulationàrisqueélevé(NP 2D; recommandation 1A)

• Lesagencesdesantégouvernementalesdoivent recomman-derdespolitiquesdepréventionduVHC/VHB,promouvoirdesmodesdeviepouvantprévenirl'obésitéetl'abusd'alcool(NP 3A; recommandation 1A), et contrôler les troublesmétabo-liques,telsquelediabète (NP 3; recommandation 2B)Chezlespatientsatteintsd'hépatitechronique,lestraitementsantivirauxpermettantdecontrôlerleVHB,danslescasd'hépa-titeBchronique,etd’obteniruneréponsevirologiquesoute-nue,danslescasd'hépatiteC,sontrecommandés,étantdon-néqu’ilspréviennentledéveloppementdelacirrhose,etparconséquent,celuiduCHC (NP 1A; recommandation 1A).L'ad-ministrationdecestraitementsantivirauxdoits’inspirerdesdi-rectivesdel'EASLsurlapriseenchargecliniquedeshépatiteschroniquesBetC

• Dans lescasoù lediagnosticdecirrhoseestposé, le rôledutraitementantiviraldanslapréventionduCHCn’estpasclaire-mentétabli(NP 1D; recommandation 2B)

ÉpidémiologieLa charge que représente le cancer est en augmentation dans le monde entier. Chaque année, 10,9 millions de nouveaux cas de cancers et 6,7 millions de décès associés au cancer sont enregistrés. Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués sont le cancer du poumon, du sein, et le cancer colorectal, alors que les décès sont

plus souvent associés aux cancers du poumon, de l'estomac et du foie [3,4]. Le cancer du foie est le sixième type de cancer le plus courant (749 000 nouveaux cas), la troisième cause de décès associés au cancer (692 000 cas), et il représente 7 % de tous les cancers [4]. Le CHC représente plus de 90 % des cancers primaires du foie et un grave problème de santé publique mondial.L'incidence du CHC augmente progressivement avec l'âge dans toutes les populations, atteignant un pic à 70 ans [5]. Dans les popu-lations chinoises et les populations noires en Afrique, l'âge moyen des patients présentant une tumeur est sensiblement plus précoce. Cette situation est radicalement différente de celle du Japon, où l'in-cidence du CHC est la plus forte dans la cohorte d'hommes âgés de 70 à 79 ans [6]. Le CHC a une forte prépondérance masculine, avec un ratio hommes-femmes estimé à 2,4 [4].Le profil de survenue du CHC a une répartition géographique bien définie, avec les taux d'incidence les plus élevés en Asie de l'Est, en Afrique subsaharienne et en Mélanésie, où environ 85 % des cas sur-viennent [3,4]. Dans les régions développées, l'incidence est faible, à l'exception du sud de l'Europe où l'incidence chez les hommes (taux normalisé selon l'âge 10,5 sur 100 000 cas) est significativement plus

Tableau 1A. Niveaux de preuve selon les concepts et les critères d’éva-luation dans les études du National Cancer Institute: niveaux de preuve PDQ des études sur le traitement du cancer chez les adultes et les enfants. Bethesda [2].

Niveauxdepreuveselonlesmodèlesd'études:

Niveau1:Essaiscliniquescontrôlésetrandomisésouméta-analysesd'étudesrandomisées*

(i)Double-insu(ii)Administrationd'untraitementréaliséeenouvert

Niveau2:Essaiscliniquescontrôlésnonrandomisés**

Niveau3:Sériesdecas***(i) Fondéessurlapopulation,sériesconsécutives(ii) Casconsécutifs(nonfondéssurlapopulation)(iii) Casnonconsécutifs

Niveauxdepreuveselonlescritères:

A. Tauxtotaldemortalité(ousurvieglobaleàpartird'unepériodedéfinie)

B. Mortalitéparcausespécifique(oumortalitéparcausespécifiqueàpartird'unepériodedéfinie)

C. Évaluationattentivedelaqualitédevie

D. Substitutsindirects#

(i) Surviesansévénement(ii) Surviesansmaladie(iii) Surviesansprogression(iv) Tauxderéponsetumorale

National Cancer Institute: niveaux de preuves PDQ® pour les études sur le traitement du cancer chez les adultes et les enfants. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Date de la dernière modification 26 Août 2010. Disponible sur: http://cancer.gov/cancertopics/pdq/lev-els-evidence-adult-treatment/HealthProfessional. Consulté <1er mars 2011>.*L’essai clinique contrôlé et randomisé en double-aveugle (1i) est la référence absolue pour la conception d’une étude. Les méta-analyses des études rando-misées entrent dans la même catégorie de niveaux de preuves que celle des études randomisées.**Cette catégorie comprend les essais dans lesquels l'attribution du traite-ment a été réalisée selon la date de naissance, le numéro du dossier médical (les études dites «quasi randomisées») ou des analyses par sous-ensembles des études randomisées (ou études de phase II randomisées).***Toutes les autres études prospectives (études de cohorte) ou rétrospectives (cas-témoins, séries de cas).#Ces critères peuvent être soumis à l'interprétation des investigateurs. Fait plus important, ils peuvent, quoique non automatiquement, se traduire en bénéfices directs pour le patient, tels que la survie ou la qualité de vie. Néan-moins, il est raisonnable dans de nombreuses circonstances d'utiliser un trai-tement qui améliore ces critères de substitution, dans l’attente de la validation d’un critère plus définitif sur lequel baser cette utilisation.

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Tabla 2. Espectro clínico de hepatitis autoinmune.

Classification de la preuve Remarques Symbole

Élevée D’autresrecherchessonttrèspeususceptiblesdemodifiernotredegrédeconfianceencesrésultats A

Modérée D’autresrecherchessontsusceptiblesd'avoirunimpactimportantsurnotreniveaudeconfianceencesrésultatsetpourraientchangercetteestimation B

Faibleoutrèsfaible D’autresrecherchessonttrèssusceptiblesd'avoirunimpactimportantsurnotreniveaudeconfianceenl’estimationdel’effetetdechangerl’estimation.Touteestimationdel’effetestincertaine C

Classification de la preuve Remarques Symbole

Forterecommandationjustifiée

Lesfacteursquiinfluencentlaforcedelarecommandationincluentlaqualitédespreuves,lesrésultatsprésumésliésaupatientetlecoût 1

Plusfaiblerecommandation Variabilitédespréférencesetdesvaleurs,ouplusd'incertitude:uneplusfaiblerecommandationestprobablementjustifiéeLarecommandationestfondéesurunemoindrecertitude:descoûtsouuneconsommationdesressourcesélevés

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Pays H F

Albanie 5,8 2,9

Autriche 9,3 2,9

Belgique 3,3 1,5

Bosnie-Herzégovine 4,3 1,5

Bulgarie 5,6 2,2

Croatie 7,7 2,4

RépubliqueTchèque 5,9 2,4

Danemark 4,0 1,3

Estonie 3,5 1,5

Finlande 5,8 2,4

France 10,5 2,2

Allemagne 6,2 2,2

GrandeBretagne 3,8 1,7

Grèce 5,2 2,0

Pays-Bas 2,0 0,8

Hongrie 7,5 2,0

Irlande 3,4 1,5

Italie 13,4 4,4

Lettonie 4,6 1,8

Lituanie 4,1 1,4

Luxembourg 9,8 3,8

Macédoine 5,3 2,3

Moldavie 14,2 4,6

Monténégro 5,3 2,5

Norvège 2,2 1,0

Pologne 3,1 1,5

Portugal 3,5 1,2

Roumanie 8,1 3,0

Russie 4,4 1,9

Serbie 4,8 2,6

Slovénie 5,4 1,8

Espagne 9,6 2,5

Suède 3,2 1,4

Suisse 7,8 2,3

Ukraine 3,2 1,6

Fig. 1. Taux d’incidence du cancer primitif du foie selon la répartition géographique en Europe. Taux d'incidence ajustés selon l'âge par 100 000 cas de cancer du foie en Europe en 2008. L'intensité de la couleur est proportionnelle à l'ampleur de l'incidence. H, hommes; F, femmes. (Données de: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Mortalité et la prévalence du cancer dans le monde: CIRC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: Centre international de recherche sur le cancer; 2010 Accessible sur: http://globocan.iarc.fr.)


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élevé que dans d'autres régions développées [7] (Fig. 1). L’incidence du CHC est croissante dans le monde entier. Dans l'ensemble, en 2008, les taux d'incidence et de mortalité étaient de 65 000 et 60 240 cas en Europe et de 21 000 et 18 400 cas aux États-Unis, respectivement. On estime que d'ici 2020 le nombre de cas atteindra 78 000 et 27 000, respectivement [4]. C'est le nombre de personnes infectées par le VHC en Europe entre 1940 et 1960, et aux États-Unis une décennie plus tard, qui a occasionné la crois-sance actuelle de l'incidence du CHC. En Europe, les taux d'in-cidence et de mortalité rapportés sont hétérogènes. La mortalité associée au CHC au cours des dernières décennies a augmenté chez les hommes dans la plupart des pays (à savoir, l’Allemagne, l’Autriche, le Danemark, l’Espagne, la Grèce, l’Irlande, le Portugal, la Norvège, le Royaume-Uni et la Suisse), mais a diminué dans d'autres pays (Finlande, France, Italie, Pays-Bas et Suède) [7]. Aux États-Unis, le taux de décès liés au CHC semble avoir augmenté d'environ 40 % dans la période 1990-2004, alors que le taux global de décès associés au cancer a diminué d'environ 18 % au cours de cette même période [8]. Outre l’émergence de la maladie du foie due à l'hépatite C, cette croissance de l'incidence peut aussi résul-ter d’une augmentation des CHC associés au VHB - en particulier chez les immigrés originaires de pays où ce virus est endémique. À l'inverse, au Japon, un pays où l'impact du CHC associé au VHC a été observé sitôt après la Seconde Guerre mondiale, l'incidence du néoplasme semble diminuer pour la première fois depuis 1990 [6]. Enfin, l'impact de la vaccination universelle contre le VHB chez les nourrissons se traduit par une diminution du taux de CHC associé au VHB, dans les pays où ce virus est endémique. Jusqu'ici, cet impact a été observé chez les enfants à Taïwan, mais on peut s'attendre à ce qu'il soit plus évident, à mesure que les enfants vac-cinés atteindront l’âge adulte [9].

Étiologie et facteurs de risque Environ 90 % des CHC sont associés à un facteur de risque sous-jacent connu (Tableau 2). Parmi ces facteurs, les plus fréquents sont l'hépatite virale chronique (types B et C), la consommation d'alcool et l’exposition aux aflatoxines. En Afrique et en Asie de l'Est, la plus importante proportion de CHC pouvant être imputés à une cause déterminée, est due à l'hépatite B (60 %), alors que dans les pays occidentaux développés, seuls 20 % des cas peuvent être imputés à l'infection par le VHB, l'hépatite C chronique y apparaissant comme le principal facteur de risque [3]. À travers le monde, environ 54 % des cas peuvent être imputés à l'infec-tion par le VHB (qui affecte 400 millions de personnes dans le monde), et 31 %, à l'infection par le VHC (qui affecte 170 mil-lions de personnes), environ 15 % des cas étant associés à d'autres

causes. La cirrhose est un facteur de risque important du CHC et peut être causée par une hépatite virale chronique, la consom-mation d'alcool, les troubles métaboliques héréditaires tels que l'hémochromatose ou la déficience en alpha 1-antitrypsine, et la stéatohépatite non alcoolique. Toutes les formes étiologiques de la cirrhose peuvent être compliquées par la formation de tumeurs, mais le risque est plus élevé chez les patients atteints d'hépatite infectieuse. Dans l'ensemble, un tiers des patients cirrhotiques dé-velopperont un CHC au cours de leur vie [10]. Des études de suivi à long terme ont démontré que chaque année, environ 1 à 8 % des patients atteints de cirrhose développent un CHC (par exemple, 2 % chez les patients cirrhotiques infectés par le VHB et 3 à 8 % chez ceux infectés par le VHC) [11]. En général, les caractéris-tiques de la gravité de la maladie du foie (numération plaquettaire inférieure à 100 × 103, présence de varices œsophagiennes), en plus de l'âge avancé et du sexe masculin, sont corrélées avec le développement du CHC chez les patients atteints de cirrhose [12]. Des études récentes ont révélé que l'incidence du cancer du foie augmente parallèlement à la pression portale mesurée directe-ment [13] ou au degré de rigidité du parenchyme hépatique, éva-lué par élastographie transitoire [14,15].Plusieurs études ont identifié des facteurs liés au VHB en tant qu'indicateurs clés du développement du CHC chez les patients chroniquement infectés par le VHB [16]. La positivité de l'anti-gène e (AgHBe) [17], la charge virale élevée [18] et le génotype C du VHB [19] sont des prédicteurs indépendants du développe-ment du CHC. En outre, la charge virale de l'hépatite B est corrélée avec le risque de progression vers la cirrhose [20]. De même, selon une méta-analyse récente, le génotype 1b du VHC augmenterait le risque de développement du CHC [21].L'exposition par les aliments à l'aflatoxine B1, dérivée des champi-gnons Aspergillus flavus et A. parasiticus, est un important cofac-teur de développement du CHC dans certaines régions d'Afrique et d'Asie. Ces moisissures sont omniprésentes dans la nature et contaminent un certain nombre de produits alimentaires de base dans les régions tropicales et subtropicales. Les études épidémio-logiques ont révélé une forte corrélation entre l’absorption alimen-taire de l'aflatoxine B1, les mutations du gène TP53 et l'incidence du CHC, en particulier chez les personnes infectées par le VHB [22]. En ce qui concerne les autres facteurs de risque, les patients atteints d'hémochromatose sont susceptibles de développer un CHC dans une proportion pouvant atteindre 45 % des cas [23], le plus souvent dans un contexte de cirrhose, et le CHC est bien documenté en tant que complication de la cirrhose associée à la déficience en alpha 1-antitrypsine [24]. Le CHC se développe oc-casionnellement chez les patients atteints de la maladie de Wilson, mais seulement en présence d’une cirrhose [25].L'obésité, le diabète et la stéatohépatite sont enfin reconnus en tant que causes du CHC [26,27], bien que les mécanismes par lesquels ces troubles qui se chevauchent contribuent au développement du cancer demeurent incertains. La cirrhose qui résulte de la stéa-tohépatite non-alcoolique peut entraîner le CHC mais il semble que ces facteurs peuvent également avoir un effet additif pour l'hépatite virale chronique [27]. Les données épidémiologiques sur un lien possible entre le tabagisme et l'occurrence du CHC étaient traditionnellement contradictoires [26], mais des données récentes indiquent clairement que le tabagisme est un cofacteur [28]. Les grands fumeurs ont un risque plus élevé que celui des non fumeurs. Dans la population générale, l’incidence du CHC est augmentée chez les patients infectés par le VIH, comparativement aux contrôles, et le VIH semble être un cofacteur additionnel, exacerbant alors le risque de CHC chez les patients atteints d'une hépatite virale chronique [29]. L'identification des mutations germinales de l'ADN qui défi-

Tableau 2. Répartition géographique des principaux facteurs de risque de CHC dans le monde entier.*

Zonegéogra-phique

AAIR Facteurderisque Alcool(%)

Autres(%)H/F HCV(%) HBV(%)

Europe 6.7/2.3 60-70 10-15 20 10

EuropeduSud 10.5/3.3

EuropeduNord 4.1/1.8

AmériqueduNord

6.8/2.3 50-60 20 20 10(NASH)

AsieetAfrique 20 70 10 10(Aflatoxin)

Asie 21.6/8.2

Chine 23/9.6

Japon 20.5/7.8 70 10-20 10 10

Afrique 1.6/5.3

MONDE 16/6 31 54 15

*Mis à jour à partir des données de Llovet et al. [99], selon les données de l’IARC[4]. AAIR, taux d’incidence ajusté selon l’âge

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nissent les patients à risque élevé de développer un cancer est de-venue un défi pour les programmes de surveillance et les stratégies de chimio-prévention. Tel est le cas pour les mutations dans les BRCA1 ou BRCA2 et le risque accru de cancer du sein ou des ovaires [30], ou dans les gènes impliqués dans la réparation du mésappariement de l'ADN et le cancer héréditaire du côlon [31]. Concernant le CHC, une étude cas-témoin récente a révélé une association importante entre le polymorphisme génétique d’un facteur de croissance épidermique (EGF) et le risque de CHC [32], tandis qu'une autre étude suggère une prédisposition génétique des PNS à des loci impliqués dans la réponse immunitaire [33]. Ces résultats doivent être soumis à validation par des chercheurs indépendants.

Prévention La prévention primaire du CHC peut être réalisée par la vaccina-tion universelle contre l'infection par le VHB [9]. La vaccination contre l'hépatite B est recommandée pour tous les nouveau-nés et les groupes de population à risque élevé, selon les directives de l'Organisation mondiale de la santé [34]. Les transmissions péri-natales ou postnatales précoces étant une cause importante d'in-fections chroniques par le VHB à l'échelle mondiale, la première dose du vaccin contre l'hépatite B doit être administrée dès que possible après la naissance, même dans des pays à faible endémi-cité (ceux avec une prévalence de porteurs de l'AgHBs <2 %). La vaccination est également recommandée pour certaines tranches d'âge (jeunes adolescents) et pour les personnes ayant des facteurs de risque d’acquisition du VHB (c'est-à-dire les professionnels de santé, les personnes qui voyagent dans les régions où le VHB est répandu, les utilisateurs de drogues injectables et les personnes qui ont plusieurs partenaires sexuels).Le traitement antiviral pour les patients atteints d'hépatite chro-nique B et C doit être conforme aux recommandations en vigueur de l'EASL [35,36]. L'interféron, la lamivudine, l'adéfovir, l'entéca-vir, la telbivudine et le ténofovir sont maintenant disponibles pour le traitement du VHB, mais les données de suivi à long terme per-mettant d’évaluer leur impact en termes de prévention secondaire ne sont disponibles que pour l'interféron et la lamivudine. Les études observationnelles qui ont évalué cet impact pour l'inter-féron ont révélé un effet potentiel de réduction de l'incidence du CHC [37] qui n’a cependant pas été confirmé par les études cas-té-moins en Asie [38]. De même, un essai contrôlé randomisé (ECR) évaluant l'effet de la lamivudine a révélé une diminution signifi-cative de l'incidence du CHC. Néanmoins, certains s’interrogent sur la validité de ce résultat, la prévention de l’apparition du CHC n'ayant pas été définie comme critère clinique principal de l'étude et l'effet marginal obtenu ayant disparu après ajustement pour les covariables [39]. En conséquence, il semble prudent de conclure que la surveillance du CHC doit être maintenue chez les patients déjà admissibles avant de commencer leur traitement.Concernant l'infection par le virus de l'hépatite C, les résultats d'une méta-analyse d'études rétrospectives suggèrent que le risque de CHC est réduit chez les patients atteints du VHC obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) avec un traitement antiviral par interféron et ribavirine [40]. Dans les cas où la cirrhose est établie, il n'y a pas de preuve concluante que le traitement antiviral peut prévenir ou retarder l'apparition du CHC [41,42]. Selon l'es-sai HALT-C [43,44] et les études EPIC [45], le traitement d'entre-tien par PEG-interféron chez les patients cirrhotiques ne diminue pas significativement le taux d’incidence du CHC. La recherche doit poursuivre l’évaluation de l’effet préventif potentiel des com-binaisons thérapeutiques contenant des nouveaux inhibiteurs de protéase (bocéprévir, télaprevir) chez les patients cirrhotiques.

Surveillance

• Lamiseenœuvredesprogrammesdesurveillancevisantàiden-tifierlespopulationsàrisqueetlesbiomarqueursutilespourledépistageprécoceduCHCestunobjectifmajeurdesantépu-bliquepourladiminutiondesdécèsassociésauCHC(NP 1D; recommandation 1B)Lapolitiquedesantégouvernementaleetlesorganismesdere-cherchedoiventrépondreàcesbesoins

• LespatientsàrisqueélevédedévelopperunCHCdoiventêtreinclus dans les programmes de surveillance. Les groupes àrisqueélevésontdécritsdansleTableau3(NP 1B/3A; recommandation 1A/B)

• Lasurveillancedoitêtreréaliséeparunpersonnelayantl’expé-riencenécessairepourtouteslespopulationsàrisque,avecuneéchographieabdominaletousles6moisi(NP 2D; recommandation 1B)

Exceptions:unplus court intervallede suivi (tous les3-4mois) est recommandédans les cas suivants: (1) après ladétectiond’unnoduledemoinsde1cm(voirprocédurederappel),(2)danslastratégiedesuivi,aprèsrésectionouthérapieslocorégionales(NP 3D; recommandation 2B)

• Desbiomarqueursprécispourledépistageprécocedetumeursdoiventêtredéveloppés.Lesdonnéesdisponiblessurdesbio-marqueursdéjàévalués(AFP,AFP-L3etDCP)montrentquecestestssontsous-optimauxenpratiquecliniquederoutine(NP 2D; recommandation 2B)

• Lespatientssurlisted'attentepourunetransplantationdufoiedoiventfairel'objetd'undépistageduCHCpourpermettrel’éva-luationetlapriseenchargedestumeurs,ainsiqueladéfinitiond’unehiérarchisationdesprioritéspourlatransplantation.(NP 3D; recommandation 1B)

La surveillance consiste en l'administration périodique d'un test de diagnostic aux personnes à risque de développer une maladie don-née. Son utilité et son applicabilité sont influencées par plusieurs facteurs, tels que l'incidence de la maladie surveillée dans la po-pulation cible, la disponibilité de tests de diagnostic efficaces à un coût abordable et leur acceptabilité dans la population cible, et en-fin la disponibilité et l’efficacité des traitements [46]. Le but de cette surveillance est la diminution de la mortalité associée à la maladie. Habituellement, ce but est atteint grâce au diagnostic précoce de la maladie (migration des stades pathologiques) qui, en retour, amé-liore l'applicabilité et le rapport coût-efficacité du traitement curatif. La migration des stades pathologiques ne peut cependant servir de marqueur de substitution au critère principal, à savoir la survie du patient.Le CHC est un état pathologique qui se prête bien à la surveillance parce que les individus à risque peuvent être facilement identi-fiés en raison de la présence sous-jacente d’une hépatite virale ou d'autres maladies du foie. En effet, dans les pays occidentaux, le CHC survient dans un contexte cirrhotique dans 90 % des cas [47] et la cirrhose est en elle-même une maladie évolutive qui affecte la survie du patient. La présence d'une cirrhose influence ensuite la probabilité de succès d'un traitement anti-tumoral, rendant ainsi le diagnostic précoce du CHC encore plus crucial. En outre, de nom-breux traitements disponibles peuvent avoir un impact négatif sur la cirrhose, et la cause exacte du décès, qui peut être soit la maladie sous-jacente, soit le CHC, n’est pas clairement identifiable dans cer-tains cas. Pour cette raison, la diminution de la mortalité générale représente le critère d’évaluation le plus approprié de l'efficacité de la surveillance.

Populations cibles

Patients cirrhotiquesLes modèles d'analyse décisionnelle et de coût-efficacité suggèrent qu'une intervention est considérée comme étant coût-efficace si elle reflète des gains d'espérance de vie d'au moins 3 mois avec un coût inférieur à environ US$ 50 000 par année de vie sauvée [48]. Les


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études coût-efficacité indiquent qu'une incidence de 1,5 %/année ou plus justifie la surveillance du CHC chez les patients cirrho-tiques [49], indépendamment de l’étiologie du CHC [10,17,50,51]. Il serait également possible d'identifier les patients cirrhotiques à faible risque pour le CHC [52-54], et ainsi, de les exclure de la sur-veillance, avec pour conséquence la réalisation d’économies – bien que cette approche n'ait pas été validée. En revanche, la présence d’une cirrhose avancée (Child-Pugh C) est un obstacle à l’utilisa-tion de traitements curatifs potentiels, de sorte que chez les patients concernés, la surveillance n’est pas coût-efficace [1,55]. À titre d'ex-ception, les patients sur liste d'attente pour une transplantation du foie, indépendamment de leur état fonctionnel hépatique, devraient faire l'objet d'un dépistage du CHC visant à détecter les tumeurs en dehors des critères conventionnels et à perfectionner la hiérarchisa-tion des priorités pour la transplantation. Enfin, s’il semble intuiti-vement plausible que la surveillance ne soit pas coût-efficace au-de-là d’une certaine limite d’âge, aucune données ne permet l'adoption d’une quelconque recommandation.

Personnes non-cirrhotiquesLes patients atteints d'une infection chronique par le VHB sont à risque de développer un CHC même en l'absence de cirrhose. Dans ces cas, le seuil d'incidence annuelle au-delà duquel la surveillance doit être recommandée ne peut être appliqué. Chez ces patients, ce seuil est mal défini, bien que les experts considèrent la surveillance comme étant très probablement justifiée si l'incidence du CHC est d'au moins 0,2%/an [56,57]. Face à ce scénario, la modélisation coût-bénéfice est donc nécessaire. L'incidence du CHC chez les adultes africains ou asiatiques, porteurs actifs du VHB ou ayant des antécédents familiaux de CHC dépasse ce seuil, alors qu’elle oscille entre 0,1 % et 0,4 %/an parmi les patients occidentaux chronique-ment infectés par le VHB [58,59]. La charge virale semble elle aussi augmenter le risque de développer le CHC. Chez les patients asia-tiques, un ADN du VHB sérique supérieur à 10 000 copies/ml est associé à un risque annuel supérieur à 0,2 %/an [18].Malheureusement, les informations sur l'incidence du CHC chez les patients atteints d'hépatite chronique C mais non cirrhotiques sont succinctes et parfois contradictoires. Des données provenant du Japon suggèrent que parmi les patients atteints d'une fibrose lé-gère, l’incidence annuelle du CHC serait de 0,5 % [51]. Une étude récente conduite aux États-Unis a souligné que le CHC survient en effet chez les patients atteints d'hépatite C chronique et de fibrose en pont, en l'absence de cirrhose (score Metavir F3) [12]. L’impossibili-té d’une définition précise de la transition de la fibrose avancée vers la cirrhose a conduit l'EASL à recommander que les patients pré-sentant une fibrose en pont bénéficient eux aussi des programmes de surveillance [1]. Le comité d’experts réuni autour des présentes directives souscrit lui aussi à cette politique. À cet égard, l'élastogra-phie transitoire semble être un outil prometteur capable de strati-fier les patients selon les différents niveaux de risque pour le CHC [14,60]. Les données sur l'incidence du CHC chez les patients atteints de maladies chroniques du foie non virales, mais sans cirrhose, telles que les stéatoses hépatiques non alcooliques et alcooliques, les ma-ladies auto-immunes du foie, l'hémochromatose génétique, la défi-cience en antitrypsine alpha-1 et la maladie de Wilson, sont limitées [23-25,61]. Toutefois, celles dont nous disposons suggèrent que le CHC survient habituellement dans ces contextes une fois que la cir-rhose est établie [1]. S’il est certain que les patients atteints d'un syn-drome métabolique ou d’une stéatose hépatique non alcoolique qui mènent à la cirrhose doivent faire l'objet d'une surveillance du CHC [62], le risque de développer un CHC chez les personnes non-cir-rhotiques n'est pas établi.

Hépatites chroniques virales traitéesLes récents progrès dans le domaine thérapeutique ont eu pour conséquence une augmentation relativement forte des taux de clairance ou de suppression virale parmi les patients traités pour une hépatite chronique B ou C. Un traitement réussi, défini par une réponse virologique soutenue pour l'hépatite chronique C, et par la séroconversion de l'AgHBe ou la suppression soutenue de l'ADN-VHB pour l'hépatite chronique B, diminue, mais n'élimine pas, le risque de CHC [63-66]. La surveillance doit également être proposée aux patients traités pour une hépatite chronique B qui de-meurent à risque de développer un CHC en raison de facteurs pré-sents avant le traitement, ou à ceux atteints d'une fibrose ou d'une cirrhose avancée résultant du VHC, même après qu’ils ont obtenu une réponse virologique soutenue.

Tableau 3. Recommandations de surveillance du CHC: catégories des pa-tients adultes pour lesquels la surveillance est recommandée.

1. Patientscirrhotiques,Child-PughAetB*

2. Patientscirrhotiques,Child-PughC,enattented'unetransplantationdufoie**

3. PorteursduVHBnoncirrhotiques,avecunehépatiteactiveoudesantécédentsfamiliauxdeCHC***

4. Patientscirrhotiquesatteintsd'hépatitechroniqueCetdefibrosehépatiqueavancéeF3****

*NP 3A; force B1;**NP 3D; force B1;***NP 1B; force A1 pour les patients asiatiques; NP 3D; force C1 pour les patients occidentaux;****NP 3D; force B1 pour les patients asiatiques; force 3D; force B2 pour les patients occidentaux.

Tests de surveillanceLes tests pouvant être utilisés pour la surveillance du CHC com-prennent les examens sérologiques et les techniques d’imagerie. La technique d'imagerie la plus largement utilisée dans ce cadre est l'ultrasonographie (US). L'ultrasonographie est d’une précision ac-ceptable pour la pose d’un diagnostic lorsqu'elle est utilisée pour la surveillance (sensibilité variant de 58 % à 89 %; spécificité supé-rieure à 90 %) [67,68]. La méta-analyse récente de 19 études a mon-tré que la surveillance par l'ultrasonographie a permis de détecter la plupart des tumeurs du CHC avant leur manifestation clinique, avec une sensibilité poolée de 94 %. Toutefois, l'ultrasonographie s’est montrée moins efficace dans le dépistage précoce du CHC, avec une sensibilité de seulement 63 % [69]. En revanche, dans une co-horte japonaise récente incluant 1432 patients, une surveillance at-tentive par ultrasonographie, réalisée par des opérateurs hautement qualifiés, a abouti à la détection de tumeurs d'une taille moyenne de 1,6 ± 0,6 cm, avec moins de 2 % d’entre elles ayant une dimension supérieure à 3 cm [70].La popularité de la technique d'ultrasonographie se fonde égale-ment sur l'absence de risques, le caractère non-invasif, la bonne acceptation par les patients et le coût relativement modéré de son utilisation. Néanmoins, la détection par ultrasonographie du CHC dans un contexte cirrhotique représente un défi. La cirrhose hépa-tique est caractérisée par des septa fibreux et des nodules régéné-ratifs. Ces caractéristiques produisent un profil grossier en image-rie par US, ce qui peut gêner la détection de petites tumeurs. En raison de ces limites, la performance de l'ultrasonographie dans la détection précoce du CHC est fortement tributaire de l'expertise de l'opérateur et de la qualité de l'équipement. Une formation spéciale pour les médecins échographistes est donc recommandée. Il n’a pas été démontré que l'introduction récente d'agents de contraste

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ultrasonores permet d’améliorer la capacité de l'ultrasonographie à détecter les petites tumeurs de CHC [71].Aucune donnée ne permet d’étayer l'utilisation du scanner multi-détecteur ou de l'IRM dynamique dans le cadre de la surveillance. La pratique suggère que le taux de faux positifs conduisant à des investigations ultérieures est très élevé et n'est pas coût-efficace. Ces difficultés sont surmontées dans le contexte de la liste d'attente pour une transplantation du foie, où la tomodensitométrie ou l'IRM sont des alternatives à l'ultrasonographie. Le recours à ces techniques doit également être envisagé si une obésité, des gaz intestinaux ou une déformation de la paroi thoracique gênent la réalisation d’une évaluation adéquate par ultrasonographie. Même dans ces circons-tances, le risque radiologique dû à l'exposition répétée à la tomo-densitométrie et le coût élevé de la RM rendent discutable leur uti-lisation dans la surveillance à long terme.Les tests sérologiques qui ont été évalués ou qui sont en cours d'évaluation pour le diagnostic précoce du CHC comprennent l'al-pha-foetoprotéine (AFP), la des-gamma-carboxy prothrombine (DCP), également connue sous le nom de prothrombine induite en l'absence de vitamine K II (PIVKA II), le rapport de l’AFP glycosy-lée (fraction L3) sur l’AFP totale, l'alpha-fucosidase et le glypican-3 [12,72]. L'AFP est le marqueur biologique le plus largement testé pour le CHC. Il est établi que des niveaux d’AFP constamment éle-vés sont un facteur de risque pour le développement du CHC et peuvent être utilisés pour la définition des populations à risque [73]. Il convient de noter que l'AFP a surtout été testée pour le diagnos-tic plutôt que pour la surveillance. Ce rappel a toute sa pertinence, puisque la performance de l’AFP en tant que test de diagnostic ne peut être extrapolée à la surveillance. Utilisés en tant que marqueur sérologique pour la surveillance, les niveaux d’AFP sont d’une per-formance sous-optimale. Une étude randomisée [74] et une étude observationnelle basée sur la population [75] ont révélé des résultats contradictoires. La dernière étude présente une justification de l’uti-lisation de la mesure de l'AFP au sein de populations ou d’environ-nements de soins particuliers, lorsque l'ultrasonographie n'est pas facilement accessible [75]. Toutefois, lorsqu'ils sont combinés aux résultats de l'ultrasonographie, les niveaux d’AFP ne représentent un moyen additionnel de détection que dans 6-8 % des cas non an-térieurement identifiés par l'ultrasonographie. Les causes de la per-formance sous-optimale de l'AFP en tant que test sérologique pour la surveillance sont doubles. Tout d'abord, les niveaux fluctuants de l'AFP chez les patients atteints de cirrhose pourraient refléter des poussées de l’infection par le VHB ou le VHC, l'exacerbation d’une maladie du foie sous-jacente ou le développement d’un CHC [76]. Ensuite, seule une petite proportion de tumeurs à un stade précoce (10-20 %) surviennent avec des taux sériques d’AFP anormaux, cette donnée ayant récemment été corrélée avec une sous-classe molécu-laire de CHC agressifs (classe S2, EpCAM positif) [77-79]. Lorsqu'il sont utilisés pour le diagnostic, les taux d’AFP d’une valeur de 20 ng/ml indiquent une bonne sensibilité mais une faible spécificité, alors qu'à des seuils plus élevés de 200 ng/ml, la sensibilité chute à 22 %, en étant accompagnée d’une spécificité élevée [80].Tous les autres marqueurs sériques ont généralement été évalués, seuls ou en combinaison, dans le cadre du diagnostic plutôt que dans celui de la surveillance. En outre, leur performance diagnos-tique a souvent été évaluée à un taux de prévalence de CHC remar-quablement plus élevé que celui auquel s’attendre dans le cadre de la surveillance [81]. Dans ce dernier, la DCP, mesurée avec un test de première génération, ne s’est pas montrée significativement plus bénéfique que l'AFP [82]. En outre, les niveaux de DCP ont été as-sociés à l'invasion de la veine porte et au stade tumoral avancé, une information qui empêche l'utilisation de ce marqueur pour la dé-tection précoce [82]. Une situation similaire se produit avec les taux de fraction AFP-L3 [83]. Actuellement, aucun de ces tests ne peut

être recommandé pour évaluer des patients exposés au risque de CHC. Plusieurs marqueurs, tels que les protéines fucosylées, sont actuellement en cours d'évaluation [84].En conclusion, l'ultrasonographie peut être considérée comme le test le plus approprié pour réaliser la surveillance. Son association à l'AFP n’est pas recommandée, puisque le gain de 6-8 % en taux de détection obtenu grâce à elle ne contrebalance pas l'augmentation des faux positifs et finit par entraîner une augmentation d'environ 80 % du coût de chaque petit CHC diagnostiqué [ 69,85].

Efficacité de la surveillanceDeux ECR sur la surveillance du CHC ont fait l’objet de publica-tions. Dans une étude basée sur une population, une randomisation par grappes (randomisation de villages entiers) a été réalisée pour comparer la surveillance (US et AFP tous les 6 mois) à la non sur-veillance parmi des patients chinois atteints d'hépatite chronique B, présentant ou non une cirrhose [86]. Malgré l'adhésion sous-opti-male au programme de surveillance (55 %), les résultats révèlent que la mortalité associée au CHC a été réduite de 37 % dans le bras où les patients étaient surveillés, en raison de l'applicabilité croissante de la résection aux cas détectés. L'autre étude sur la surveillance, basée sur l'AFP et conduite à Qidong (Chine) parmi des individus à risque élevé (hommes, HBsAg+) n'a pas identifié de différences en termes de survie globale [74].D'autres types de données probantes sont rapportés par les études de cohortes basées ou non sur les populations et les analyses coût-ef-ficacité, et confirment pour la plupart le bénéfice du schéma d’une surveillance régulière par ultrasonographie [55,69,87-93]. Cepen-dant, ces études sont hétérogènes relativement au stade et à l'étiolo-gie de la maladie hépatique, ainsi qu’aux protocoles de surveillance. En outre, presque toutes souffrent de biais méthodologiques tels que celui du « temps d’avance au diagnostic » (amélioration appa-rente de la survie due à un diagnostic anticipé) et celui de la « len-teur d’évolution » (surreprésentation des tumeurs à croissance plus lentes). Alors que ce dernier biais est inévitable dans ce type d'étude, le biais du « temps d’avance au diagnostic » peut être minimisé à l’aide de formules de correction. Mais malgré la réalisation de cet ajustement, l'avantage de la surveillance s'est maintenu [94].

Intervalle de surveillanceL'intervalle idéal pour la surveillance du CHC doit être basé sur deux caractéristiques principales: le taux de croissance de la tumeur jusqu'à la limite de sa détectabilité et l'incidence de la tumeur dans la population cible. Selon les données disponibles sur le temps moyen de doublement du volume du CHC [87-89], un intervalle de 6 mois représente un choix raisonnable. Prenant en compte l’énorme varia-bilité inter-patient, les directives japonaises proposent un intervalle plus court de 3 mois [90,95]. Mais l'unique étude randomisée com-parant les programmes de 3 mois à ceux de 6 mois n'a pas permis d’identifier de différences [91]. D'autre part, les comparaisons de cohortes dans lesquelles la surveillance est réalisée tous les 6 mois à d’autres cohortes dans lesquelles elle l’est tous les 12 mois four-nissent des résultats semblables [52,92], alors que des études rétros-pectives ont identifié une plus solide performance de l'intervalle de 6 mois, par rapport à la migration des stades pathologiques (petit CHC se prêtant favorablement à des traitements curatifs) [96] et à la survie [97]. La méta-analyse des études prospectives a montré que la sensibilité poolée de la surveillance par ultrasonographie dimi-nue de 70 % avec le programme à 6 mois, à 50 % avec le programme annuel [69].Enfin, les études coût-efficacité ont montré que la surveillance semi-annuelle par ultrasonographie améliore l'espérance de vie ajustée pour la qualité, avec un coût raisonnable [98]. À la lumière des données disponibles, une surveillance planifiée tous les 6 mois


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semble être le choix préférable. D'autres essais dans ce contexte se-raient difficiles à mettre en œuvre.

Procédure de rappel

• Chez les patients cirrhotiques, les nodules d’un diamètre demoinsde1cmdétectésparultrasonsdoiventêtresurveilléstousles4moisaucoursdelapremièreannéeettousles6moisparlasuite(NP 3D; recommandation 2B)

• Chez les patients cirrhotiques, le diagnostic du CHC pour lesnodules de 1-2 cm de diamètre doit reposer sur des critèresnon invasifsou sur le résultatpositifd’unebiopsiehépatique. Danscederniercas,lesbiopsiesdoiventêtreévaluéesparunex-perthépatopathologue.Unedeuxièmebiopsieestrecomman-déeencasderésultatspeuconcluants,ainsiquedecroissanceoudemodificationdeladensitéidentifiéeaucoursdusuivi(NP 2D; recommandation 1B)

• Chezlespatientscirrhotiques,lesnodulesd'undiamètresupé-rieurà2cmpeuventétayerundiagnosticdeCHC,fondésurlescaractéristiquestypiquesrévéléesparuneimagerie.Encasd'in-certitudeoud'observationsradiologiquesatypiques,lediagnos-ticdoitêtreconfirméparunebiopsie(NP 2D; recommandation 1A)

La procédure de rappel est cruciale pour le succès des procédures de surveillance. Elle repose sur un algorithme défini qu’il faut suivre lorsque les tests de surveillance sont anormaux. Cette définition doit tenir compte de l’objectif idéal de la surveillance, à savoir la détection du CHC à un stade très précoce (2 cm ou moins), lorsque des traitements radicaux peuvent être appliqués avec la probabilité la plus forte d’une cure à long terme [99]. En cas de CHC, des ré-sultats anormaux de l'ultrasonographie sont soit une lésion focale nouvellement détectée, soit une lésion hépatique connue qui s’étend et/ou modifie son tracé d'écho [100].Des études en pathologie indiquent que la majorité des nodules in-férieurs à 1 cm pouvant être détectés dans un foie cirrhotique ne sont pas des CHC [101]. En conséquence, un suivi rapproché est recommandé dans ces cas (Fig. 2). Une règle généralement admise est de considérer tout nodule d'une taille supérieure à environ 1 cm comme un résultat anormal justifiant une investigation plus appro-fondie [56]. Ces nouveaux nodules doivent déclencher la stratégie de rappel pour le diagnostic, basée sur des critères non invasifs ou invasifs (biopsie), tels que décrits dans la section consacrée au dia-gnostic. Si le diagnostic ne peut être établi à l’aide des critères non invasifs, en raison d’une apparence radiologique atypique, la biopsie hépatique est recommandée. Si à son tour celle-ci fournit des ré-sultats peu concluants, une surveillance très rapprochée - tous les 4 mois - est alors recommandée. Une deuxième biopsie peut être envisagée en cas de croissance ou de modification de la densité. En cas de détection d'un nodule suspect, la politique recommandée est l'évaluation du patient dans un centre de référence disposant des ressources humaines et techniques [56] appropriées.

Diagnostic De nos jours, dans les pays développés, le diagnostic précoce du CHC peut être établi dans 30-60 % des cas, ce qui permet l'admi-nistration de traitements curatifs. En effet, alors qu’en Europe les tumeurs d'un diamètre de moins de 2 cm représentaient <5 % des cas de CHC au début des années 90, aujourd’hui, elles représentent jusqu'à 30 % des cas au Japon. On s’attend à ce que cette tendance se poursuive, parallèlement à la mise en œuvre à grande échelle des politiques de surveillance dans les pays développés [102]. La détec-tion de ces minuscules nodules d'environ 2 cm représente cepen-dant un défi diagnostique puisqu'ils sont difficiles à caractériser par l’évaluation radiologique ou pathologique [103–105].

• LediagnosticduCHCreposesurdescritèresnon-invasifsetsurlapathologie(NP 2D; recommandation 1A)

• LediagnosticpathologiqueduCHCestbasésurlesrecomman-dationsdel'InternationalConsensusPanel.L'immunocolorationpourlaGPC3,laHSP70etlaglutaminesynthétaseet/oulespro-filsd'expressiongénétique(GPC3,LYVE1etsurvivine)estrecom-mandéepourdistinguerlesnodulesdysplasiquesdehautgraded’unCHCprécoce(NP 2D; recommandation 2B)Lacolorationsupplémentairepeutêtreenvisagéepourdétecterlescaractéristiquesdescellulesprogénitrices(K19etEpCAM)oupourévaluerlanéo-vascularisation(CD34)

• Lescritèresnon invasifsnepeuventêtreappliquésqu’auxpa-tientscirrhotiquesetsontbaséssurl'imagerieobtenueàpartird’unscannermultidétecteurà4-phasesoud’uneIRMrenforcéeparcontrastedynamique.Lediagnosticdoitêtrebasésurl’iden-tificationdelacaractéristiquetypiqueduCHC(hypervascularitédans laphaseartérielleavecun lavagedans laveineporteoudanslesphasestardives).Alorsqu'unetechniqued'imagerieestnécessairepourlesnodulesdeplusde1cm(NP 2D; recomman-dation 2B),unedémarcheplusprudentefondéesurl’utilisationde 2 techniques est recommandée dans des configurationssous-optimales.Lerôledel'échographiedecontrasteultrasonore(ECUS)etdel'angiographieestsujetàcontroverse.L'utilisationduTEPscann'estpasappropriéepourlediagnosticprécoce

La reconnaissance appropriée des nodules en tant que lésions pré-néoplasiques ou CHC précoce a des implications importantes. Les lésions dysplasiques doivent être régulièrement examinées par imagerie, puisque au moins un tiers d'entre elles développent un phénotype malin [106,107]. En revanche, les tumeurs précoces sont traitées avec des procédures potentiellement curatives - quoique coûteuses - telles que la résection, la transplantation et l'ablation percutanée. Par conséquent, il est urgent de trouver de meilleurs ou-tils pour caractériser ces lésions. Autrement, le bon rapport coût-ef-ficacité de la procédure de rappel appliquée dans programmes de surveillance sera considérablement affaibli.

Diagnostic non-invasifLe diagnostic précis des petits nodules hépatiques est d'une im-portance capitale. Jusqu'en 2000, il reposait sur la biopsie. Cette approche avait certaines limites liées aux conditions locales de la faisabilité et au risque de complications, telles que des hémorragies ou des ensemencements sur le trajet de l'aiguille [108]. En outre, l’obtention d’une précision suffisante pour distinguer les nodules dysplastiques de haut grade des CHC précoces était complexe, puisque l'invasion stromale, le critère le plus pertinent, est diffi-cile à reconnaître, même pour un expert en pathologie [105]. En 2001, suite à la rencontre de plusieurs experts du CHC organisée par l’EASL à Barcelone, des critères non invasifs pour le diagnos-tic du CHC, basés sur une combinaison d'imagerie et d’examens de laboratoire ont été recommandés pour la première fois [1]. En principe, un comportement radiologique dynamique unique (dif-fusion du contraste dans la phase artérielle par CT, IRM, angiogra-phie ou US) représentait le point d'appui du diagnostic radiologique du CHC précoce. Chez les patients cirrhotiques ayant des nodules inférieurs à >2 cm, des résultats similaires obtenus avec deux tech-niques d'imagerie différentes ont été considérés comme étant dia-gnostiques, avec pour alternative possible le résultat d’une seule technique d'imagerie accompagnés de niveaux d’AFP supérieurs à 400 ng/ml. Dans tous les autres cas, la biopsie était obligatoire. En 2005, les directives du comité d'experts de l'EASL et de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) ont intégré de nouveaux critères radiologiques distinctifs du CHC, c'est-à-dire la diffusion du contraste dans la phase artérielle et le lavage dans la phase veineuse/tardive [109]. Le diagnostic non invasif a été défini par une technique d'imagerie pour les nodules d’un diamètre su-

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périeur à 2 cm présentant les critères radiologiques distinctifs du CHC et deux résultats similaires obtenus avec des techniques dif-férentes pour les nodules d'un diamètre de 1-2 cm (CT, IRM et US de contraste). Les niveaux d’AFP ont été supprimés du schéma de diagnostic [109]. Selon les récentes mises à jour des directives de l'AASLD, une seule technique d'imagerie (CT ou IRM) révélant les critères radiologiques distinctifs du CHC serait suffisante pour le diagnostic des tumeurs de 1-2 cm de diamètre [56].Afin de mettre à jour les directives de l'EASL sur les critères non-in-vasifs de diagnostic du CHC, deux questions se posent. Tout d'abord, quelles données assurent la fiabilité de la précision du diagnostic non invasif pour les nodules de 1-2 cm de diamètre, en tenant compte du large éventail de médecins experts et radiologues aux-quels s’adressent les recommandations. Et deuxièmement, quelles techniques d'imagerie peuvent être utilisées. En ce qui concerne la première question, deux études prospectives ont démontré que l'utilisation de 2 techniques d'imagerie est une approche avec une valeur prédictive positive (VPP) et une spécificité élevées [104,109]. Une étude portant sur 89 cas consécutifs de nodules d'une taille va-riant de 0,5 à 2 cm détectés dans les programmes de surveillance de patients cirrhotiques a révélé que les critères non invasifs sont suffi-samment précis pour le diagnostic du CHC, avec une spécificité de 100 % [104]. Malheureusement, une spécificité aussi absolue avait pour inconvénient une faible sensibilité de 30 %, ce qui signifie que deux tiers des nodules exigeaient une confirmation pathologique. L'autre étude a suggéré que l'utilisation d'un algorithme séquentiel maintiendrait une spécificité absolue mais augmenterait la sensibili-té, en permettant de réaliser des économies considérables en termes de procédures de biopsie hépatique dans les cas de nodules d'un diamètre de 1-2 cm [110]. Une étude rétrospective sur la précision des diagnostics établis au moyen de l’IRM dans de grandes séries de patients transplantés fait état d'un taux global de faux positifs supérieur à 10 % lors de l'utilisation d'une seule technique d'image-rie [111]. Enfin, une étude prospective récente, testant la précision des techniques d'imagerie pour les nodules d'un diamètre de 1 et

2 cm détectés par ultrasons, a révélé un taux de diagnostics faus-sement positifs - principalement en raison du grade élevé des no-dules dysplasiques – supérieur à 10 % avec soit 1, soit 2 techniques d'imagerie, ayant une spécificité de 81 % et 85 %, respectivement [112]. Par conséquent, le diagnostic non invasif des lésions de 1-2 cm demeure un défi, avec des données qui ne sont pas sans équi-voque dans les études prospectives de validation. Bien que le comité d’experts envisage d’intégrer la règle à 1 technique afin de présenter une approche cohérente dans ce domaine, une application prudente de cette règle est recommandée dans les contextes sous-optimaux, où la technologie disponible ou les compétences locales ne sont pas à la pointe du progrès. Dans ces circonstances, nous recomman-dons d'utiliser deux techniques coïncidentes, puisque les consé-quences négatives des taux élevés de faux positifs font contrepoids au bénéfice obtenu. Nous recommandons aussi la poursuite d’études prospectives additionnelles pour confirmer l'exactitude de cette ap-proche et, par conséquent, étayer une plus forte recommandation de niveau 1A.Concernant les techniques d'imagerie devant être utilisées, il convient de souligner que les signes distinctifs radiologiques du CHC sont basés sur la performance dynamique vasculaire tumorale. Cette particularité limite l'utilisation du contraste pour l'ultrasonographie - puisque les microbulles de l'ultrasonographie sont confinées à l'es-pace intravasculaire - par opposition à l’utilisation des tomoden-sitométries avec produit de contraste iodé ou à l’imagerie par RM avec gadolinium, durant laquelle les agents de contraste standard se déversent rapidement du pool sanguin vers l'espace extracellulaire. Une étude récente a révélé que les lésions autres que le CHC, c’est-à-dire le cholangiocarcinome, présentaient une diffusion de contraste homogène à l’ultrasonographie de contraste suivie de lavage, c'est-à-dire le modèle vasculaire censé représenter les signes distinctifs du CHC [113]. Ainsi, les techniques de tomodensitométrie et/ou d'IRM de dernière génération, suivant les protocoles rapportés, sont recommandées pour l’établissement non invasif du diagnostic du CHC [114]. D'autre part, les progrès récents dans l'utilisation des

>2cm

Répéterl'ultrasonographieà4mois

CT4-phases/IRMdynamiquerenforcéeparcontraste

CT4-phases/IRMdynamiquerenforcéeparcontraste

1techniquepositive:Critères radiologiques distinctifs du CHC **

1ou2techniquespositives*:Critères radiologiques distinctifs du CHC **

<à1cm

Masse/nodule en ultrasonographie

Non concluant

CHC

OuiExplorerenfonctiondelataille

CaractèreCroissant/changeant

Stable

Non

Biopsie CHC

Oui Non

Biopsie

1-2cm

Fig. 2. Algorithme de diagnostic et procédure de rappel. *une technique d'imagerie uniquement recommandée dans des centres d'excellence disposant d’équi-pements radiologiques haut de gamme. **Critères radiologiques distinctifs du CHC: hypervascularité artérielle et phase veineuse/tardive de lavage.


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TDM ou IRM de perfusion avec des agents de contraste hépato-spé-cifiques n'ont pas, à ce jour, fourni de données suffisamment solides sur lesquelles baser leur utilisation en tant que critères alternatifs.Il est important de signaler que les signes distinctifs radiologiques du CHC ne se manifestent que parmi une faible proportion de pa-tients atteints de tumeurs minuscules (1-2 cm) [103] et que, par conséquent, une biopsie ou des biomarqueurs tissulaires seront re-quis dans la plupart des cas. Les retards de diagnostic concernant les tumeurs de plus de 2 cm entraînent une croissance du nombre d’échecs thérapeutiques ou de récidives, étant donné que l'invasion vasculaire microscopique et les nodules satellites sont connus pour augmenter exponentiellement au-delà de ce seuil [101]. Aussi est-il crucial de disposer d’instruments fiables pour le diagnostic final avant que le seuil de 2 cm soit atteint.

Diagnostic pathologiqueLe diagnostic pathologique du CHC est fondé sur les définitions de l’International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia [115] et est recommandé pour tous les nodules apparaissant dans des foies non-cirrhotiques, et dans les cas particuliers où l’apparence à l’imagerie est atypique ou peu concluante dans un contexte de foie cirrhotique. La sensibilité de la biopsie hépatique dépend de l'em-placement, de la taille et de l'expertise, et peut osciller entre 70 % et 90 % pour les tumeurs de toutes dimensions. Le diagnostic pa-thologique est particulièrement complexe pour les nodules d'une taille comprise entre 1 et 2 cm [105]. La prise en compte des seuls critères morphologiques est toujours problématique pour le dia-gnostic différentiel des nodules dysplasiques de haut grade vs. un CHC précoce, surtout parce que le signe pathologique distinctif du CHC, l'invasion stromale, peut être absent ou difficile à identifier dans les échantillons de biopsie [105]. Dans une étude prospective, la première biopsie s'est avérée positive dans ~ 60 % des cas pour les tumeurs de moins de 2 cm [104]. Ainsi, une biopsie tumorale positive a son utilité clinique pour confirmer le diagnostic du CHC, mais une biopsie négative n'exclut pas le diagnostic d’une tumeur maligne. Le risque de l'ensemencement tumoral après la biopsie hépatique est de 2,7 % avec une durée médiane de 17 mois entre la biopsie et la période d'ensemencement [116].Les marqueurs tissulaires pourraient faciliter un diagnostic stan-dardisé plus universel concernant ces tumeurs. Des technologies distinctes telles que le microréseau d'ADN pangénomique, la qRT-PCR, des études sur la protéomique et sur l'immunocoloration ont été utilisées pour tenter d’identifier des marqueurs du diagnostic précoce du CHC. Cependant, peu d'études incluent une analyse approfondie de plusieurs marqueurs dans un schéma de valida-tion-formation et avec un nombre suffisant d'échantillons [78]. Une étude menée sur 128 échantillons humains décrit une signature à 13 gènes capable d'identifier les lésions du CHC avec une haute précision diagnostique [117]. De même, une signature à trois gènes (encodant la GPC3, la LYVE1 et la survivine) a été proposée comme outil moléculaire précis (>80 % de précision) pour distinguer les no-dules dysplasiques des petits CHC (<2 cm) [118]. La performance de cette signature a été validée en externe dans un autre ensemble d'échantillons [118,119]. La performance diagnostique de certains marqueurs du CHC pré-coce identifiés par des études de génomique a été prospectivement évaluée par immunohistochimie, une technique peu coûteuse. En examinant le tissu, le pathologiste peut sélectionner un échantillon de tumeur représentatif, sans nécrose ou inflammation, et définir le type de cellules exprimant les marqueurs de protéines et le modèle spécifique. Un marqueur prometteur est la GPC3, avec une sen-sibilité de 68-72 % et une spécificité supérieure à 92 % [120,121]. De même, les combinaisons de différents marqueurs protéiques - HSP70, GPC3 et GS - dans 105 nodules hépatocellulaires ont mon-

tré une performance acceptable (sensibilité et spécificité de 72 % et 100 %, respectivement) [120] et été validés par la suite, dans deux séries plus importantes [122,123]. L’International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia a adopté une recommandation définis-sant le diagnostic pathologique du CHC par la positivité d’au moins deux de ces marqueurs [115]. La coloration additionnelle peut être envisagée pour évaluer la néo-vascularisation (CD34) ou l’origine potentielle des cellules progénitrices (la kératine 19, EpCAM) [101,105,124]. La kératine 19 (K19) en particulier, un(e) cellule pro-génitrice/marqueur biliaire, à un seuil de 5 % des cellules tumorales positives par immunohistochimie, s'est révélée comme étant corré-lée avec les résultats les moins satisfaisants [105,124,125]. En outre, la K19 reconnaît les caractéristiques biliaires dans les formes mixtes du CHC/cholangiocarcinome qui ne sont pas toujours détectées par la coloration hématoxyline-éosine.

Évaluation de la propagation de la maladieL'évaluation de la propagation de la tumeur est indispensable pour la détermination du stade de la maladie et de la stratégie de trai-tement. Plusieurs études ayant établi une corrélation pathologique ont révélé que l'IRM dynamique renforcée par produit de contraste et le CT scan multidétecteur à 4-phases sont les techniques d'image-rie les plus efficaces pour déceler les tumeurs d'une taille inférieure à 2 cm. Toutefois, on doit s’attendre à une sous-estimation de 25-30 %, même avec la technologie la plus avancée [126,127]. Les proto-coles pré-spécifiés doivent définir la quantité et le taux du contraste administré, le moment individualisé précis d'acquisition et de re-construction d'image avec une épaisseur de coupe minimale. La coloration à contraste par lipiodol ne doit pas être utilisée. L'écho-graphie de contraste n'est pas en mesure de rivaliser avec la TDM et l'IRM pour ce qui est de la précision nécessaire dans la détection des lésions. La scintigraphie osseuse peut être utilisée pour l'évaluation des métastases osseuses. La tomographie d’émission par positons (TEP) manque de précision pour l’évaluation du stade des tumeurs précoces. Une stadification préopératoire, préalable à la transplan-tation hépatique, doit inclure une TDM ou une IRM abdominale dynamique, une TDM de la poitrine et une scintigraphie osseuse.

Systèmes de classification

• LessystèmesdeclassificationduCHCdoiventaideràdéfinirl’is-suedelamaladieetl’attributiondutraitement.Ilsdoiventfaci-literl'échanged'informations,lepronosticetlaconceptiondesessaiscliniques.En raisonde lanatureduCHC, lesprincipalesvariablespronostiquessontlestadetumoral,lafonctionhépa-tiqueetl’indicedeperformance

• L’utilisation de la classification BCLC (Barcelona Clinic CancerGroup)est recommandéepour lepronosticet l’attributiondutraitement (NP 2A; recommandation 1B). Cette classificationpeutêtreappliquéeà laplupartdespatientsatteintsdeCHC,tantque les caractéristiques spécifiquesdes sous-populationsspéciales(transplantationhépatique)sontprisesencompte

• Le perfectionnement du stade C de la classification BCLC aumoyen d’outils cliniques ou de biomarqueurs devrait encorefaciliter la compréhension des résultats et la stratification desessais

• D'autresclassificationsappliquéesseulesouenassociationaveccelleduBCLCnesontpasrecommandéesdanslapratiquecli-nique

• LaclassificationmoléculaireduCHC,baséesurlessignaturesgé-nétiquesoulesanomaliesmoléculaires,n'estpassuffisammentavancéepourêtreappliquéeàlapratiqueclinique(NP 2A; recommandation 1B)

La classification des cancers est destinée à contribuer au pronostic et à la sélection du traitement adéquat pour les meilleurs candidats. En outre, elle permet aux chercheurs d'échanger de l'information et de concevoir des essais cliniques avec des critères comparables. Chez les patients atteints du CHC, contrairement aux implications

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de la plupart des tumeurs solides, la coexistence de deux maladies constituant une menace pour la vie, telles que le cancer et la cir-rhose, complique les évaluations pronostiques [99,128]. Par consé-quent, les systèmes de classification pour ce cancer doivent être éta-blis à partir de données provenant de deux sources. Tout d'abord, les variables pronostiques révélées par les études qui décrivent l'évolution naturelle du cancer et de la cirrhose; ensuite, les variables traitement-dépendantes obtenues dans des études fondées sur des données qui étayent la justification de l’attribution d’un traitement donné aux patients appartenant à une sous-classe donnée.Identifiés par les données rapportées sur l'évolution naturelle de la maladie, les principaux facteurs pronostiques cliniques chez les patients atteints d’un CHC sont liés au statut tumoral (défini par le nombre et la taille des nodules, la présence d'une invasion vas-culaire, la propagation extra-hépatique), à la fonction hépatique (définie par le score de Child-Pugh, la bilirubine, l'albumine, l'hy-pertension portale, l'ascite) et à l'état de santé général (défini par l’index ECOG et la présence de symptômes) [129 - 133]. L'étiologie n'a pas été identifiée comme un facteur pronostique indépendant.Les tissus et les biomarqueurs sériques prédisant le pronostic ont été moins explorés chez les patients atteints du CHC. Des règles strictes d’intégration des marqueurs pronostiques ou prédictifs à la pratique clinique ont été publiées [134]. Selon ces règles, des bio-marqueurs acceptables doivent être obtenus à partir de recherches randomisées, comme dans le cas du statut mutationnel du gène KRAS et de la réponse au cetuximab dans le cancer du côlon. Les marqueurs pronostiques ou prédictifs testés dans les études de co-horte ne peuvent être intégrés à la pratique clinique que dans des circonstances exceptionnelles. Le comité d’experts recommande d'intégrer les biomarqueurs à la prise en charge du CHC lorsque les conditions suivantes sont remplies: (1) démonstration de la pré-diction pronostique à travers des études suffisamment randomisées et puissantes ou des ensembles de formation et de validation issus d'études de cohorte; (2) démonstration de la valeur pronostique indépendante dans l’analyse multivariée, incluant des variables cli-nico-pathologiques prédictives connues; et (3) confirmation des résultats avec la même technologie dans une étude de cohorte ex-terne conduite par des chercheurs indépendants. Aucun des bio-marqueurs testés à ce jour ne remplit ces critères pour le CHC, mais seuls quatre d’entre eux nécessitent d’être validés en externe par des groupes indépendants: signatures génétiques ou biomarqueurs de la tumeur (signature EpCAM, sous-classe de G3-prolifération et miR-26a) [77,135,136] et des tissus adjacents (faible signature prédictive de la survie) [137]. En ce qui concerne les marqueurs sériques, les niveaux d’AFP, le VEGF et l’Angio2 se sont révélés comme possé-dant une valeur pronostique indépendante dans de vastes études de cohortes de patients atteints de tumeurs avancées et non trai-tées [138]. La pertinence pronostique des niveaux élevés d’AFP a été rarement rapportée dans les recherches contrôlées [139], bien qu’ils se soient révélés comme pouvant prédire le risque de sortie de liste (drop out) chez les patients en attente d’une transplantation hépatique (seuil de 200 ng/ml ou par augmentations de >15 ng/ml) [140,141], la réponse à l'ablation locale [142], la réponse aux théra-pies locorégionales [143] et l’issue des tumeurs avancées (limite de 200 ng/ml [138]; 400 ng/ml [130,144]). L'hétérogénéité des études susmentionnées ne permet pas la formulation d'une recomman-dation claire, mais il est conseillé de considérer des niveaux d’AFP >200 et/ou >400 ng/ml comme des facteurs pronostiques négatifs dans les recherches.Plusieurs systèmes de détermination du stade de la maladie ont été proposés pour la classification clinique du CHC. En oncologie, la classification type du cancer est fondée sur la stadification TNM. Pour le CHC, la 7e édition de cette dernière, en accord avec l'AJCC [145] et obtenue à partir de l'analyse d'une série de patients subis-

sant une résection, présente plusieurs limites [146]. Tout d'abord, des données pathologiques sont nécessaires pour évaluer l'invasion microvasculaire, mais elles ne sont disponibles que chez les patients traités par chirurgie ( ~ 20%). En outre, elles ne saisissent pas l’information sur l'état fonctionnel du foie ou l'état de santé général. Des systèmes unidimensionnels, tels que la classification d’Okuda et celle de Child-Pugh, quoique populaires, servent des objectifs distincts de la prédiction pour les catégories de patients atteints de CHC. Parmi les systèmes de sta-dification de la maladie les plus exhaustifs, cinq ont été largement testés, trois d’entre eux étant européens (la classification française [147], celle du cancer du foie programme italien (CLIP) [130] et celle de Barcelone (BCLC) [148,149]), et les deux autres asiatiques (la classification ou score CUPI (Chinese University Prognostic Index) [150] et la classification intégrée japonaise (JIS) qui a ré-cemment été affinée par l’inclusion de biomarqueurs (AFP, DCP, AFP-L-3) (bm-JIS) [151]). Les scores CUPI et CLIP sous-classi-fient largement les patients à des stades avancés, avec un nombre restreint de patients traités efficacement. Dans l'ensemble, peu des systèmes ou des scores parmi les plus utilisés ont fait l’objet d’une validation externe (BCLC, CUPI, CLIP, et bm-JIS), deux seulement incluent les trois types de variables pronostiques (CUPI, BCLC) et un seul détermine l’attribution des traitements en fonction de sous-classes pronostiques spécifiques (BCLC). Les directives EASL-EORTC actuelles valident la classification de Barcelone (BCLC) pour plusieurs raisons [148,149]. Elle comprend des variables pronostiques liées au statut tumoral, à la fonction hépatique et à la performance de la santé, parallèlement à des va-riables traitement-dépendantes obtenues à partir d’études de co-horte et d’essais randomisés. Elle a obtenu une validation externe dans différents environnements cliniques [152 à 154]. Elle est un système évolutif qui, de manière dynamique, relie le stade de la tumeur à la stratégie thérapeutique, permettant ainsi l'intégration de nouveaux progrès dans la compréhension du pronostic ou de la prise en charge du CHC. À cet égard, la classification fondamentale élaborée en 1999 [148] a été mise à jour en 2003 avec l'intégration du stade 0 (CHC très précoce) et de la chimio-embolisation dans les cas de CHC de stade intermédiaire [99], et encore modifiée en 2008 avec la prise en compte du sorafénib comme traitement de première ligne dans les tumeurs avancées [149]. Comme discuté ci-dessous, d'autres améliorations de la stratification des classes (par exemple l’intégration des biomarqueurs) ou des critères d'attribution des traitements, résultant d'essais positifs de haut niveau sont attendues dans les années à venir. La classification BCLC a d'abord été adoptée par l'EASL [1], puis par l'AASLD pour la prise en charge du CHC [56].

Classification BCLC: prédiction pronostique et attribution du traitementLa classification de Barcelone (BCLC) répartit les patients atteints de CHC en 5 stades (0, A, B, C et D) en fonction des variables pro-nostiques pré-établies, et détermine l’attribution des thérapies en fonction du statut lié au traitement (Fig. 3). Ainsi, elle fournit des informations à la fois sur la prédiction pronostique et l’attribution des traitements. La prédiction pronostique est définie par les va-riables en rapport avec le statut tumoral (taille, nombre, invasion vasculaire, N1, M1), la fonction hépatique (Child-Pugh) et l'état de santé (ECOG). L'attribution du traitement intègre des variables traitement-dépendantes qui ont montré qu’elles ont une influence sur le résultat thérapeutique, telles que la bilirubine, l'hypertension portale ou la présence de symptômes-ECOG.

Stades précoces Le CHC très précoce (BCLC stage 0) est défini par la présence d'une tumeur unique <2 cm de diamètre sans invasion vasculaire/satellites


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chez les patients avec un bon état de santé (ECOG-0) et une fonc-tion hépatique bien préservée (Child-Pugh A). De nos jours, 5-10 % des patients dans les pays occidentaux sont diagnostiqués à ce stade tandis qu'au Japon, ce chiffre s’élève à près de 30 % en raison de la mise en œuvre généralisée de programmes de surveillance [155]. À partir d'études pathologiques, cependant, deux sous-classes de tu-meurs ont été définies: le type vaguement nodulaire - taille environ 12 mm sans caractère invasif local - et le type clairement nodulaire - taille moyenne d'environ 16 mm avec un possible caractère invasif local. Les types vaguement nodulaires sont des CHC très bien diffé-renciés qui contiennent des canaux biliaires et des veines portes, ont une apparence nodulaire mal définie et, par définition, n'ont pas de structures envahies. Les types clairement nodulaires présentent des métastases locales autour du nodule dans 10 % des cas, et une in-vasion portale microscopique dans une proportion de cas pouvant atteindre 25 % [101,105]. Par conséquent, certaines tumeurs d'une taille inférieure à 2 cm sont sujettes à se propager localement, mais d'autres se comportent comme le carcinome in situ et sont définies comme étant au stade 0. Des données récentes ont révélé une survie à 5 ans chez 80-90 % des patients ayant bénéficié d’une résection et d’une transplantation hépatique et chez 70 % des patients ayant subi une ablation locale [156 à 159]. La question de l’ablation locale comme option thérapeutique de première ligne pour les patients à un stade très précoce est sujette à controverse. Aucun essai clinique randomisé tentant de répondre à cette question n'a été rapporté à ce jour et la comparaison des études de cohorte est affectée par un biais de sélection.Le CHC précoce (stade BCLC A) est défini chez les patients pré-sentant une tumeur unique >2 cm ou 3 nodules de diamètre <3 cm, un score ECOG-0 et un score de Child-Pugh A ou B. La survie

médiane des patients présentant un CHC atteint 50-70 % à 5 ans après la résection, la transplantation hépatique ou l’ablation locale chez certains candidats sélectionnés [102,160]. L’issue naturelle de ces cas est mal définie en raison de la rareté des données rappor-tées, mais elle est estimée à une survie médiane d'environ 36 mois. Une amélioration de la survie est universelle lors de l'application des variables qualifiées de traitement-dépendantes à la sélection de candidats.Le statut tumoral est déterminé par la taille des principaux nodules et leur multicentricité (nodule unique 2-5 cm, 3 nodules ≤ 3 cm), chacune de ces caractéristiques montrant différents résultats de ma-nière significative. Comme discuté ci-dessous, la résection chirur-gicale est toujours considérée comme la première option dans les cas de tumeurs uniques d'une taille supérieure à 5 cm, parce que si l'IRM moderne est appliquée au moment de la détermination du stade préopératoire, le fait que les grandes tumeurs solitaires demeurent uniques et sans complications macrovasculaires - qui pourraient être courantes dans les cas de CHC liés au VHB - reflète un comportement biologique plus bénin. Les variables liées à la fonction hépatique sont pertinentes pour les candidats à la résection. L'absence d'hypertension portale cli-niquement pertinente et la présence d’une bilirubine normale sont des facteurs prédictifs clés de la survie chez les patients avec des tumeurs uniques subissant une résection [161]. De même, le score Child-Pugh A est la plus solide variable pronostique chez les pa-tients subissant une ablation locale, parallèlement à la taille de la tumeur et à la réponse au traitement [162]. Puisque la transplanta-tion hépatique peut potentiellement guérir la tumeur et l'hépatopa-thie sous-jacente, les variables les plus en rapport avec le CHC ont été clairement établies en tant que facteurs pronostiques (tumeurs

Stadetrèsprécoce(0) Stadeprécoce(A) Stadeintermédiaire(B) Stadeavancé(C) Stadeterminale(D)

StadeA-CStade0

CHC

Unique

Pression/bilirubine

3nodules≤3cm

NonNormales

Résection RF/PEI

Traitement curatif (30-40 %) SG médiane >60 mois; 5-années de survie: 40-70 %

TACE

Cible:20%SG:20mois(45-14)

Sorafénib

Cible:40%SG:11mois(6-14)

Meilleurssoinsdesoutien

Cible:10%SG:<3mois

Transplantationhépatique(CLT/LDLT)

Oui

Fig. 3. Mise à jour du système de classification et de la stratégie thérapeutique BCLC, 2011.

Maladiesassociées

PST0,Child-PughA PST0-2,Child-PughA-B PST>2,Child-PughC*

Accrues

Unique<2cm,carcinomeinsitu

Uniqueou3nodules≤3cm,PS0

Multinodulaire,PS0 Invasionportale,N1,M1,PS1-2

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unique ≤ 5 cm ou 3 nodules ≤ 3 cm), définissant les critères dits de Milan.

CHC intermédiaire et avancé Le pronostic du CHC était censé être médiocre pour les cas non résécables, avec une médiane de survie de moins de 1 an. L'analyse des résultats hétérogènes de 25 essais cliniques randomisés (survie à 2 ans 8-50 %) [131,133,139,163] a conduit à l'identification d'au moins trois sous-groupes de patients avec un CHC non resécable: les stades intermédiaire, avancé et terminal, conformes à la classifi-cation BCLC.Stade intermédiaire du CHC (stade BCLC B): Les patients non traités et au stade intermédiaire – stade BCLC B (tumeurs multi-nodulaires asymptomatiques sans modèle invasif) ont une survie médiane de 16 mois [139,164], ou 49 % à 2 ans [133]. Selon cer-tains essais cliniques randomisés et une méta-analyse de données poolées, la chimio-embolisation augmente la survie de ces patients à un taux médian dépassant les 19-20 mois [139]. Néanmoins, la prédiction de l’issue du traitement est hétérogène pour les pa-tients de la sous-catégorie BCLC B, et il a été rapporté qu’elle oscille entre 36 et 45 mois [165 - 167] pour les meilleurs répondeurs à la chimio-embolisation dans les séries récentes, et est de 11 mois dans le pire scénario pour des patients non traités (bras placebo de pa-tients au stade BCLB B dans l'essai SHARP) [168]. Une méta-ana-lyse récente d'ECR ayant évalué les résultats des patients du bras contrôle suggère que l'ascite – une contre-indication du traitement par TACE - représente le pire des facteurs pronostiques pour cette sous-catégorie [133].Stade avancé du CHC (stade BCLC C): Les patients présentant des symptômes liés au cancer (tumeurs symptomatiques, ECOG 1-2), une invasion macrovasculaire (segmentaire ou portale) ou une dif-fusion extrahépatique (ganglions lymphatiques ou métastases) ont un pronostic médiocre, avec une survie médiane estimée à 6 mois [131,164], ou de 25 % à 1 an [133]. Néanmoins, il est évident que ces chiffres varient en fonction du statut de la fonction hépatique ainsi que d'autres variables. Par exemple, les patients ayant une fonction hépatique préservée (Child-Pugh A) ont une survie mé-diane de 7 mois [168], tandis que ceux qui présentent une insuf-fisance hépatique sévère (Child-Pugh B) ont une espérance de vie médiane de 5 mois. En 2006, la FDA n’avait pas validé de traitement de première ligne pour les patients ayant un CHC au stade avancé. Cette situation a changé suite à la publication de données montrant un bénéfice de survie chez des patients recevant du sorafénib - un multi-inhibiteur de tyrosine-kinase - dans les cas avancés [168]. Les résultats de cet ECR représentent un véritable progrès dans la prise en charge du CHC, comme cela est discuté dans la section consa-crée aux thérapies moléculaires ciblées. D’une manière générale, la survie médiane dans le bras recevant le sorafénib a été de 10,7 mois, s’étalant entre 14,7 mois chez les patients au stade BCLC B et 9,5 mois chez les patients au stade BCLC C.CHC au stade terminal: Les patients en phase terminale de la mala-die se caractérisent par la présence de tumeurs menant à un indice de performance très médiocre (ECOG 3-4) qui reflète un grave han-dicap lié aux tumeurs. Leur survie médiane est de 3-4 mois [148] ou de 11 % à 1 an [133]. De même, les patients au stade Child-Pugh C atteints de tumeurs développées au-delà du seuil de greffe ont eux aussi un très mauvais pronostic.Concept du traitement selon la migration des stades pathologiques À chacun des stades pathologiques, une proportion de patients ne répond pas à l’ensemble des critères d'attribution d’un traitement donné. Dans ces cas, il est conseillé de proposer au patient la pro-chaine option la plus appropriée correspondant au même stade ou au stade pronostique suivant. Par exemple, les patients atteints de tumeurs classées BCLC A qui ne répondent pas à l'ablation locale

doivent recevoir la chimio-embolisation. De même, les patients au stade BCLC B ne répondant pas au traitement par chimio-embo-lisation - au moins deux cycles de traitement – doivent recevoir le sorafénib, comme l’a montré l'essai SHARP [168169].

Amélioration de la classification BCLC Certaines études ont remis en question la capacité de la classifica-tion BCLC à stratifier adéquatement les patients pour l’élaboration des essais. Ces études avaient principalement inclus des patients au stade BCLC C [170]. Le comité d'experts reconnaît que la question de l’amplitude de survie indiquée pour les patients aux stades BCLC B (45 mois à 11 mois) et C (11 mois à 5 mois) mérite d'être posée. La stratification plus poussée des patients, à chacun des stades, se-lon la fonction hépatique (Child-Pugh A contre B ou ascite), les bio-marqueurs moléculaires pronostiques ou les variables pronostiques (ECOG, caractère invasif du cancer) devrait être explorée.

Classification moléculaire du CHC La classification moléculaire du cancer doit aider à comprendre les sous-classes biologiques et les déterminants des maladies, à optimi-ser le bénéfice des thérapies moléculaires et à améliorer le recrute-ment des patients dans les essais. Peu de classifications moléculaires ont été proposées dans le cancer. L'une d’elles concerne le cancer du sein, où le statut Her2/neu permet de différencier les sous-groupes de patients présentant différents résultats et réponses au traitement par trastuzumab [171]. De même, le statut mutationnel du gène EGFR dans le cancer du poumon non à petites cellules permet d’identifier un sous-groupe de répondeurs aux inhibiteurs des ty-rosines kinases [172]. Plus récemment, le fait qu'un sous-groupe de patients atteints de mélanome et porteurs de mutations BRAF ait répondu à des inhibiteurs de BRAF a conduit à définir un nouveau paradigme et une nouvelle sous-classe pour la prise en charge de ce type de cancer [173].Dans le CHC, il n’a pas été rapporté de sous-classe moléculaire ré-pondant à la thérapie ciblée spécifique. Néanmoins, des progrès évi-dents dans la compréhension de la pathogenèse moléculaire et des sous-classes de la maladie ont été réalisés au cours de la dernière dé-cennie. D’un point de vue biologique, différentes classes tumorales ont été caractérisées, y compris une sous-classe Wnt, une classe de prolifération (comprenant deux sous-classes: S1-TGF-beta et S2-EpCAM positif) et une classe d’inflammation [77,137,174,175]. Les échantillons prélevés en différents points d'un nodule néopla-sique donné ont révélé la même stratification de classe dans 95 % des cas [136]. Fait tout aussi important, le profilage génétique du tissu non tumoral adjacent définit deux sous-groupes de patients avec de bons et de mauvais résultats [137]. Ainsi, une description de l'effet de champ est actuellement disponible, bien que des études plus poussées soient nécessaires pour confirmer la signification pronostique de ces sous-classes, et si la présence de déterminants spécifiques en leur sein peut justifier un effort plus important de stratification de la médecine.

Systèmes de classification

• L’attribution du traitement est basée sur l’algorithme BCLCd’attributiondestraitements,etlesniveauxdepreuvespourletraitementselonlaforceetl'ampleurdubénéficesontrésumésdanslaFigure4

En oncologie, le bénéfice des traitements doit être évalué au moyen d'essais contrôlés randomisés et de méta-analyses. D'autres sources de données, telles que les essais cliniques non-randomisés ou les études observationnelles sont considérés comme étant moins fiables. Peu d'interventions médicales ont été exhaustivement testées dans le CHC, contrairement à d'autres cancers à forte prévalence dans le


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Grade de recommandation

monde, comme les cancers du poumon, du sein, le cancer colorectal et le cancer de l'estomac. Il en résulte que la fiabilité des preuves concernant la plupart des interventions dans le CHC présente de sérieuses lacunes par rapport aux cancers les plus répandus dans le monde. Le niveau de preuve relatif à l’efficacité selon le concept et les critères d'évaluation des essais sur tous les traitements anti-CHC disponibles et la force des recommandations basée sur le système GRADE sont résumés dans la Figure. 4.En principe, les recommandations en matière de sélection des dif-férentes stratégies de traitement sont basées sur des données fac-tuelles obtenues dans des circonstances où toutes les interventions potentiellement efficaces sont disponibles. Les équipes multidisciplinaires pour le CHC comprenant des hépa-tologues, des chirurgiens, des oncologues, des radiologues, des radiologues interventionnels, des pathologistes et des chercheurs translationnels sont encouragées à appliquer ces directives. Les re-commandations stratégiques doivent être adaptées aux réglementa-tions et/ou aux capacités des équipes et aux stratégies coût-bénéfice locales.

Résection

• La résection est l’option thérapeutique de première ligne pourlespatientsatteintsd'unetumeursolitaireetayantunefonctionhépatiquetrèsbienpréservée,définieparunebilirubinenormaleaccompagnée,soitd’ungradientdepressionveineusehépatique<10mmHg,soitd’untauxdeplaquettes≥100000(NP 2A; recommandation 1B) Lesrésectionsanatomiquessontrecommandées(NP 3A; recommandation 2C)

• L’élargissement des indications aux patients présentant des tu-meursmultifocalesqui répondentauxcritèresdeMilan (≤3no-dules≤3cm),ouunelégèrehypertensionportalenoncompatibleavecunetransplantationdufoie,exigelaconduited’étudespros-pectivesdecomparaisonavecdestraitementslocorégionaux(NP 3A; recommandation 2C)

• Letauxdemortalitépéri-opératoireàl'issued'unerésectionhépa-tiquechezlespatientscirrhotiquesestestiméà2-3%

• Lerecoursauxtraitementsnéo-adjuvantsouadjuvantsn’apaseupourconséquencel’améliorationescomptéedesrésultatsdespa-tientstraitésparrésection(ouablationlocale)(NP 1D; recommandation 2C)

• Larécidivedestumeursestlacomplicationmajeuredelarésec-tionetleprofilderécidiveinfluenceleprocessusd’attributionetlerésultatdutraitement.Encasderécidive,lepatientseraréexa-minésurlabasedescritèresBCLC,etretraitéenconséquence

La chirurgie est le pilier du traitement du CHC. La résection et la transplantation permettent d’obtenir les meilleurs résultats chez les candidats sélectionnés avec rigueur (survie à 5 ans: 60-80 %) et sont en concurrence en tant qu’option de première ligne chez les patients atteints de tumeurs précoces, en intention-de-traiter [176,177]. La résection hépatique est le traitement de choix du CHC chez les patients non cirrhotiques (5 % des cas en Occident, 40 % en Asie) [178,179], pour lesquels les grandes résections peuvent être réalisées avec de faibles taux de complications potentiellement mortelles et des résultats acceptables (5 ans de survie: 30–50 %).Les normes modernes de la résection pour CHC chez les patients cirrhotiques sont définies par le comité comme suit: estimation d’un taux de survie à 5 ans de 60 %, avec un taux de mortalité péri-opéra-toire de 2-3 % et des besoins en transfusion sanguine de moins de 10 % [102,157,180-182]. En fait, la mortalité péri-opératoire est passée de 15 % dans les années 80 à 3-5 % dans la plupart des centres de ré-férence. Certains centres ont rapporté un taux de mortalité péri-opé-ratoire nul [176183]. La perte de sang est significativement associée aux résultats du patient et peut être contrôlée à la fois par la sélec-tion des patients dont la fonction hépatique est bien préservée et par l’application intermittente de l’occlusion du flux sanguin au cours de la transsection du parenchyme hépatique. De nos jours, la sélection des candidats à la résection est améliorée, et aussi bien la technique chirurgicale - planification de l'imagerie de pré-résection, dissecteur à ultrasons, manœuvre intermittente de Pringle, maintien de la pres-sion veineuse centrale basse, etc. - que la prise en charge post-opéra-toire immédiate ont été optimisées. Ces stratégies ont conduit à une diminution des transfusions sanguines, de 80-90 % à moins de 10 %, en deux décennies [183]. En outre, la mise en œuvre des résections anatomiques selon Couinaud a garanti une approche chirurgicale basée sur des principes oncologiques sains, bien qu’elle soit associée à une diminution modeste des récidives précoces [184]. Les résec-tions anatomiques visant des marges de 2 cm offrent un meilleur bénéfice de survie que les marges de résection étroites <1 cm [185] et ne sont recommandées que dans les cas où le maintien de la fonction appropriée du volume du foie restant est assuré. Les études rétros-pectives établissant un lien entre les résections anatomiques et de meilleurs résultats doivent être interprétées avec prudence, en raison de la propension à effectuer des interventions plus importantes chez les patients ayant une fonction hépatique bien préservée. Ainsi, la prudence est recommandée, la chirurgie étant destinée à préserver des conditions hépatiques adéquates à travers l'adaptation des pro-

Traitementadjuvantaprèsrésection

LDLT

Sorafénib

Résection OLT-Milan

Chimio-embolisation

Downstaging

OLTétendue

C B BA AC

Radiationsinternes

RF(<5cm),RF/PEI(<2cm

Radiothérapieexterne/palliative

Traitementsnéo-adjuvantsenlisted’attente

Fig. 4. Illustration des recommandations EASL-EORTC pour le traitement en fonction des niveaux de preuve (classification NCI [2]) et de la force des recommandations (système GRADE). RF, ablation par radiofréquence; PEI, injection percutanée d’éthanol; OLT, transplantation hépatique orthoptique; LDLT, transplantation du foie à partir d’un donneur vivant

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cédures aux patients et aux caractéristiques des tumeurs - à savoir la taille du corps, l’emplacement du nodule tumoral (central vs. pé-riphérique) et du CHC solitaire étendu (par opposition aux types infiltrants de tumeurs).La sélection des candidats idéaux implique une évaluation adéquate de la réserve hépatique fonctionnelle et de l'extension de la tumeur. L'amélioration de l'évaluation de la fonction hépatique est passée de la détermination brute du score de Child-Pugh à une mesure plus sophistiquée du taux de rétention du vert d'indocyanine à 15 min (ICG15) [186] ou du gradient de pression veineuse hépatique (HVPG) ≥ 10 mmHg en tant que mesures directes de l'hyperten-sion portale pertinente [187]. Ce concept de l'hypertension portale en tant que facteur pronostique chez les patients subissant une ré-section a récemment été validé en Asie [182]. Les marqueurs subs-titutifs de l'hypertension portale comprennent deux variables: la numération plaquettaire inférieure à 100,000/mm3 associée à une splénomégalie, à savoir une taille de la rate la moindre parmi les pa-ramètres cliniques associés à l'hypertension portale [188]. La numé-ration plaquettaire a récemment été confirmée en tant que facteur indépendant de prédiction de la survie dans les cas de CHC réséqués [189]. Conformément à ces considérations, bien que l'évaluation approfondie de chacune des composantes de l'hypertension portale (GPVH, varices œsophagiennes, splénomégalie et numération pla-quettaire) soit recommandée avant la chirurgie, la numération pla-quettaire reste le paramètre le plus accessible de l'hypertension por-tale. En pratique, la sélection des patients avec un GPVH <10 mmHg ou sans mesures de substitution de l'hypertension portale (varices œsophagiennes, ou splénomégalie avec numération plaquettaire <100.000/mm3) engendre un taux de résécabilité inférieur à 10 % [99]. L'extension de ces critères restrictifs par l’application d’un score de MELD ≤ 10 doit être prospectivement validée par un critère de survie [189].Certains groupes pratiquent une embolisation portale préopéra-toire (PVE) des branches alimentant la portion du foie devant être réséquée afin d'augmenter le volume de foie résiduel pour le cas où une résection majeure serait envisagée [183190]. Cette approche est associée à un taux de complications de 10-20 % et au développe-ment d'une hypertension portale sévère chez 1 % des patients cir-rhotiques [191]. Cependant, l'efficacité de la PVE dans le cadre du CHC sur cirrhose n'a pas encore été suffisamment éprouvée dans de grandes études contrôlées. Enfin, un nombre croissant de données est recueilli sur la résection hépatique par laparoscopie vidéo-assis-tée, en tant qu’approche non-invasive alternative visant à prévenir la détérioration du foie, comparativement aux approches ouvertes. Les résultats positifs rapportés concernant l’emplacement spécifique des tumeurs dans les séries de cohorte [192] nécessitent des comparai-sons prospectives avec la résection par laparotomie traditionnelle, avant tout changement dans la pratique actuelle. Chez les patients proprement sélectionnés sur la base du statut de la fonction hépatique, les principaux facteurs prédictifs de la survie sont la taille de la tumeur, le nombre de tumeurs, le nombre de mi-crosatellites et l'invasion vasculaire [176]. L'extension de la tumeur doit être évaluée par CT scan ou une IRM de dernière génération. L'ultrasonographie peropératoire (IOUS) permet de détecter des no-dules de 0,5 et 1 cm et est considérée comme la norme de soins pour rejeter la présence de nodules additionnels et guider les résections anatomiques [193]. La Japanese Nationwide Survey (Enquête natio-nale japonaise) a révélé qu'un seuil inférieur à 2 cm est un facteur prédictif indépendant de survie dans une série incluant des milliers de patients [194]. Les taux de survie à cinq ans des patients présen-tant des tumeurs du CHC de ≤ 2 cm étaient de 66 %, comparative-ment aux 52 % dans les cas de tumeurs de 2–5 cm et aux 37 % dans les cas de tumeurs >5 cm. La multinodularité est elle aussi un facteur prédictif de la survie, avec des taux de survie à 5 ans après résection

des tumeurs uniques de 57 % et de 26 % pour trois ou plusieurs no-dules, respectivement. Récemment, certains centres de référence ont rapporté des taux de survie à 5 ans de plus de 50 % chez des patients ayant subi une résection en raison de tumeurs multiples répondant aux critères de Milan (jusqu’à 3 nodules ≤ 3 cm) mais ne remplissant pas les conditions pour la transplantation [180-182]. Les résultats positifs rapportés nécessitent d’être étayés par des comparaisons plus approfondies de la résection et des thérapies locorégionales, avant d'être pris en compte par ces directives.L'invasion vasculaire est un facteur prédictif connu de la récidive et de la survie, directement associé à la différenciation histologique, au degré et à la taille du nodule principal. De façon caractéristique, l’invasion microscopique vasculaire implique 20 % des tumeurs de 2 cm de diamètre, 30-60 % des nodules de 2-5 cm et jusqu'à 60-90 % des nodules de plus de 5 cm [176]. Une observation plus précise de l'invasion micro-vasculaire a conduit à l'identification de l'inva-sion d'un vaisseau de la paroi musculaire ou de plus de 1 cm au-delà des bordures de la tumeur, comme les 2 facteurs de risque les plus graves pour le pronostic [157]. Les résultats des patients ayant des tumeurs uniques réséquées étaient variables pour ce qui est de la survie médiane: ~87 mois pour les patients sans invasion vasculaire, 38-71 mois pour ceux avec invasion microvasculaire et 0-1 facteurs de risque, et 8-12 mois pour ceux avec invasion microvasculaire et 2 facteurs de risque ou invasion macrovasculaire. Cette classification nécessite une validation externe [157].

Traitements adjuvants en prévention de la récidiveLa récidive tumorale complique 70 % des cas à 5 ans, reflétant soit la présence de métastases intra-hépatiques (vraies récidives) soit le développement de tumeurs de novo [161,157,180–182,195,196]. Ces entités peuvent être différenciées au moyen de l’hybridation géno-mique comparative, du modèle d'intégration du virus de l'hépatite B, du marquage de l'ADN basé sur des tests détectant la perte de l'hétérozygotie, ou des études sur les microréseaux de l'ADN [197]. Aucune définition clinique de ces deux entités n'a été établie, mais le seuil de 2 ans a été adopté pour une classification grossière des récidives précoces et tardives [149,198].Plusieurs stratégies de prévention et de traitement de la récidive ont été testées dans le cadre d'études randomisées. Presque tous les ECR dont les données ont été publiées ont été conduites en Asie. Jusqu’à ce jour, l’interféron est le médicament le plus fréquemment évalué. Différentes méta-analyses ont évalué l'effet du traitement adjuvant par interféron [199-201]. Dans l’une d’elles qui incluait 13 études (9 petits ECR) une amélioration significative de la survie sans récidive sous interféron (à 3 ans, environ 54 % vs. 30 % pour le placebo) a été observée [200]. Des résultats similaires ont été rapportés par d'autres études, dans lesquelles différentes populations de patients ont été étudiées. Dans le premier ECR conduit en Occident pour évaluer l'interféron-alpha chez 150 patients, des résultats négatifs ont été obtenus, mais une tendance positive en termes de prévention des récidives tardives de novo a été identifiée, offrant une justification pour l'évaluation de cette stratégie dans la recherche à venir. [181]. Compte tenu de l'information disponible, le comité d’experts ne re-commande pas le traitement adjuvant par interféron en raison du nombre significativement faible de patients et de données partiel-lement contradictoires. Étrangement, le miR-26 a récemment été identifié comme un marqueur prédictif potentiel de la réponse au traitement adjuvant par interféron [135]. Les études à venir sur les traitements adjuvants doivent inclure ce type de marqueur molécu-laire pour préciser la classification des patients répondant au traite-ment adjuvant.D'autres stratégies évaluées incluent la chimiothérapie, la chimio-embolisation, la radiation interne, les thérapies immuni-taires et les rétinoïdes. La chimio-embolisation et la chimiothérapie


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adjuvantes ne présentent pas de bénéfice en termes de prévention des récidives [202]. La radiation interne à base de lipiodol-131I- a eu un effet positif dans un petit essai et dans une étude de cohorte [203,204]. L'immunothérapie par transfert adoptif des lymphocytes activés par l'interleukine-2 a réduit les premières récidives dans un essai conduit avec 150 patients (récidives à 3 ans: 33 %, contre 48 % dans le groupe témoin) [205]. Un effet bénéfique similaire, décrit avec des rétinoïdes et la vitamine K2 empêchant les tumeurs de novo, n'a pas été confirmé par deux grandes études récentes [206–208]. Dans l'ensemble, selon une récente revue systématique de Cochrane, 12 ECR ont été réalisés avec moins de 1000 patients randomisés, ce qui a pour résultat un ensemble de données imprécises quant à l'effi-cacité de tout protocole sur les adjuvants et les néo-adjuvants exami-nés [209]. Ainsi, aucune de ces stratégies ne peut être recommandée dans la pratique clinique.De plus grands essais avec un plus faible risque d'erreur systéma-tique devront être menés selon les directives précédemment indi-quées [149]. Le paramètre principal des études devrait être le délai écoulé jusqu’à la récidive ou la survie globale. En raison de l’absence de traitements ayant prouvé leur efficacité, il est justifié de randomi-ser et d’inclure des patients dans un bras d’étude ne recevant pas de traitement. La sélection des patients doit être basée sur la classifica-tion BCLC, et la stratification préalable à la randomisation doit être réalisée en fonction de la taille de la tumeur, du nombre de nodules/satellites et de l'invasion vasculaire. La nature de ces investigations rend nécessaire la conduite d’études multi-institutionnelles. Les ré-sultats positifs rapportés avec le sorafénib en traitement du CHC avancé justifient la conduite d’une étude internationale dans le do-maine des traitements adjuvants avec cet inhibiteur multikinases.

Transplantation du foie

• Latransplantationdufoieestconsidéréecommel’optionthérapeu-tiquedepremière lignepour lespatientsprésentantune tumeursolitairedemoinsde5cmou≤3nodules≤3cm(critèresdeMilan)nonéligiblesàunerésection(NP 2A; recommandation 1A)

• Lamortalitépéri-opératoireetlamortalitéàunansontestiméesàenviron3%età≤10%,respectivement

• Lecritèrelimited’extensiondelatumeurpourunetransplantationdufoieencasdeCHCn'apasétéétabli.LemodesteélargissementdescritèresdeMilan–dit«up-to-seven»-àdespatientsnepré-sentantpasd’invasionmicrovasculairese traduitpardes résultatspositifs,desortequecetteindicationrequiertunevalidationpros-pective(NP 2B; recommandation 2B)

• L’administrationd’unagentnéo-adjuvantpeutêtreenvisagéepourlesthérapieslocorégionalessi lalisted'attentedépasseles6moisenraisondedonnéescoût-efficacitésolidesetdebonstauxderé-ponsetumorale,mêmesisonimpactàlongtermeestincertain(NP 2D; recommandation 2B)

• L’approchequiconsisteàabaisserlestadetumoral(downstaging)desCHCendehorsdescritèresconventionnelsnepeutêtrerecom-mandéeetdoitêtreétudiéedansuncontextederecherchespros-pectivesvisantàévaluerlasurvieetlaprogressiondelamaladie(NP 2D; recommandation 2C)L'évaluationdudownstagingdoitavoirpourréférence lescritèresRECISTmodifiés

• Latransplantationdufoieàpartird'undonneurvivantestuneal-ternativepourlespatientssurlisted'attentedeplusde6-7mois,etoffreuncontexteappropriépourexplorerl’élargissementdesindi-cationsdanslecadredeprogrammesderecherche(NP 2A; recommandation 2B)

La transplantation du foie est la première option thérapeutique pour les patients atteints de petites tumeurs multinodulaires (≤ 3 nodules ≤ 3 cm) ou pour ceux atteints de tumeurs unique de ≤ 5 cm et d’une dysfonction hépatique avancée. Théoriquement, la greffe peut si-multanément guérir la tumeur et la cirrhose sous-jacente. Les cri-tères de sélection généraux appliqués il y a deux décennies ont mené

à des résultats médiocres en ce qui concerne les taux de récidive (32-54 % à 5 ans) et de survie (survie à 5 ans <40 %), tout en permettant d'identifier les meilleurs candidats à cette procédure [210,211]. En suivant ce concept, certains groupes pionniers sélectionnant les « candidats optimaux » ont fait état d'un taux de 70 % de survie à 5 ans avec un taux de récidive inférieur à 15 % [161,212-215]. Dans une publication fondamentale, les critères dits de Milan ont été établis pour les patients atteints d'un CHC unique de ≤ 5 cm ou de jusqu'à trois nodules ≤ 3 cm [212]. Suivant ces critères et les normes mo-dernes, les taux de mortalité péri-opératoire, de mortalité à 1 an et à 5 ans sont estimés à 3 %, ≤ 10 % et ≤ 30 %, respectivement. Les don-nées sur la survie à 10 ans sont rares, et le groupe d'experts approuve la pratique qui consiste à rapporter ces chiffres pour les interventions chirurgicales en intention de traiter, afin de mieux distinguer les dif-férences entre les résultats obtenus avec la résection et avec la greffe qui n’apparaissent pas au terme-seuil conventionnel de 5 ans.Une revue systématique récente portant sur 90 études qui ont inclus un total de 17 780 patients âgés de plus de 15 ans, a identifié les cri-tères de Milan comme un facteur pronostique indépendant du résul-tat de la transplantation du foie [177]. La survie globale à 5 ans, selon les critères de Milan (65-78 %) a été semblable à celle observée pour les indications non liées au CHC, telles que définies par les registres européen (ELTR) et américain (OPTN) (65-87 %) [177,216,217]. Le registre européen de transplantation du foie (ELTR) rapporte un taux de survie à 10 ans d'environ 50 % pour plus de 12 000 greffes réalisées [216]. En conséquence de leur succès, les critères de Mi-lan ont été intégrés à la classification BCLC [148,149] et à celle des stades prétransplantatoires de l’UNOS (United Network for Organ Sharing) pour l'attribution des organes aux États-Unis [218], et ils demeurent la référence pour tout autre critère pronostique proposé en vue d’élargir les indications de la greffe hépatique chez les patients cirrhotiques atteints du CHC [219].L'inconvénient majeur de la transplantation du foie en tant que trai-tement du CHC est la pénurie des donneurs. L’augmentation des délais d'attente a entraîné la sortie de liste de 20 % des candidats à la greffe, ce qui compromet toute analyse en intention de traiter des résultats [161,220]. Quatre concepts ont été abordés par le comité d’experts dans le contexte de la greffe chez les patients atteints du CHC: (1) les politiques sur les priorités et les sorties de liste; (2) les traitements néo-adjuvants pour le maintien sur liste d'attente; (3) l’élargissement des critères et le downstaging pour la greffe; et (4) la greffe à partir de donneurs vivants. Les conclusions de la récente conférence internationale de consensus sur la transplantation du foie ont eu un rôle déterminant dans l’élaboration des présentes direc-tives [219].

Priorités et sorties de liste L’UNOS a élaboré un système de priorités pour gérer les listes d'at-tente pour transplantation, basé sur le score de MELD [218] qui, à l’origine, avait été généré pour prédire la survie à 3 mois chez les pa-tients avec une maladie du foie en phase terminale [221]. Le score de MELD ne pouvant prédire les taux de sortie de liste chez les patients atteints de CHC, plusieurs scores prioritaires ont été affectés à ces patients, allant de 24 (unique <2 cm) et 29 points (unique 2-5 cm ou 3 nodules de <3 cm chacun) dans les premières propositions, à zéro et 22 points, respectivement, dans le contexte actuel. La principale difficulté dans la mise en place de politiques sur les priorités est de définir les patients à risque de sortir des listes qui, dans certaines études, sont ceux qui présentent des tumeurs multinodulaires, des échecs de traitement par néo-adjuvants ou des niveaux sériques ini-tiaux d’AFP >200 ng/ml ou en augmentation constante de >15 ng/ml/mois [140]. À l'extrême opposé du spectre, certains patients at-teints de tumeur de stade T1-UNOS (unique <2 cm) peuvent béné-ficier de traitements alternatifs sans greffe et éviter une transplanta-

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tion inutile, au moins jusqu'à la survenue d’une récidive [222].Les stratégies recommandant des méthodes de « transplantation de sauvetage » dans les populations à faible risque doivent être évaluées par des études prospectives axées sur l'intention de traiter et le béné-fice de survie, puisqu’elles dépendent aussi des délais d'attente et des scénarios locaux sur la disponibilité des donneurs. De même a-t-il été proposé aux patients subissant une résection à risque élevé de ré-cidive pathologique de s’inscrire sur la liste d’attente de greffe hépa-tique [223]. Puisque les délais d'attente varient considérablement à travers le monde, il est recommandé aux décideurs politiques qu’ils modulent les stratégies des priorités en fonction de ces variables.Les informations sur les politiques de sorties de liste sont encore moins disponibles. Le présent comité d’experts recommande de mettre en attente les patients dont le CHC a progressé au-delà des critères de Milan alors qu’ils étaient inscrits sur liste d’attente et d’évaluer le bénéfice apporté par les thérapies néo-adjuvantes parmi eux. Le comité d’experts recommande de désinscrire les patients qui développent une invasion macrovasculaire ou une dissémination extra-hépatique.

Traitements néo-adjuvants dans la liste d'attente Les traitements adjuvants pour les patients qui répondent aux cri-tères de Milan alors qu’ils sont sur liste d'attente sont utilisés par la plupart des centres pour empêcher la progression tumorale. Des données probantes issues d’essais contrôlés randomisés font défaut et, par conséquent, celles sur les bénéfices potentiels évoqués en fa-veur de l'ablation locale ou de la chimio-embolisation proviennent d’études observationnelles et d’analyses coût-efficacité. Les princi-pales études évaluant les traitements néo-adjuvants sont des séries de cas, des études cas témoins et des études de cohorte montrant que l'ARF permet d’atteindre les taux plus élevés de nécrose complète (12-55%) [224225] que le TACE (22-29%) [226- 228]. L'impact de ces traitements sur le taux de sortie de liste, la récidive et la survie n’est estimé qu’à partir d'études non randomisées. Depuis les premières études qui ont rapporté des taux de sortie de liste, une probabilité actuarielle de 15-30 % à 1 an a été établie [161,220]. Parmi les séries de cas et les études de cohorte rapportés, certaines enquêtes suggèrent un impact favorable du traitement en termes de réduction de la sortie de liste à des niveaux allant de 0 % à 25 % [222,224]. De même, étant donné que les traitements administrés à des patients sur liste d'attente ont été étudiés de façon non contrôlée, leurs effets sur la survie après la transplantation du foie (TF) sont difficiles à évaluer. Depuis la publication de l'étude fondamentale [226], des cas témoins incluant des cas index traités et des contrôles appariés indiquent des taux de survie semblables à ceux des patients n'ayant pas été traités. [227,228]. Une analyse coût-efficacité basée sur le modèle de Mar-kov a, à l’inverse, souligné le bénéfice des traitements néo-adjuvants lorsque les délais d'attente sont supérieurs à 6 mois [229]. Selon les petites études pilotes et les analyses coût-efficacité publiées à ce jour, l'utilisation du sorafénib pour le traitement des patients au stade T2-UNOS sur liste d'attente n'est pas recommandée [230,231]. L'effet réel des thérapies locorégionales ou moléculaires sur les résultats des patients et sur les gains globaux d'espérance de vie d'un point de vue sociétal est incertain. Par conséquent, compte tenu de la solidi-té des preuves disponibles, il est recommandé de traiter les patients en attente d'une transplantation par ablation locale et, en deuxième option, par la chimio-embolisation lorsqu’il est estimé que les délais d'attente pourraient être supérieurs à 6 mois.

Extension des indications et du “downstaging” pour la transplanta-tion du foie L'analyse de l'extension des critères au-delà de ceux de Milan et du downstaging vers ces mêmes critères de Milan a été largement explo-rée. En résumé, le concept principal part du principe que l’adoption

d’une nouvelle politique permettant l'extension des critères pour la transplantation exige l’obtention de données suffisamment solides correspondant à la catégorie spécifique des patients inclus dans l'extension proposée. Les nouveaux critères pourraient avoir un im-pact majeur sur l'ensemble des programmes de transplantation et les données nécessaires pour soutenir toute modification devraient être d’une qualité irréprochable. En outre, l'effet de l'extension sur des patients non atteints de CHC en attente d'une transplantation hépatique doit être pris en compte.En l’état actuel des connaissances, l'élargissement des critères UCSF (nodule unique ≤ 6,5 cm ou 2-3 nodules ≤ 4,5 cm et diamètre tumo-ral total ≤ 8 cm) - qui concerne environ 5-10 % de tous les patients inscrits [220,232] - a déjà été contesté d'un point de vue patholo-gique par les critères « up-to-7 » (à savoir les CHC pour lesquels le chiffre 7 représente la somme de la taille de la plus grande tumeur et le nombre de tumeurs) [233]. Cette proposition, fondée sur la pathologie, a récemment été validée par une série indépendante [234]. Les principales préoccupations quant à un possible élargis-sement des critères sont en rapport avec l’absence de données spéci-fiques de survie globale et le taux de sortie de liste pour les patients en dehors des critères actuels mais répondant aux critères élargis. D'autres études récentes remettant en question les critères de Milan ont proposé différents algorithmes pour optimiser la sélection des patients. Néanmoins, la prévision à 5 ans des résultats pourrait varier de 70 % à 40 % en fonction de la présence d'une invasion microvas-culaire. Par conséquent, les marqueurs préopératoires de l'invasion vasculaire devraient être pris en considération avant l'adoption de ces critères. Une méta-analyse conduite pour évaluer la taille et les nodules des tumeurs a révélé qu’un seuil correspondant à la somme des diamètres supérieurs à 10 cm était considéré comme pouvant quadrupler le risque de décès [235], tandis que dans d'autres études une combinaison du volume des tumeurs et des niveaux d’AFP a été jugée comme étant la meilleure stratégie [140,141]. Les mar-queurs moléculaires, tels que les déséquilibres alléliques reflétant une instabilité chromosomique, se sont également révélés en tant que marqueurs de prédiction de la récidive post- transplantation [236]. Compte tenu de la faible ampleur des preuves, il est recom-mandé de ne pas permettre l'élargissement des critères d'éligibilité à la transplantation, excepté dans le cadre de protocoles de recherche.En ce qui concerne le downstaging, aucune donnée provenant d’un ECR, d’un cas témoin majeur ou d’une étude de cohorte bien conçue avec des patients bien traités et suivis n’est disponible. Certaines pe-tites études prospectives suggèrent que le downstaging à un niveau plus bas que les critères de Milan chez les patients atteints seulement d’une maladie du foie, traités par radiofréquence ou chimio-em-bolisation, permet l’obtention d’une survie à 5 ans similaire à celle obtenue par les patients auxquels les critères de Milan sont appli-qués [237,238]. Il est difficile de savoir si les thérapies basées sur le downstaging ont des effets anti-cancéreux mesurables ou s'ils ne fournissent qu’un cadre chronologique pour évaluer l'évolution na-turelle du CHC, avec le risque ultime de transformer les sorties de liste pré-transplantation en récidives post-transplantation [239,240]. Il n'existe pas de limite supérieure clairement définie pour l'éligibilité au downstaging [240].En l’état actuel des connaissances, le downstaging des patients au-de-là des critères de Milan ne peut pas être adopté en tant qu’outil de perfectionnement de la sélection des patients, et des recherches plus poussées sont nécessaires. Ces recherches doivent être fondées sur le principe selon lequel les résultats de la prédiction de la survie à 5 ans, chez les patients bénéficiant d’une transplantation après un downs-taging, doivent être les mêmes que ceux rencontrés chez les patients transplantés sur la base des critères de Milan [219]. Le comité d’ex-perts estime cependant qu'une politique spécifique doit être adoptée pour les patients déjà inscrits sur liste d'attente pour une transplan-


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tation du foie, présentant des tumeurs qui progressent au-delà des critères de Milan et une seule maladie hépatique. Dans cette circons-tance particulière, comme indiqué ci-dessus, il est recommandé de placer le candidat en attente jusqu'à ce que le downstaging par abla-tion locale ou chimio-embolisation soit réalisé et maintenu pendant une période d'au moins 3 mois.

La transplantation du foie à partir de donneurs vivants La transplantation de foie à partir de donneurs vivants (TFDV), basée sur l’utilisation du lobe hépatique droit d'un donneur sain, a émergé en tant qu’alternative à la transplantation hépatique à partir d'un donneur décédé [241,242]. En 2000, cette alternative a sou-levé beaucoup d’enthousiasme, et il a été estimé qu’elle représente-rait une proportion importante du nombre de patients bénéficiant d’une transplantation après un CHC [243]. Malheureusement, les risques associés de décès (estimés à 0,3%) et de complications po-tentiellement mortelles (~ 2%) pour le donneur sain ont modifié l'intérêt des personnes concernées pour cette approche [244–246]. Actuellement, la transplantation du foie à partir de donneurs vivants concerne moins de 5 % des transplantations du foie chez l’adulte, soit considérablement moins que dans le champ de la transplanta-tion rénale où les donneurs vivants représentent 40 % de tous les actes réalisés [246]. Les risques et les bénéfices de la TFDV doivent être pris en considération aussi bien pour le donneur que pour le receveur, ce principe étant connu sous le nom d’équipoise (équilibre clinique) [219,247,248]. En raison de la complexité de la procédure, la pratique de la TFDV doit être restreinte aux centres d’excellence pour la chirurgie hépatique et la transplantation.Comparés aux résultats obtenus avec la transplantation à partir de donneurs décédés, les résultats de la TFDV sont controversés. Bien que certaines études aient suggéré que la TFDV est associée à un risque plus élevé de récidive, ces données n'ont pas été confirmées [249250]. Des analyses coût-efficacité ont suggéré que la TFDV peut être proposée aux patients atteints du CHC si la liste d'attente dépasse les 7 mois [248], une politique adoptée par le comité d’ex-perts. Certains auteurs recommandent une période d'observation de 3 mois, préalablement à la transplantation, afin d'éviter que celle-ci soit porteuse de tumeurs potentiellement agressives, une proposi-tion qui nécessite d’être validée par d'autres recherches [250,251]. La TFDV a été proposée comme cadre idéal d’exploration des indica-tions élargies pour le CHC, compte tenu de l'absence de politiques sur l’attribution des greffes et sur les priorités [252]. Par conséquent, le groupe d’experts ne recommande cette procédure pour aucune in-dication élargie, excepté dans le cadre de la recherche.

Ablation locale

• L'ablation locale par radiofréquence ou injection percutanéed'éthanolestconsidéréecomme lanormedesoinspour lespa-tientsayantdestumeursaustadeBCLC0-Anoncompatiblesaveclachirurgie(NP 2A; recommandation 1B)D'autres techniques d'ablation, telles que lesmicro-ondes ou lacryoablationsonttoujoursencoursd'évaluation

• L'ablationpar radiofréquence est recommandéedans la plupartdes cas en tant que thérapie d'ablation principale pour les tu-meursd'undiamètreinférieurà5cm,enraisonducontrôleconsi-dérablementplusimportantdelamaladie(NP Grade 1D; recommandation 1A)L'injectiond'éthanolest recommandéedans lescasoù ilest im-possiblederéaliseruneablationparradiofréquence(environ10-15%)

• Pour les tumeurs <2 cm, de stade BCLC 0, les deux techniquespermettentd'obtenirdesréponsescomplètesdansplusde90%descas,debonsrésultatsàlongterme.Lapriseencomptedecestechniquesentantqu’alternativesàlarésectionrestecependantincertaine(NP 1A; recommandation 1C)

L'ablation locale est considérée comme l’option thérapeutique de première ligne pour les patients présentant des stades précoces non compatibles avec des traitements par chirurgie. Ces 25 dernières an-nées, plusieurs méthodes de destruction chimique ou thermique des tumeurs ont été développées et testées cliniquement [253]. La tech-nique de référence utilisée est l’injection percutanée d'éthanol (IPE) qui induit une nécrose ischémique de la lésion, celle-ci résultant alors d’une déshydratation cellulaire, d’une dénaturation des proté-ines et de l'occlusion chimique des petits vaisseaux tumoraux. Par la suite, les thérapies par ablation thermique sont apparues et entrent soit dans la catégorie des traitements hyperthermiques (chauffage des tissus à 60-100°C) - comprenant l'ablation par radiofréquence (ARF), l'ablation par micro-ondes et l'ablation laser – soit dans celle de la cryoablation (gel des tissus à - 20°C et - 60°C). La plupart des procédures sont réalisées dans une approche percutanée, bien que dans certains cas l'ablation par laparoscopie soit recommandée. Pour le traitement du CHC avec nodules, l’IPE est une technique bien établie avec laquelle il est possible d’obtenir une nécrose com-plète sur 90 % des tumeurs <2 cm, 70 % de celles de 2-3 cm et 50 % de celles de 3 à 5 cm [162,253,254]. L’hypothèse selon laquelle la diffusion de l'éthanol est bloquée par les septa fibreux intra-tumo-raux et/ou la capsule tumorale a été avancée, et si elle se vérifiait, les capacités curatives de cette technique seraient limitées, en particu-lier pour les tumeurs de plus de 2 cm. La récente introduction d'un dispositif spécifique permettant une session unique d’IPE, à savoir une aiguille multi-pointes (trois pointes rétractables), a entraîné un taux de réponse complète soutenue de 80-90 % dans les cas de tu-meurs d'une taille inférieure à 4 cm [255]. Chez des patients atteints de cirrhose Child-Pugh A et de tumeurs précoces, le traitement par IPE a entraîné une survie à 5 ans de 47 à 53 % [256,257]. La prin-cipale limite de l’IPE est le taux élevé de récidives locales qui peut atteindre 43 % dans les cas de lésions supérieures à 3 cm [258]. Une autre technique d'ablation par voie chimique, l’injection percutanée d'acide acétique (PAI), ne s’est pas révélée comme étant plus béné-fique que l’IPE [259].L'ARF est l’alternative à l’IPE pour l'ablation locale du CHC à avoir été la plus largement évaluée. L'énergie générée par l'ablation par ARF induit une nécrose ischémique se traduisant par un anneau de sécurité péri-tumoral qui pourrait éliminer les petits satellites non détectés. De même que dans les études précédentes, l’ARF nécessite moins de séances de traitement pour qu’un effet anti-tumoral com-parable soit atteint. Cinq essais contrôlés randomisés ont comparé l'ARF à l’IPE dans le traitement du CHC précoce. Ces recherches ont constamment démontré que l'ARF a un effet anticancéreux su-périeur à celui de l’IPE, qui se traduit par un meilleur contrôle local de la maladie (taux de récidives locales à 2 ans: 2-18 % contre 11-45 %) [260 264]. L'évaluation de l'impact de l'ARF sur la survie a été plus controversée. Si un bénéfice de survie plus important avec l’ARF qu’avec l’IPE a été identifié dans une étude japonaise incluant 232 patients [261], aucune différence en termes de taux de survie n'a été révélée par deux ECR européens [263,264]. Deux autres ECR du même groupe ont montré un bénéfice de survie plus important avec la RF (vs. IPE ou IPA) dans le sous-groupe de patients atteints de tumeurs supérieures à 2 cm [260,262]. Chez les patients atteints d'un CHC précoce et traités par ablation percutanée, la survie à long terme est influencée par plusieurs interventions différentes, étant donné qu'un pourcentage élevé de patients présenteront des nodules de CHC intra-hépatiques récidivants dans un délai de 5 ans à compter du traitement initial et recevront des thérapies addition-nelles. Néanmoins, trois méta-analyses indépendantes incluant tous les ECR, ont confirmé qu'un traitement par ARF offre un bénéfice de survie supérieur à celui obtenu avec l’IPE dans les cas de tumeurs de plus de 2 cm [265-267]. Le principal inconvénient de la RF est

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son taux élevé de complications majeures (4 %; 95 % CI, 1.8–6.4 %), comparativement à l’IPE (2.7 %; 95 % CI, 0.4–5.1 %) [267 268].Selon l’ensemble des données rapportées, les meilleurs résultats obtenus dans des séries de patients atteints du CHC et traités par ARF sont des taux de survie à 5 ans de 40 à 70 % [269,270], et même au-delà chez des patients rigoureusement sélectionnés [142]. Les meilleurs résultats ont été rapportés pour les patients au stade Child-Pugh A atteints de petites tumeurs uniques, gé-néralement d'un diamètre inférieur à 2 cm [159,162]. Les fac-teurs prédictifs indépendants de la survie sont une réponse ini-tiale complète, le score de Child-Pugh, le nombre ou la taille des nodules et les niveaux initiaux d’alpha-fœtoprotéine. Ainsi, des patients au stade Child-Pugh A atteints de petites tumeurs non compatibles pour la chirurgie – dont on suppose qu’ils présente-ront des réponses complètes - sont les candidats idéaux pour le traitement par ARF. Environ 10-15 % des tumeurs avec des sites difficiles à traiter peuvent être traitées par IPE [271]. Le traite-ment des patients atteints de tumeurs plus importantes (3-5 cm), de tumeurs multiples (3 nodules < 3 cm) et d’une insuffisance hépatique avancée (Child-Pugh B) par une combinaison des deux techniques pourrait être justifié sur une base individuelle. Bien que ces traitements donnent de bons résultats, ils ne per-mettent pas d'atteindre des taux de réponse et de résultats com-parables à ceux des traitements chirurgicaux, y compris lorsqu'ils sont administrés en première ligne [194].L'ARF peut-elle concurrencer la résection chirurgicale en tant que traitement de première ligne chez des patients atteints de pe-tits CHC solitaires ? Cette question reste ouverte. Deux ECR ont apporté des résultats opposés [272,273]. Alors que le premier n'a pas permis d’identifier de différences entre les deux approches, le second a suggéré un bénéfice de survie plus important avec la résection chirurgicale. Des recherches non contrôlées ont rap-porté des résultats similaires pour la résection et l’ARF chez des patients atteints de cancer de stade BCLC 0 [159]. Les prochaines études devront surmonter les problèmes méthodologiques qui font obstacle à des conclusions scientifiques plus catégoriques. En outre, tandis que le retrait complet du tissu néoplasique (R0) est courant après une résection chirurgicale, certaines indica-tions mettent en évidence la nécessité de procéder avec prudence après une analyse des spécimens pathologiques des tumeurs ayant fait l’objet d’ablation par ARF. Un taux de nécrose tumorale complète inférieur à 50 % a été rapporté concernant les tumeurs >3 cm en raison de la perte de chaleur due à un refroidissement tissulaire induit par la perfusion dans la zone visée par l’ablation [274]. En outre, les tumeurs du CHC se trouvant à un empla-cement sous-capsulaire ou adjacent à la vésicule biliaire ont un risque plus élevé d'ablation incomplète [275] ou de complica-tions majeures [268,276,277]. Par conséquent, à ce jour, aucune donnée ne permet d’étayer l’hypothèse selon laquelle l'ARF peut remplacer la résection en tant que traitement de première ligne chez les patients atteints d'un CHC précoce (BCLC A).

Traitements en cours d'évaluation L’ablation par micro-ondes, l’ablation laser et la cryoablation ont été proposées comme méthodes d'ablation locale du CHC. Par comparaison avec l’ARF, l'ablation par micro-ondes a un avantage important : son efficacité est moins affectée par les vaisseaux situés à proximité de la tumeur. Les études initiales, limitées par l’intro-duction d’un faible volume de coagulation [278], ont révélé des performances sous-optimales, comparativement à celles de l’ARF dans le seul ECR rapporté [279]. Les dispositifs les plus récents doivent encore être testés. En ce qui concerne l'ablation laser, au-cun ECR n'a été publié à ce jour. Dans une analyse rétrospective

multicentrique récente incluant 432 patients atteints du CHC pré-coce et non éligibles à la chirurgie, le taux global de survie à 5 ans a été de 34 % (41 % chez les patients atteints de cancer au stade Child-Pugh A) [280]. La cryoablation a eu une application limitée dans le CHC et aucun ECR sur cette technique n'a été rapporté [281]. Le taux de complications n'est pas négligeable, en particulier à cause du risque de choc thermique dit cryo-choc, une réaction entraînant une défaillance polyviscérale, une coagulopathie grave et une coagulation intravasculaire disséminée suite à la cryoabla-tion.Les techniques d'ablation non-thermique non-chimique sont ac-tuellement en cours d’évaluation clinique. L'électroporation ir-réversible est actuellement en cours d’évaluation clinique, suite à une approche pré-clinique positive [282]. La méthode HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) est une nouvelle approche ablative rapportée dans des cohortes de patients présentant des petites tumeurs, mais aucune information provenant d’études ran-domisées n'est disponible [283]. La thérapie par médicaments pho-tosensibles utilise des diodes électroluminescentes pour activer le sodium de talaporfine dans le CHC après administration par voie intraveineuse. Des études de phase III avec ce traitement sont en cours [284].

Chimio-embolisation et thérapies par cathétérisme

• Lachimio-embolisationestrecommandéechezlespatientsatteintsdetumeursaustadeBCLCB,multinodulairesetasymptomatiques,sansinvasionvasculaireoudiffusionextra-hépatique(NP 1iiA; recommandation 1A)L'utilisation de billes à élution demédicament amontré une ré-ponsesimilaireàcelleauxparticulesdegelfoam-lipiodol,associéeàmoinsd'effetsindésirablessystémiques(NP 1D; recommandation 2B)Lachimio-embolisationestfortementdéconseilléechezlespatientsprésentantunemaladiehépatiquedécompensée,unedysfonctionhépatiqueavancée,uneinvasionmacroscopiqueouunediffusionextra-hépatique(NP 1A; recommandation 1B)L’embolisationsimplen'estpasrecommandée

• Laradiothérapieinterneavecdesmicrosphèresdeverrecontenantdel’I131oudel’Y90adonnédesrésultatsanti-tumorauxpromet-teursavecunprofil favorabledetolérance,maisellenepeutêtrerecommandée comme traitement de référence. Des recherchessontnécessairespourétabliruneefficacité similaireau sein cettepopulation(NP 2A; recommandation 2B)

• Lachimiothérapiesélective intra-artérielleou la lipiodolisationnesontpasrecommandéesdanslapriseenchargecliniqueduCHC(NP 2A; recommandation 2B)

• Des techniques externes de radiothérapie conformationnelle tri-dimensionnelle sontencoursd’évaluationet,pour l’instant, cetteapprochethérapeutiquedanslapriseenchargecliniqueduCHCnepeutêtreétayéeparaucunedonnée(NP 3A; recommandation 2C)

Chimio-embolisation La chimio-embolisation (TACE) est le traitement principal le plus largement utilisé pour le CHC non résécable [160,165,194 ] et la thérapie de première ligne recommandée pour les patients au stade intermédiaire de la maladie [56,139,149]. Le CHC montre des activités néo-angiogéniques intenses au cours de sa progres-sion. La justification d’un traitement par TACE est que la perfu-sion intra-artérielle d'un agent cytotoxique, puis l’embolisation des vaisseaux sanguins alimentant la tumeur, se traduiront par un effet ischémique et cytotoxique important. La méthode TACE doit être distinguée de la chimio-lipiodolisation – administration d’une émulsion de chimiothérapie mélangée à du lipiodol -, de l’emboli-sation transartérielle simple (ETA ou TAE), pour laquelle aucun agent chimiothérapeutique n'est administré, et de la chimiothéra-


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pie intra-artérielle, au cours de laquelle aucune embolisation n'est réalisée. Les détails sur les différents types et définitions d’emboli-sation par cathétérisme guidé par imagerie ont été examinés ail-leurs [285,286].

La chimio-embolisation conventionnelle (TACE) Cette procédure associe l’administration par un cathéter d’une chimiothérapie mélangée à du lipiodol et une stagnation vascu-laire obtenue avec agents emboliques. La chimio-embolisation per-met d’atteindre des réponses partielles chez 15-55 % des patients et retarde significativement la progression tumorale et l'invasion macrovasculaire. Le bénéfice de survie obtenu grâce à la TAE ou à la chimio-embolisation a été évalué dans quelques ECR qui ont ré-vélé des résultats contradictoires [287-293]. Il a été démontré dans deux études [292,293], dont l'une a aussi identifié la réponse au trai-tement comme un facteur prédictif indépendant de survie [293]. Une méta-analyse de ces sept ECR, incluant un total de 516 patients, a démontré un effet bénéfique, en termes de survie, de l’embolisa-tion/la chimio-embolisation, comparativement au groupe contrôle [139]. L'analyse de sensibilité a montré un bénéfice significatif de la chimio-embolisation par cisplatine ou doxorubicine dans quatre études, mais pas le moindre bénéfice de l’embolisation seule dans les trois autres études [139]. D’une manière générale, la survie mé-diane pour les cas de CHC intermédiaires est estimée à environ 16 mois, alors qu'après la chimio-embolisation, elle l’est à environ 20 mois. À la suite de ces recherches, la TACE a été établie comme la norme de soins pour les patients qui répondent aux critères du stade intermédiaire de la classification BCLC, c'est-à-dire présentant un CHC multinodulaire, mais sans symptômes liés au cancer et aucune preuve d’une invasion vasculaire ou d’une diffusion extra-hépatique. Récemment, une méta-analyse conduite par des investigateurs de Cochrane a remis en question l'efficacité de la TACE [294]. Cepen-dant les biais introduits par cette approche, parmi lesquels l'analyse d’essais sans bras contrôle appropriés ou portant sur des populations cibles conduisant à des résultats médiocres, affaiblit tout impact po-tentiel de cette évaluation. L’efficacité de la combinaison de la TACE avec des procédures d'ablation locale ou des traitements systémiques est en cours d’évaluation. Les bénéfices de la chimio-embolisation ne doivent pas être annu-lés par une insuffisance hépatique induite par un traitement. Les décès liés au traitement sont estimés à moins de 2 % des cas lors-qu’un mécanisme adéquat de sélection des candidats a été mis en place. Les meilleurs candidats sont les patients avec des fonctions hépatiques préservées et des tumeurs multinodulaires asymptoma-tiques, mais sans invasion vasculaire ni diffusion extra-hépatique [285,293]. L'invasion vasculaire macroscopique de tout type et la diffusion extra-hépatique sont des contre-indications majeures de la chimio-embolisation. Un essai positif n'a montré aucun bénéfice du traitement dans un sous-groupe de patients présentant une inva-sion veineuse portale [292]. La réserve de la fonction hépatique est également une composante essentielle d'une sélection rigoureuse. Pour être sélectionnés, les patients doivent présenter une fonction hépatique relativement bien préservée (principalement Child-Pugh A ou B7 sans ascite), tandis que ceux qui présentent une décom-pensation hépatique ou une maladie du foie plus avancée doivent être exclus, l'agression ischémique pouvant conduire à des effets in-désirables graves [289]. Absolues et relatives, les contre-indications de la chimio-embolisation ont fait l’objet d’une autre revue [169]. Il n'existe pas de preuves solides quant au meilleur agent chimio-thé-rapeutique et à la stratégie optimale de retraitement, bien qu’il soit recommandé d'appliquer les procédures 3 à 4 fois par an et d’uti-liser la doxorubicine ou la cisplatine comme chimiothérapies de référence. Des schémas plus intenses, c’est-à-dire la TACE tous les 2 mois, pourraient entraîner une insuffisance hépatique dans une

proportion inacceptable de patients [289]. La chimio-embolisation supersélective est recommandée pour limiter l'agression ischémique du tissu non-tumoral.

Chimio-embolisation avec billes à élution de médicaments (TACE-DEB) Des stratégies d’amélioration de l’activité anti-tumorale et du béné-fice clinique obtenus avec la chimio-embolisation ont été mises en place. Le schéma TACE idéal doit permettre une concentration in-tra-tumorale maximale et soutenue de l'agent chimio-thérapeutique avec une exposition systémique minimale, parallèlement à une obs-truction calibrée des vaisseaux tumoraux. Les microsphères embo-liques ont la capacité de séquestrer les agents chimio-thérapeutiques et de les libérer de manière contrôlée sur une période d'une semaine. Il a été démontré que cette stratégie augmente la concentration lo-cale du médicament avec une toxicité systémique négligeable [166]. Une étude de phase II randomisée comparant la TACE à la TACE-DEB a rapporté une importante réduction de la toxicité hépatique et des événements indésirables des médicaments dans le deuxième groupe (TACE-DEB), associée à une tendance non significative à avoir un plus fort impact anti-tumoral [295].

Radioembolisation et radiothérapie externe La radioembolisation consiste à injecter des substances radioactives tels que l'iode-131 (I-131) lipiodol labellisé [296] ou des micros-phères contenant de l'yttrium-90 (Y-90) [297 à 299] ou des agents similaires dans l'artère hépatique. Étant donné l'hypervascularité du CHC, les microsphères intra-artérielles seront prioritairement administrées dans les zones atteintes par les tumeurs et émettront de façon sélective des radiations à haute énergie et à faible péné-tration vers les tumeurs. Un ECR fondamental qui a comparé la chimio-embolisation à la radiation interne par I-131 n'a pas été suivi de recherches additionnelles [296]. Actuellement, la technique de ra-dio-embolisation la plus répandue utilise des microsphères enrobées de Y-90, un isotope émetteur ß. Ce traitement exige d’être administré par un centre spécialisé de troisième niveau disposant d’équipements sophistiqués et de radiologues interventionnels formés. Les shunts pulmonaires sévères et les radiations intestinales doivent être évités avant la procédure. L'effet embolique de l’Y-90 étant minimal, les traitements peuvent être utilisés sans danger chez les patients atteints de thrombose veineuse portale [298].Les études de cohorte observant les résultats à long terme ont rap-porté un temps de survie médian de 17,2 mois pour les patients à un stade intermédiaire [297] et de 12 mois pour les patients à un stade avancé et avec une invasion de la veine porte [298 à 300]. Les taux de réponse objective ont varié de 35 % à 50 % [297- 299]. Environ 20 % des patients ont présenté une toxicité liée au foie et 3 % sont décédés des suites du traitement [297]. Parmi la quantité de données rapportées, aucune ne provient d’ECR sur l'efficacité de la radioem-bolisation par Y-90, comparée à celles de la chimio-embolisation ou du sorafénib chez les patients à un stade intermédiaire ou avancé, respectivement. La conduite d’autres recherches est nécessaire pour la validation d’une efficacité concurrentielle dans ces populations.

Autres traitements locorégionaux Le recours à la radiothérapie conventionnelle par faisceau externe dans le traitement du CHC a été limité par la faible tolérance du foie cirrhotique aux radiations, qui a souvent abouti sur une maladie du foie induite par les radiations, autrefois appelée hépatite induite par radiation (ou radio-induite) [301]. L‘efficacité de la radiothérapie ex-terne conformationnelle tridimensionnelle (3D) n’a été évaluée que dans des recherches non contrôlées [302]. Il n'existe aucune preuve scientifique permettant de recommander ces approches dans le trai-tement primaire du CHC et des recherches plus poussées dans ce domaine sont encouragées.

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Traitements systémiques

• LesorafénibestletraitementsystémiquederéférenceduCHC.Ilestindiquépour lespatientsayantune fonctionhépatiquebienpré-servée(Child-PughA)etdestumeursavancées(BCLCC),ouatteintsdecestumeursquisedéveloppentsuiteauxtraitementslocorégio-naux(NP 1A; recommandation 1A)

• Iln'existepasdebiomarqueurscliniquesoumoléculairespermet-tantd’identifierlespatientsquirépondentlemieuxausorafénib(NP 1A; recommandation 1A)

• Lachimiothérapiesystémique,letamoxifène,l'immunothérapie,lesantiandrogènesetlesmédicamentsàbasedeplantesmédicinalesnesontpasrecommandésdanslapriseenchargecliniquedespa-tientsatteintsdeCHC(NP 1-2A; recommandation 1A/B)

• Iln'existepasdetraitementdedeuxièmelignepourlespatientspré-sentantuneintoléranceouunéchecau/dusorafénib.Ladélivrancedesmeilleurssoinsdesoutienoul'inclusiondespatientsdans lesessaiscliniquessontrecommandésdanscessituations(recommandation 2B)

• Dans certaines circonstances particulières, la radiothérapie peutêtreutiliséepoursoulager ladouleurchezlespatientsatteintsdemétastasesosseuses(NP 3A; recommandation 2C)

• LespatientsaustadeBCLCDdoivent recevoirdessoinspalliatifs,comprenantlapriseenchargedeladouleur,lanutritionetlesou-tien psychologique. En général, ils ne devraient pas être retenuspourparticiperàdesessaiscliniques(recommandation 2B)

Pathogenèse moléculaire et cibles thérapeutiques Les thérapies moléculaires ciblées ont changé le paysage de la prise en charge du cancer. Une vingtaine d’entre elles ont été validées ces dernières années pour les patients atteints du cancer du sein, du can-cer colorectal, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer du rein et du CHC, entre autres tumeurs malignes [164,303]. Ré-cemment, un inhibiteur de kinases multiples, le sorafénib, s’est mon-tré efficace en termes de bénéfice de survie chez des patients atteints d’un CHC avancé [168]. Ce progrès représente une percée dans le traitement de cette maladie complexe et prouve que les thérapies moléculaires peuvent être efficaces face à ce cancer. Une meilleure compréhension de l’hépatocarcinogenèse moléculaire est essentielle pour l'identification de nouvelles cibles et boucles d'addiction on-cogénique [304-306]. Dans l’hépatocarcinogenèse, il n’existe aucun mécanisme moléculaire pathognomonique ou de voie unique domi-nante, ce qui explique pourquoi un agent ciblé unique ne permet pas d’obtenir une réponse complète soutenue dans le cas du CHC. Par conséquent, il est concevable d'inhiber les signaux à différents ni-veaux de l'une des voies principales, ou d’inhiber deux ou trois voies différentes simultanément. L'hépatocarcinogenèse est un processus multi-étapes complexe dans lequel de multiples cascades de signalisation sont modifiées, conduisant à un profil biologique hétérogène de la maladie [304-306]. Bien qu'aucune boucle d’addiction oncogénique déterminant la dépendance de croissance pour toute sous-classe du CHC n’ait pas été définie, plusieurs voies de signalisation ont été impliquées dans la progression et la diffusion tumorale:

(1) La signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) est la pierre angulaire de l'angiogenèse dans le CHC, et des amplifications de haut niveau ont été identifiées [175,307]. La signalisation VEGFR peut être ci-blée par l'anticorps monoclonal bevacizumab dirigé contre le VEGF, ou par l’inhibition de la tyrosine kinase intracel-lulaire avec de petites molécules telles que le sorafénib, le sunitinib, le brivanib, le linifanib, le vatalanib, le cédiranib, etc. Les autres voies angiogéniques activées sont les signa-lisations Ang2 et FGF.

(2) La signalisation du facteur de croissance épidermique (EGF) est généralement surexprimée dans le CHC [308]. La voie EGFR peut être ciblée par l'anticorps monoclonal cetuxi-mab ou par l’inhibition de la tyrosine kinase intracellulaire avec de petites molécules telles que l’erlotinib, le géfitinib ou le lapatinib.

(3) La signalisation Ras MAPK s'est révélée comme étant ac-tivée dans la moitié des CHC précoces et dans presque tous les cas avancés [305,309]. L'activation de cette voie de signalisation est dépendante de la surexpression de li-gands et de l’hyperméthylation des promoteurs des gènes suppresseurs de tumeurs introduisant la transcription des gènes de la famille AP-1, tels que c-Fos et c-Jun, impliqués dans la prolifération et la différenciation [310]. Les muta-tions de K-Ras son peu fréquentes dans le CHC (<5 %). Aucun inhibiteur sélectif de Ras/ERK/MAPK n'a été au-torisé, mais le sorafénib et le régorafénib ont montré un blocage partiel de la cascade [311].

(4) La voie PI3K/PTEN/Akt/mTOR. Cette voie contrôle la pro-lifération cellulaire, le cycle cellulaire et l'apoptose, et est activée par divers récepteurs de tyrosine kinase (RTK), tels que l'EGFR ou l'IGFR et par l’inactivation du gène sup-presseur de tumeur PTEN. Elle est activée dans 40-50 % des cas de CHC [312,313]. Plusieurs inhibiteurs de mTOR (rapamycine, temsirolimus et évérolimus) sont en cours d’évaluation dans des études de phase II et III.

(5) La voie HGF/c-MET. Le dérèglement du récepteur c-MET et de son ligand HGF, essentiel pour la régénération hépa-tocytaire après des lésions du foie, est un événement cou-rant dans le CHC [314]. Cependant, leur rôle dans la thé-rapie ciblée doit être examiné.

(6) La signalisation du récepteur à l’IGF. L’expression de l’IGF-1R et de l'IGF-II augmente avec le CHC, alors que l’IG-FR-II est réprimé dans un sous-groupe de CHC [315,316]. Plusieurs inhibiteurs d’IGF-1R sont actuellement en cours d’évaluation clinique précoce pour le traitement du CHC.

(7) La voie de signalisation de la Wnt/ß-caténine est essentielle pour l'hépatocarcinogenèse [304–306,317–319]. Environ un tiers des CHC présentent l’activation de la voie de si-gnalisation Wnt (en particulier les CHC liés au VHC), à la suite de mutations activatrices dans le facteur de transcrip-tion ß-caténine [175,317,318], de la surexpression des ré-cepteurs Frizzled ou de l'inactivation de l’E- cadhérine ou de membres du complexe de dégradation (GSK3B, AXIN, polypose adénomateuse colique (APC)) [319]. De nou-veaux composés pour bloquer cette voie dite inaccessible pour les médicaments sont en phase d’évaluation clinique précoce.

D’autres voies et leur rôle dans la thérapie ciblée, telles que les voies extrinsèque et intrinsèque apoptotiques, les voies de signa-lisation Hedgehog, JAK/STAT, du TGF-ß, Notch, de l’ubiqui-tine-protéasome, du facteur nucléaire-jB,, du contrôle du cycle cellulaire, ainsi que le rôle du microenvironnement de la tumeur, doivent être mieux définis. De même, le rôle potentiel des on-coMIRs récemment décrits, pertinents dans l'hépatocarcinoge-nèse en tant que cibles moléculaires, doit être confirmé par la recherche clinique [135,320].

Thérapies ciblées moléculaires Le carcinome hépatocellulaire est reconnu comme faisant partie des types de tumeurs les plus chimio-résistantes, et jusqu'en 2007, aucun


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traitement systémique n’était recommandé pour les patients atteints de tumeurs avancées, une situation sans précédent en oncologie. Après 30 ans de recherche, le sorafenib est apparu comme étant le premier traitement systémique efficace du CHC et est actuellement le traitement de référence pour les patients atteints de tumeurs avan-cées [168]. Après cette étude, environ 56 agents moléculaires ont été testés dans des essais cliniques de phase II et de phase III [321] (ta-bleau 4), dont les résultats finaux pourraient conduire à une mise à jour des recommandations de prise en charge thérapeutique. Un résumé des données fondées sur des preuves est présenté ci-dessous. Le comité d’experts recommande que le développement de nouvelles molécules anti-CHC soit basé sur l'identification des biomarqueurs oncogéniques pouvant orienter des thérapies plus personnalisées et stratifiées.

SorafénibLe sorafénib, un inhibiteur multi-tyrosines kinases par voie orale, a été le premier - et reste le seul - médicament à avoir démon-tré son efficacité en termes de survie chez des patients atteints de CHC avancé. Après une phase initiale d’étude de phase II sug-gérant une certaine efficacité [322], un vaste essai de phase III, contrôlé par un placebo et en double aveugle, a été réalisé, confir-mant le bénéfice de survie obtenu avec le sorafénib [168]. En ef-fet, la survie médiane globale sous sorafénib a été de 10,7 mois (HR = 0,69; 95 % IC, 0,55–0,87; p = 0,00058), alors qu’elle était de 7,9 mois dans le groupe recevant le placebo, ce qui représente une réduction de 31 % du risque relatif de décès. En outre, le so-rafenib s’est montré considérablement plus avantageux quant au délai jusqu’à la progression de la maladie (TTP), avec une éva-luation radiologique indépendante confirmant un TTP médian de 5,5 mois sous sorafénib et de 2,8 mois sous placebo. L'ampleur du bénéfice de survie s’est révélée comme étant semblable à celle observée dans un essai de phase III mené parallèlement dans la population de la région Asie-Pacifique qui avait l’hépatite B pour principale cause du CHC [323]. Dans cet essai plus tardif, la sur-vie médiane globale a été de 6,5 mois dans le groupe sous sorafé-nib contre 4,2 mois dans le groupe sous placebo (HR = 0,68; 95 % CI, 0,50–0,93; p = 0,014). Les résultats les moins satisfaisants pour les participants à cet essai, indépendamment du traitement administré et comparativement à l’essai SHARP, sont une consé-quence du stade avancé de leur maladie (ECOG 1-2 ou maladie métastatique). Dans ces essais, le sorafénib a également montré sa bonne tolérance; les effets indésirables de grade 3 les plus couram-

ment observés ont été la diarrhée et la réaction cutanée main-pied, rapportés chez 8-9 % et 8-16 % des patients, respectivement. Le taux d’arrêt de traitement en raison d'effets indésirables a été de 15 % dans le groupe sous sorafénib et de 7 % dans le groupe sous placebo. Les événements indésirables liés au médicament ont été considérés comme gérables, et aucun décès lié aux toxicités n'a été rapporté. En conséquence, le sorafénib a reçu l'autorisation de Agence européenne des médicaments (EMEA) en octobre 2007 et celle de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis en novembre 2007.Le groupe d'experts recommande d'utiliser le sorafénib comme traitement systémique standard du CHC. Il est indiqué pour les patients avec une fonction hépatique bien préservée (Child-Pugh A) et des tumeurs avancées (BCLC C), ou des tumeurs en progres-sion sous traitement locorégional (concept du traitement selon la migration des stades). Aucune recommandation très précise ne peut être émise concernant les patients au stade Child-Pugh B, bien que les études de cohorte aient observé un profil de tolérance similaire chez les patients à ce stade ne présentant pas de décom-pensation [324,325]. Il est recommandé de poursuivre le traite-ment par sorafénib au moins jusqu'à la progression, et au-delà, d’envisager le recrutement des patients dans des études portant sur des traitements de deuxième ligne. Le sorafénib est actuellement testé dans le cadre du traitement adjuvant après résection ou abla-tion locale complète aux stades précoces, en combinaison avec la chimio-embolisation pour les stades intermédiaires [326], avec l'erlotinib ou la doxorubicine systémiques pour les stades avan-cés, et en tant que traitement de première ligne chez les patients au stade Child-Pugh B. Les données préliminaires d'une étude randomisée de phase II suggèrent un effet additif potentiel de la combinaison avec la doxorubicine, mais une augmentation signi-ficative de la cardiotoxicité a été identifiée [327].

Autres molécules ciblées en cours de développement clinique

Facteurs de croissance et inhibiteurs des voies prolifératives.Inhibiteurs mTOR. La rapamycine (sirolimus) et ses analogues (temsirolimus et évérolimus) sont des agents bloquants de la cas-cade de signalisation mTOR qui ont été testés dans des études pré-cliniques et cliniques précoces [328]. L’évérolimus, un inhibiteur de mTOR autorisé pour le traitement du cancer du rein, est actuel-lement testé en phase III pour une indication de deuxième ligne.Inhibiteurs de l’EGFR. Cinq inhibiteurs de l’EGFR ont été évalués: l'erlotinib, le géfitinib, le cétuximab, le lapatinib et le vandétanib. L'erlotinib a montré une activité dans une étude de phase II avec différents profils de patients atteints de CHC dont la survie mé-diane a été de 13 mois [329]. Il est actuellement testé en combinai-son avec le sorafénib dans une étude de phase III. Pour ce qui est des autres médicaments, soit les investigateurs des études de phase II n'ont relevé aucun signe d'efficacité (géfitinib et lapatinib) [330], soit ils en sont encore aux premières phases de la recherche. Agents anti-angiogéniques. Sunitinib. Le sunitinib est un inhibi-teur de multi-tyrosines kinases à administration orale autorisé pour le traitement du carcinome rénal, des tumeurs stromales gastro-intestinales et des tumeurs neuroendocrines du pancréas. Trois études de phase II ont montré des signes potentiels d'activité, mais avec des données conflictuelles sur les effets indésirables et un taux de décès liés au traitement dus à une insuffisance hépa-tique grave de 5-10 % [331-333]. Un essai récent de phase III, multicentrique, randomisé, contrôlé par le sorafénib administré en ouvert, a été interrompu prématurément pour des questions de sécurité et des raisons de futilité [334]. Actuellement, ce médica-ment n'est pas recommandé pour le traitement du CHC.Brivanib alaninate. Le brivanib, un inhibiteur de tyrosine kinase

Tableau 4. Essais randomisés de phase II-III en cours visant à la modifi-cation des normes de la prise en charge du CHC dans la période 2012-13.

Indication Étudesrandomisées

Adjuvant 1. Sorafénibvs.placebo

CHCintermédiaire 1. Chimio-embolisation±sorafénib

2. Chimio-embolisation±brivanib

3. Chimio-embolisation±évérolimus

CHCavancé

Premièreoption 1. Sorafénib±erlotinib

2. Sorafénibvs.brivanib

3. Sorafénibvs.sunitinib*

4. Sorafénibvs.linifanib**

5. Sorafénib±Yttrium-90

6. Sorafénib±doxorubicine

Deuxièmeoption 1. Brivanibvs.placebo**

2. Évérolimusvs. placebo

3. Ramucirumabvs. placebo

*Stoppé en 2010 pour futilité/toxicité.**Voir annexe à la fin des directives.

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ciblant VEGFR et FGFR, à administrer par voie orale, a été éva-lué dans deux études de phase II chez des patients nécessitant un traitement de première ligne et chez d’autres nécessitant un trai-tement de deuxième ligne et présentant une tumeur avancée. La survie médiane globale a été de 10 mois dans le groupe traité en première ligne et de 9,8 mois pour la deuxième ligne, et les effets indésirables se sont montrés gérables [335]. Le brivanib fait ac-tuellement l’objet d’une évaluation dans trois essais de phase III avec des patients atteints du CHC: première intention, compa-raison en aveugle au sorafenib; deuxième ligne, comparaison en aveugle au placebo; et en association avec la chimio-embolisation.Bévacizumab. Le bévacizumab, un anticorps monoclonal huma-nisé recombinant, ciblant le VEGF, a émergé comme agent théra-peutique important dans le traitement de divers types de tumeurs malignes et a été autorisé pour le traitement du cancer colorectal, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer du sein. Le bévacizumab a été évalué en tant qu'agent unique [336] ou en combinaison avec l’erlotinib [337] ou une chimiothérapie [338]. Administré seul, il a montré un taux de réponses objectives de 10 % avec un délai médian jusqu’à la progression de 6,5 mois [336]. Avec le bévacizumab associé à des agents ciblant l’EGFR, la survie médiane rapportée a été de 15 mois pour les patients avec tous types de CHC [337]. Les combinaisons de bévacizumab avec une chimiothérapie, telle que la gemcitabine et l'oxaliplatine, ou un schéma basé sur la capécitabine, permettent d’obtenir un taux de réponses objectives de 10-20 % et des survies médianes de 9-10 mois [338]. Aucune évaluation de cet agent en phase III n’est en cours.Le linifanib, un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant VEGF et PDGF, et le ramucirumab, un anticorps monoclonal anti-VEG-FR2 [339] sont actuellement testés dans des études de phase III en première et en deuxième lignes, respectivement. D'autres nou-veaux agents anti-angiogéniques, comme le vatalanib, l’axitinib et le cédiranib sont à un stade très précoce de leur évaluation. D'autres molécules, telles que les inhibiteurs de c-MET, de MEK, de TGF-beta et de JAK2 font l’objet de recherches cliniques pré-coces [321].

Autres traitements systémiquesPlusieurs thérapies systémiques, y compris des chimiothérapies, des composés hormonaux, des immunothérapies et d'autres ap-proches ont montré des résultats peu concluants ou négatifs. Ces agents ne sont actuellement pas recommandés pour la prise en charge du CHC.

ChimiothérapieL'utilisation de la chimiothérapie dans le CHC peut être problé-matique en raison de la coexistence de deux maladies. La cirrhose peut perturber le métabolisme des agents chimiothérapeutiques et accroître leur toxicité. En outre, certaines complications liées à la chimiothérapie, telles que les infections systémiques, sont par-ticulièrement graves chez les personnes immunodéprimées, par exemple les personnes cirrhotiques. Par ailleurs, il a été démontré que le CHC est résistant aux chimiothérapies les plus utilisées qui, lorsqu’elles sont basées sur des agents uniques, ont pour résultat une réponse anti-tumorale modeste [139,340-342]. Évaluée sur plus de 1 000 patients dans des essais cliniques, la doxorubicine systémique a permis d’obtenir un taux de réponse objective de l'ordre de 10 %. Dans un essai conduit avec 446 patients, qui a comparé le nolatrexed, un inhibiteur de la thymidylate synthase, à la doxorubicine systémique, les résultats ont été négatifs (survie médiane de 5 mois contre 7,5 mois, respectivement) et les taux de réponse de 4 % pour le groupe traité par doxorubicine. D’autres traitements systémiques, tels que la gemcitabine, l'oxaliplatine, la

cisplatine et la capécitabine, utilisés seuls ou en combinaison, ont eu pour résultats des taux de réponse hétérogènes, oscillant entre 0 % et 18 % dans les essais non contrôlés [340].La chimiothérapie systémique, combinant deux ou plusieurs agents a été évaluée dans des ECR récents. Un vaste ECR qui a comparé une chimiothérapie d'association (schéma PIAF - cispla-tine/Interféron α2b/doxorubicine/fluorouracil) à la chimiothéra-pie par doxorubicine a montré des taux de réponse objective de 10,5 % et 20,9 %, respectivement [342]. La survie médiane, dans les deux bras de l’étude, a été de 8,67 mois et 6,83 mois, respec-tivement, sans qu’aucune différence apparaisse entre les groupes. Comparativement au traitement par doxorubicine, le schéma PIAF s’est montré associé à un taux considérablement plus élevé de myélotoxicité. Le taux de mortalité lié au traitement a été de 9 % pour le schéma PIAF, en raison de la réactivation du VHB et des insuffisances hépatiques. Un deuxième ECR conduit en Asie a comparé l'efficacité du schéma Folfox combinant le 5-fluorou-racile, l'acide folinique et l’oxaliplatine, à celle de la doxorubicine seule. Cette étude a inclus 371 patients atteints du CHC au stade Child-Pugh A/B, avancé et non opérable, ou métastatique (BCLC B/C). L’essai a montré une tendance plus favorable, mais non signi-ficative, dans le bras Folfox (survie médiane de 6,4 mois contre 4,9 mois; p = 0.07), associée à un délai plus important jusqu’à la pro-gression (2,9 mois contre 1,7 mois) [343]. La chimiothérapie du CHC chez les patients non cirrhotiques est un domaine sous-ex-ploré [344]. Aussi les données disponibles ne permettent-elles pas de recommander la chimiothérapie systémique dans le traitement du CHC, ni d’ailleurs en tant que schéma de contrôle pour tout essai clinique, en raison de ses effets indésirables bien connus. Des études de phase III portant sur l’association de la chimiothérapie et du sorafénib sont en cours.

Composés hormonauxLes composés hormonaux n'ont pas démontré leur intérêt en termes de bénéfice de survie au CHC. Une méta-analyse de sept ECR comparant le tamoxifène à une prise en charge conservatrice, ayant inclus 898 patients, n’a montré ni des effets anti-tumoraux, ni un bénéfice de survie pour le tamoxifène [139]. Par la suite, les données de deux grands ECR sur le tamoxifène ont été publiées [345346], montrant des résultats négatifs en termes de survie. Ce traitement est donc déconseillé dans les cas de CHC avancés. La thérapie par anti-androgènes est pas recommandée [347].

ImmunothérapieLe CHC est un exemple typique de cancer associé à l'inflamma-tion. Différentes études ont démontré une corrélation des ré-ponses immunitaires aux tumeurs avec les résultats des patients [348]. Des essais d'immunothérapies de phase I-II ont été réalisés dans des centres disposant de l'expertise nécessaire, mais leurs ré-sultats n'ont pas été validés par des experts indépendants [349]. Le concept de l'immunothérapie doit être approfondi au moyen d’autres études de phase II et III.

Autres traitementsUn ECR de grande ampleur qui a comparé le Séocalcitol - une molécule antiproliférative similaire à la vitamine D – à un place-bo chez 746 patients n’a montré aucune différence en termes de survie globale (9,6 mois pour le Séocalcitol contre 9,2 mois pour le placebo) [350]. Enfin, des résultats eux aussi négatifs ont été publiés concernant l’utilisation d’un inhibiteur de tubuline (T-67) dans une grande étude multicentrique ECR [351].


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Modèle de conception d’un essai clinique

1. Lecomitéd’expertsentérinelemodèledeconceptiond’unessaietlechoixdescritèresd'évaluationdanslesessaiscliniquessurleCHC,proposésdanslesdirectivesantérieuresduJNCI(Fig.5)etréperto-rie lesessaisdehautniveauactuellementencoursqui,aucasoùilsdémontreraientunesupérioritépertinenteauplancliniquevs.lanormedesoins,pourraiententraînerdesmodificationsdesdirec-tivesactuelles(Tableau4)

2. Évaluationdelaréponse:• L'évaluationdelaréponsedanslecasduCHCdoitêtrebaséesur

lamodificationdescritèresRECIST(mRECIST;Tableau5)(recommandation 2B)L'utilisationdesmodificationsdesniveauxdesbiomarqueurssé-riquespourl'évaluationdelaréponse(c.-à-dlesniveauxd’AFP)estencoursd’évaluation

• LesCToulesIRMdynamiquessontdesoutilsrecommandéspourévaluer la réponse unmois après la résection, et les thérapieslocorégionalesousystémiques(recommandation 1A)Les stratégies de suivi pour la détection de la récidive com-prennentunetechniqued'imagerie tous les3moispendant lapremièreannée,ettouslessixmoisparlasuitependantaumoinsdeuxans.Ensuite,uneéchographierégulièreestrecommandéetousles6mois.L'évaluation du délai jusqu’à la progression est recommandéeavecCTet/ouIRMtoutesles6-8semaines

Le nombre croissant d'essais cliniques en cours dans le domaine du CHC a révélé la nécessité d'un cadre commun pour tester de nouveaux médicaments acceptés par toutes les disciplines. En conséquence, de nouvelles directives sur l’élaboration des essais cliniques et sur leurs critères d’évaluation pour le CHC ont été émises par un groupe d'experts multidisciplinaire [149]. Ces prises de position sont amenées à évoluer en fonction de la publication de nouvelles données, incluant des informations plus précises sur l'histoire naturelle du CHC, les nouveaux médica-ments ou les biomarqueurs prédictifs. Le comité d’experts enté-rine le modèle de conception d'un essai et le choix des critères d’évaluation à adopter pour les études cliniques dans le domaine du CHC, proposés dans les précédentes directives du Journal of

National Cancer Institute [149]. Il tient aussi à souligner que l'in-tégrité de la recherche est absolument vitale pour faire progres-ser la médecine factuelle. Si une étude proposant un changement majeur dans la pratique clinique est validée, alors que ses conclu-sions sont frauduleuses - comme cela s’est produit récemment dans le domaine du CHC avec une étude qui a été retirée [352] - la menace pour la sécurité et la prise en charge des patients pourrait être énorme.Les principales recommandations pour l’élaboration des essais cliniques sont résumées ci-dessous:

(1) Critères d'évaluation. La survie et le délai jusqu’à la réci-dive ont été proposés comme critères d'évaluation princi-paux pour les études de phase III d'évaluation des théra-pies principales et à visée adjuvante, respectivement. Les critères d'évaluation composites tels que la survie sans maladie (DFS) ou la survie sans progression (PFS) sont sous-optimaux dans la recherche sur le CHC, et doivent être pris en compte en tant que critères secondaires d'éva-luation. Dans le champ du CHC, les études randomisées de phase II étaient considérées comme fondamentalement nécessaires avant la conduite d’essais de phase III. De ma-nière assez classique, dans ces études, le taux de réponse est considéré comme la norme de référence absolue de l'ef-ficacité. Néanmoins, concernant les thérapies moléculaires ciblées, le délai jusqu’à la progression a été recommandé comme critère principal d’efficacité [149]. Le comité d’ex-perts considère qu’il est nécessaire d’obtenir des données supplémentaires pour pouvoir valider le taux de réponse défini par mRECIST en tant que marqueur substitutif de la survie. L'évaluation de la qualité de vie dans la recherche sur le CHC souffre de l'absence d'un questionnaire fiable, standardisé et rigoureusement validé, et jusqu’à nouvel ordre, n’est donc recommandée qu’en tant que collecte d'informations secondaires.

(2) La Figure 5 présente un essai clinique modélisé. La sélec-tion des patients doit être basée sur les scores BCLC et Child-Pugh, afin de minimiser le risque compétitif de dé-

BCLC 0-A(CHCprécoce)

Résection,transplantation,ablationpercutanée

Adjuvant

Norme de soins

Première ligne

Deuxième ligne

Placebo Médica-ment

BCLC B(CHCintermédiaire)

Chimio-embolisation-TACE

Traitementprimaire

TACETACE+

Médicament/dispositif

Médicament/dispositifTACE

BCLC C(CHCavancé)

Sorafénib

Traitementprimaire

Sorafénib

SirésultatsdephaseIItrèsprometteurs

Sorafénib+médicament

médica-ment

médica-ment

Sorafénib

Placebo

Fig. 5. Résumé des stratégies d’élaboration d'essais et de groupes contrôles. Adaptation des publications de Llovet et al. [164].

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cès associés à une insuffisance hépatique. Le bras contrôle des essais cliniques doit être composé de la norme de soin, à savoir la chimio-embolisation pour les CHC intermé-diaires et le sorafénib pour les cas avancés. C’est pourquoi il est recommandé, pour l'évaluation des traitements sys-témiques de première ligne des CHC avancés, d’appliquer le concept de l’ajout d’un nouvel agent testé au sorafénib dans un bras de l’étude, afin qu’il puisse être comparé au sorafénib seul. Cette comparaison directe des nouveaux agents utilisés seuls avec la norme thérapeutique pourrait compromettre le recrutement de patients pour des raisons éthiques, à moins que ces nouveaux agents aient montré une efficacité très prometteuse dès les premières études de phase II. Pour les traitements de deuxième ligne, le nouvel agent doit être attribué de façon aléatoire, tout comme le seront le placebo/les meilleurs soins de soutien auxquels il sera comparé, et les critères de sélection doivent per-mettre l’inclusion des patients présentant des contre-in-dications ou des échecs du traitement par sorafénib. Les études randomisées portant sur les thérapies moléculaires ciblées doivent inclure, de manière optimale, l'analyse des biomarqueurs (tissus et/ou échantillons de sérum) pour permettre l'identification de marqueurs moléculaires de la réponse et pour des raisons liées à la pharmacocinétique, comme cela est rapporté pour d'autres cancers.

(3) Évaluation de la réponse tumorale. Le principal critère d'évaluation dans la recherche sur le cancer est la survie globale. Néanmoins, la réponse tumorale et le délai jusqu’à la progression sont considérés comme essentiels pour l'évaluation substitutive de l’efficacité. En oncologie, la réponse tumorale était initialement mesurée selon les cri-

tères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) [353], puis elle l’a été conformément aux recommandations sur l’évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs so-lides (RECIST) [354,355]. Ces critères ont été conçus prin-cipalement pour l'évaluation des agents cytotoxiques. Ils ne traitent pas d’autres mesures d'activité anti-tumorale que le rétrécissement des tumeurs. Comme le reconnaît la publication originale des critères RECIST, des évaluations fondées uniquement sur des modifications de la taille de la tumeur peuvent être trompeuses lorsqu'elles sont ap-pliquées à d'autres médicaments anticancéreux, tels que les thérapies moléculaires ciblées, ou d'autres interven-tions thérapeutiques [354]. Les directives de l'EASL et de l’AASLD ont adopté une version modifiée d'un critère OMS dans lequel l'évaluation de la réponse au traitement prend en compte l'induction des zones intra-tumorales né-crotiques pour l'estimation de la réduction de la charge tu-morale, c’est-à-dire pas seulement la réduction de la taille globale de la tumeur [1,56]. Les résultats d'un certain nombre d'études cliniques sur le CHC ont démontré que les critères RECIST ne reflètent pas l'étendue de la nécrose tumorale induite par les thé-rapies interventionnelles ou les nouveaux médicaments moléculaires ciblés [168,356]. La formation de tumeurs viables doit être évaluée par des études utilisant le scanner ou l’IRM, et la tumeur viable doit être définie par la dif-fusion de l'agent de contraste dans la phase artérielle des études d'imagerie dynamique. Par conséquent, une modi-fication des critères RECIST a été proposée par un groupe d'experts [149], puis élargie par la suite [100]. Cette pro-position repose sur le fait que le diamètre des lésions cibles

Tableau 5. Comparaison de RECIST et mRECIST* dans l’évaluation de la réponse

Lésions ciblesCatégoriederéponse RECIST mRECIST

CR Disparitiondetoutesleslésionscibles Disparitiondetoutedensitéintra-tumoraleartérielledanstoutesleslésionscibles

PR Aumoinsunediminutionde30%delasommedesdiamètresdeslésionscibles,àpartirdelasommeinitialedecesdiamètres(référence)

Aumoinsunediminutionde30%delasommedesdiamètresdeslésionsciblesviables(densitédanslaphaseartérielle),àpartirdelasommeinitialedesdiamètresdeslésionscibles(référence)

SD TouslescasnonéligiblesàlaPRouàlaPD TouslescasnonéligiblesàlaPRouàlaPD

PD Augmentationd'aumoins20%delasommedesdiamètresdeslésionscibles,àpartirdelapluspetitesommeinitialedesdiamètresdeslésionsciblesenregistrésdepuisledébutdutraitement(référence)

Augmentationd'aumoins20%delasommedesdiamètresdeslésionsciblesviables(densité),àpartirdelasommeinitialedesdiamètresdeslésionsciblesviables(densité)enregistrésdepuisledébutdutraitement(référence)

Lésions non-ciblesCatégoriederéponse RECIST mRECIST

CR Disparitiondetoutesleslésionsnon-cibles Disparitiondetoutedensitéintra-tumoraleartérielledanstoutesleslésionsnon-cibles

IR/SD Persistanced'uneouplusieurslésionsnon-cibles Persistancedeladensitéintra-tumoraleartérielledansuneouplusieurslésionsnon-cibles

PD Apparitiond'uneouplusieursnouvelleslésionset/ouprogressionnonéqui-voquedelésionsnon-ciblesexistantes

Apparitiond'uneouplusieursnouvelleslésionset/ouprogressionnonéqui-voquedelésionsnon-ciblesexistantes

Recommandations mRECIST

Épanchementpleuraletascite

ÉpanchementpleuraletasciteLaconfirmationcytopathologiquedelanaturenéoplasiquedetoutépanchementquiapparaîtous’aggraveaucoursdutraitementdoitconduireàladéclarationd’unePD.

Ganglionslymphatiquesdupédiculehépatique

Lesganglionslymphatiquesdétectésaupédiculehépatiquepeuventêtreconsidéréscommeétantmalinssileuraxecourtestd'unetailled'aumoins2cm.

Thrombosedelaveineporte

Lathrombosedelaveineportemalignedoitêtreconsidéréecommeunelésionnonmesurableetdoncinclusedanslegroupedeslésionsnoncibles

Nouvellelésion UnenouvellelésionpeutêtreclasséeCHCsisondiamètrelepluslargeestd'aumoins1cmetsilemodèlededensitéesttypiqueduCHC.UnelésionayantunedensitéradiologiqueatypiquepeutconduireaudiagnosticdeCHCs’ilexisteunepreuved’unecroissanced'intervalled'aumoins1cm.

RECIST, critères d'évaluation des réponses tumorales relatives aux tumeurs solides; mRECIST, critères d'évaluation modifiés des réponses tumorales relatives aux tumeurs solides; CR, réponse complète; PR, réponse partielle; IR, réponse incomplète; SD, maladie stable; PD, maladie progressive.*Adaptation des publications de Llovet et al. [149] et de Lencioni et Llovet [100].


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présentant une tumeur viable doit guider toutes les évalua-tions. En outre, des modifications spécifiques des critères initiaux concernant l'évaluation de l'invasion vasculaire, des ganglions lymphatiques, de l’ascite, de l'épanchement pleural et des nouvelles lésions sont résumées dans le Ta-bleau 5. Des taux de réponse objective basés sur l’utilisa-tion des critères mRECIST ont été rapportés pour 57 % des patients traités par chimio-embolisation [357] et par Y-90 [358]; ~20 % des patients traités par sorafénib [359,360] et pour 15–25 % chez ceux des patients traités par brivanib [335]. Le comité d'experts recommande d'évaluer la ré-ponse tumorale selon les critères mRECIST, et de vérifier si ces critères sont plus performants que ceux du RECIST conventionnel, et s’ils sont en corrélation avec des études pathologiques et la prédiction des résultats (Tableau 6).

Tableau 6. Besoins non satisfaits en matière de recherche sur le CHC.

1. Développementcliniquedesmédicaments

Voiescibléesavecquelquescandidatsdanslepipeline,commelesWnt/β-caténine,Hedgehog/Gli,NotchetlavoieERKAméliorerlesmodèlesdelarechercheprécliniquesurlesnouveauxmédicaments

Améliorerlesmodèlesdelarechercheprécliniquesurlesnouveauxmédicaments

2. Identificationetvalidationdesbiomarqueurs

Biomarqueurspronostiques:validationindépendantedupronosticàtouslesstadesdelamaladiedanslesérum(AFP,Ang2,VEGF)etlestissus(signaturesgénétiquesEpCAM,proliférationG3,faiblesignaturedesurvie;miR26)

Biomarqueursprédictifs:réponseauxthérapiessystémiquescibléesspécifiques

Marqueursdesubstitutiondel'invasionmicrovasculaire

3. Essaiscliniquesconçusdemanièreadéquateetaveclapuissancenécessairepour:

• Thérapieadjuvanteaprèstraitementscuratifs

• Thérapiespourprévenirlessortiesdelisteetstratégiesdedownstaging

• Combinaisonsdethérapieslocalesetdethérapiessystémiques

• Combinaisonsdethérapiessystémiquesciblées

• Thérapiesdedeuxièmeligne

• Radio-embolisation

4. Inclusionsystématiquedesanalysescoûts-bénéficesdanslesessaiscliniques

5. Recherched'instrumentsd’évaluationdelaqualitédevieàtraverslesessaiscliniques

AnnexeAu cours du processus d'édition de ces directives, des informations supplémentaires sur deux ECR de phase III mentionnés dans le Ta-bleau 4 ont été communiquées. 1. L'étude comparant le brivanib à un placebo chez des patients at-

teints d'un CHC avancé ne répondant pas ou intolérants au so-rafénib n'a pas répondu au critère principal qui était la survie. http://www.businesswire.com/portal/site/home/email/alert (Jan 2012).

2. L'étude comparant le linifanib au sorafénib en traitement de pre-mière ligne a été interrompue par le DSMC à l'analyse intermé-diaire. Étude LiGHT des laboratoires Abbott (Étude sur le linifa-nib M10-963) Interruption prématurée de l’étude).

Réflexions finales

1. Lecomitéd’experts considèreque la collectedeséchantillonsdetissusetdesérumdanslesrecherchesestextrêmementsouhaitableetrecommandée.Laconstitutiond’unetellebiobanquepermettraitd’atteindredeuxobjectifscliniques:• Perfectionnementdupronosticetde la classificationBCLC. Il a

étédémontréquelesdonnéesmoléculairestellesquelessigna-tures génétiques (faible perspective de survie, EpCAM) ou lesbiomarqueurs (AFP,VEGF,Ang2etmiR26)ontunesignificationpronostiqueindépendanteetsontsusceptiblesd’êtreintégréesaux systèmesde classificationdes stadesaprèsuneévaluationexterneindépendante

• Versunemédecinepersonnalisée/stratifiée.Lesthérapiesmolé-culairesbloquantl'angiogenèse(VEGF,PDGF,Ang2,FGF)oulescascadesdeproliférationperturbéesdansleCHC(EGFR,Ras,Akt,mTOR,IGF-1R,MET)sonttestéesdansdesessaiscliniquesavan-cés. Ladécouvertedebiomarqueurspeut contribuer à lamiseenvaleurd’unessaietàl'identificationdesrépondeursautraite-ment,desortequ’elleconstitueunobjectifàcourttermemajeur

2. Lecomitéd’expertsarépertoriéetclasséparcatégorieslesprinci-pauxbesoinsnonsatisfaitsdansledomainedelarecherchesurleCHC(voirTableau6).Ilestfortementrecommandéqu’àl’avenir,lesmédecins, les investigateurs, les agencesdespolitiquesde santé,l'industriepharmaceutiqueet lesprestatairesdesoinsconsacrentdesressourcesenprioritéà:• l'évaluation des thérapies adjuvantes après résection/ablation

locale• L'explorationdestratégiesdedownstagingenvuedusauvetage

depatientsatteintsdeCHCévoluantau-delàdescritèresdeMi-lanclassiques

• Évaluerlebénéficedelacombinaisondesthérapiesmoléculairesavecl'ablationlocaleetlestraitementslocorégionaux

• Définirlepilierduschémadetraitementpourlestumeursavan-céesetlesthérapiesdedeuxièmeligne

• Inclurelesapprochescoûts-bénéficesdanslesrecherchesaveclacollectededonnéesd'analyseéconomiquedelasantételsqueleratiocoût-efficacitécroissantafindefaciliterlaprisededécisionclinique

• Ladéterminationd’outilsd'évaluationadéquatsdelaqualitédevie.Lecomitéd’expertsconsidérantlaqualitédeviecommeuncritèred’évaluationpertinentdanslesrecherches,leperfection-nementdesoutilspourlamesurerestnécessaire

3. Traduirel'efficacitéen«efficience»:malgrél’existencedestratégiesdesurveillanceetde traitementefficacesdans lechampduCHC,les proportions de patients bénéficiant de ces interventions sontsous-optimales[47].Desmesuresvisantàaméliorerl'accèsàlasur-veillance,audiagnosticprécoceetàuntraitementefficacedoiventêtremisesenplace...

DéclarationAu moment de leur publication, ces directives reflètent l'état des connaissances sur les soins efficaces et appropriés, ainsi que les ac-cords professionnels lorsque les données font défaut. Les change-ments inévitables de l'état des connaissances scientifiques et tech-nologiques rendent nécessaires leur revue, leur mise à jour et leur révision périodiques. Ces directives ne sont pas applicables à tous les patients, et chacune d'entre elles doit être adaptée et personna-lisée par rapport à la situation de chaque patient. La bonne utilisa-tion de ces directives, leur modification en vue d’une adaptation à une situation particulière ou la décision de ne pas en tenir compte, comme cela pourrait être le cas pour d’autres directives, dans leur ensemble ou partiellement, relèvent entièrement de la responsabilité du clinicien qui en dispose. Le contenu de cette publication ne reflète pas nécessairement le point de vue ou la politique du Department of Health and Human Services. N’y sont mentionnés ni les noms commerciaux, ni ceux des produits commerciaux ou des organisa-tions. Cette publication n'implique en aucun cas la validation de son contenu par un gouvernement européen ou le gouvernement des États-Unis d’Amérique.

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Conflits d'interêtsJosep M. Llovet a reçu un financement de soutien à la recherche

et/ou des honoraires de conférencier et/ou des honoraires de consul-tant et/ou a participé à des essais cliniques de Bayer Pharmaceutical, BMS, Biocompatibles, Novartis, Abbott, Imclone, Jennerex.

Michel Ducreux a reçu un financement de soutien à la recherche et/ou des honoraires de conférencier et/ou participé à des essais cli-niques de Bayer et de Abbott.

Mauro Bernardi n'a aucune déclaration à faire.Thierry de Baere a reçu des honoraires de conférencier pour

Terumo, Biocompatibles, Bayer.Arian Di Bisceglie a reçu un financement de soutien à la recherche

et/ou des honoraires de conférencier et/ou des honoraires de consul-tant et des honoraires en tant que membre du conseil consultatif et/ou a participé à des essais cliniques pour Roche, Gilead, Idenix, Ver-tex, BMS, Abbott, MSD, Anadys, Bayer, Globe immunitaire, Bayer, Pharmasset, Salix.

Jean-François Dufour a reçu un financement de soutien à la re-cherche et/ou des honoraires de conférencier et/ou de consultant et/ou a participé à des essais cliniques pour Novartis, Bayer, BMS, Merck, Roche.

Peter Galle a reçu un financement de soutien à la recherche et/ou des honoraires de conférencier et/ou de consultant et/ou a participé à des essais cliniques pour Bayer, BMS, Pfizer, Lilly.

Tim Greten a reçu des honoraires de conférencier et/ou de consultant pour le compte de Bayer Health Care.

Riccardo Lencioni a reçu un financement de soutien à la re-cherche pour Bayer.

Vincenzo Mazzafero a reçu un financement de soutien à la re-cherche et/ou des honoraires de conférencier et/ou de consultant et/ou a participé à des essais cliniques pour l'AIRC (Association Italienne pour la Recherche sur le Cancer), la Communauté Eu-ropéenne (programme FP7), Bayer Health Care, Bayer SPA, MDS Nordion, Astellas, BMS Bayer Schering Pharma AG.

Eric Raymond a reçu un financement de soutien à la recherche, des honoraires de conférencier et de consultant et a participé à des essais cliniques pour Pfizer, Novartis, Bayer, MSD.

Tania Roskams n'a aucune déclaration à faire.Jordi Bruix a reçu un financement de soutien à la recherche, des

honoraires de conférencier et de consultant, et a participé à des essais cliniques pour Bayer, Biocompatibles, BMS, GSK, Kowa, Novartis, Sumitomo, Arqule.

Massimo Colombo a reçu un financement de soutien à la re-cherche, des honoraires de conférencier et de consultant, et a partici-pé à des essais cliniques pour MSD, Roche, Gilead Sciences, Vertex, Tibotec, Bayer.

Andrew Zhu a reçu un financement de soutien à la recherche, des honoraires de consultant, et a participé à des essais cliniques pour Bayer, Pfizer, Sanofi-Aventis.

MentionsLes auteurs remercient le bureau de l'EASL et la rédaction du Journal of Hepatology pour l’assistance éditoriale qu'elles leur ont apportée.

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directives de pratique clinique de l'easl-oertc: prise en charge

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