conférencière : sandra lussier,...

Est-ce qu’un probiotique devrait accompagner

une prescription d’antibiotique ?

Conférencière : Sandra Lussier, pharmacienne

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Contenu

Le microbiote intestinal et la santé humaine

•Description du microbiote intestinal

•Son importance pour l’équilibre de notre santé

L’impact des antibiotiques sur le microbiote intestinal

Le bénéfice potentiel des probiotiques:

•La définition, les mythes et les réalités entourant les probiotiques

•Quel probiotique pour quelle pathologie?

•Survol de la littérature en lien avec le C. difficile

Lee and Mazmanian, 2010. Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptative immune

response? Science, 330(6012):1768-1773.

2/3 des espèces variables chez 90% de la population

1000 à 1150 espèces bactériennes différentes

100 000 milliards de bactéries: 160 espèces/personne

Intestin

1. Qin et al, 2010. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. Vol 464 (4). 59-67.

Le microbiote intestinal

1. Qin et al, 2010. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. Vol 464 (4). 59-67.

2. Antolin et al, 2010. Metagenomics of the intestinal microbiota: potential applications. Gastroenterol Clin Biol. 1:S23-8.

1013 cellules humaines 1014 bactéries intestinales

Génome Microbiome intestinal

MÉTABOLOME1,2

n

3.3 millions de gènes 33 000 gènes

Le microbiote intestinal – le super organisme

Fonction immunitaire

Action directe contre les

pathogènes

Fonction de barrière

Rôles métaboliques

Phénomène de dysbiose : SCI, MICI, allergies, maladies auto-immunes,

syndrome métabolique, obésité, cancer, diabète, autisme…

Le microbiote intestinal

• Âge

• État de santé

• Hérédité

• Environnement

• Régime alimentaire1,2

• Les médicaments3 (antibiotiques…)

1. Shinohara et al, 2010. Effect of apple intake on fecal microbiota and metabolites in humans. Anaerobe. 16: 510-515

2. Connolly et al, 2010. In vitro evaluation of the microbiota modulation abilities of different sized whole oat... Anaerobe 16: 483-488.

3. Dethlefsen and Relman. 2010. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut... PNAS. 108 Suppl 1:4554-

4561.

4. Preidis and Versalvic. 2009. Targeting the human microbiome with antibiotics, probiotics,… Gastroenterol. 136(6):2015-2031.

4

Les facteurs influençant l’équilibre du microbiote

Conséquences d’un débalancement du microbiote lors de la prise d’antibiotique

Preidis and Versalvic. 2009. Targeting the human microbiome with antibiotics, probiotics,… Gastroenterol. 136(6):2015-2031.

1- Rupnik et al. 2009. Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol; 7:526-536.

L’impact des antibiotiques sur le microbiote et le risque de C.difficile

L’exposition à plusieurs agents antimicrobiens ainsi que la durée du traitement augmentent les

risques de contracter le C. difficile, mais l’exposition à une seule dose d’antibiotique en prophylaxie peut être associée à une infection.

- APIC 20081

1- Guide to the elimination of Clostridium difficile in healthcare settings, An APIC guide, 2008

1-Hogenauer et al. 1998. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clinical infectious disease. 27:702–710.

2-CPS, CPhA 2008- Individual Monographs

Diarrhées associées aux antibiotiques (DAA)

Un des effets indésirables les plus fréquemment observés durant ou après l’antibiothérapie

Incidence entre 5-39% selon :

• L’âge et la sensibilité de l’individu (enfants et +65 ans)

• L’environnement

• L’antibiotique prescrit (classe), durée et dosage

Diarrhées associées aux antibiotiques (DAA)

La diarrhée peut apparaître 8 semaines après l’arrêt de l’antibiothérapie1,2

La notion de DAA varie dans la littérature, mais la définition médicale acceptée est de ≥ 3 selles liquides en 24 heures, associées à la présence ou non de douleurs abdominales ou autres effets indésirables1

1-Hogenauer et al. 1998. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clinical infectious disease. 27:702–710.

2-CPS, CPhA 2008- Individual Monographs

www.corriesclinical.co.uk

1. Larson HE, et al. 1978. Clostridium difficile and the aetiology of pseudomembranous colitis. Lancet 1978; 1:1063–1066.

2. Bartlett JG, et al. 1978. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing clostridia. N Engl J Med 1978; 298:531–534.

3. Hookman and Barkin. 2009. Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis. World J Gastroenterol. 15 (13): 1554-1580.

Un bacille Gram positif, anaérobie, sporulant

Lié à la maladie pour la première fois en 1978 ; identifié comme agent causatif de colites pseudomembraneuses1,2.

Une souche hypervirulente fut identifiée dès 1984, mais les éclosions massives furent observées aux É.-U., au Canada et en Europe au début des années 2000.3

Infections au Clostridium difficile

1.Hookman and Barkin. 2009. Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis. World J Gastroenterol. 15 (13): 1554-1580.

Personnes étant les plus à risque de contracter une infection au C. Difficile1

1. Patients hospitalisés ou récemment hospitalisés

2. Patients sous antibiothérapie ou prenant des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

3. Patients âgés

4. Patients ayant eu une chirurgie/manipulation au niveau gastro-intestinal

5. Patients avec MICI, maladies sérieuses sous-jacentes

6. Patients avec déficit immunitaire (ex : SIDA)

7. Personne avec péripartum, hypoalbuminémie ou un bas niveau d’anticorps de toxine A et B

« Micro-organisme vivant qui, lorsqu’administré en nombre

suffisant, confère à l'hôte un bienfait au-delà de l’apport nutritif1».

-Organisation mondiale de la santé

Ex : L. acidophilus

1- Report of a joint FAO/WHO working group. Guidelines for the evaluation of probiotics in food. London, Ontario, Canada: FAO/WHO; 2002.

Définition du probiotique

Prévention/Traitement

Infections: H. pylori, C. difficile, diarrhées, rotavirus…

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Syndrome du côlon irritable

Allergies

Eczéma, dermatites

Maladie cœliaque

Entérocolite nécrosante du nouveau-né

…

Guarner 2009. Probiotics and chronic gastrointestinal disease. In: Prebiotics and probiotics science & technology, vol. 2. Eds Charalampopoulos and Rastall, Springer, NY, É.-U., pp. 949-975.

Effets bénéfiques pour l’hôte

Shanahan, F. 2010. Clinical Endpoints Using Probiotics and Prebiotics for IBD, IBS, and Infectious Diarrhea.

Probiotics and prebiotics webinar series; www.gilearn.org/video/webinar6_index.cfm

Le terme « Probiotique » est aussi générique que le terme « médicament ».

Advil® et Tums® sont 2 médicaments, mais avec des fonctions très différentes.

Méfions-nous : tous les probiotiques ne sont pas équivalents!

1. Rowland et al. 2009. Report of an expert meeting- Current level of consensus on probiotic science. London. 8 pages.

Les effets cliniques des probiotiques dépendent de souches bactériennes spécifiques1

Même espèce, différentes fonctions

Survie gastro-intestinale des bactéries probiotiques

Une récente étude a démontré une grande variabilité sur le taux de survie des bactéries probiotiques (lactobacilles et bifidos) contenues dans divers produits commerciaux.

16 produits probiotiques ; 3 avec enrobage entérique

Simulation passage gastro-intestinal (méthode USP)

Seuls les produits avec enrobage entérique ont démontré que leurs

bactéries survivaient suite au passage gastro-intestinal

0

10

20

30

40

50

60

Mil

lia

rds

bac

téri

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su

le

Initial Final

Ajout du probiotique E. coli Nissle

1917

Denou et al. 2009. A Mesocosm of Lactobacillus johnsonii, Bifidobacterium longum, and Escherichia coli in the mouse gut. DNA Cell Biology, 28(8):413-422.

Est-ce que plusieurs souches, c’est mieux?

Quel probiotique pour quelle pathologie?

Peut-être efficace

• Résultats cliniques positifs sans substantielle preuve du contraire. • Les études ont un risque faible à modéré de biais et de modéré à élevé

validité.

Peut-être inefficace • Un essai randomisé, méta-analyse, ou au moins deux études

épidémiologiques montrent des résultats négatifs sans substantielle preuve du contraire.

• Les études ont un risque faible à modéré de biais et de modéré à élevé validité.

Preuves insuffisantes • Il n'y a pas suffisamment de données scientifiques fiables pour fournir

une estimation de l'efficacité.

pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST’S LETTER / PRESCRIBER’S LETTER, July 2012

Activia et Align


Bio-K+

21 Décembre 2012 Allégation Santé Canada obtenue Aide à réduire le risque de DACD chez les patients hospitalisés


Florastor


Jamieson et le Kéfir


Lactinex


Probaclac


VSL#3


Probiotiques testés en études cliniques pour le DACD

1. Miller, M. 2008. A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile infection in older patients taking antibiotics. Evid. Based Med J. 13(2):46. 2. Oldfield, C. 2008. Probiotics for the prevention of diarrhea associated with antibiotics. Rev. Gastroenterol. Disor. 8(3):221-222. 3. Sunenshine, R H and McDonald, L C. 2006. Clostridium difficile-associated disease: New challenges from an established pathogen. Clev. Clin. J. Med. 73 (2): 187-197. 4. Woo, K. 2008. A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile-associated diarrhoea in older patients taking antibiotics. Evid. Based Nurs. 11(2):57.

Les patients ayant reçu des antibiotiques à haut risque étaient exclus de l’étude1,2

Détection des toxines A/B par immuno-essai enzymatique dans les selles diarrhéiques sans confirmation par essai cytotoxique (« gold standard »)3

L’étude se disait contrôlée par placebo, mais le placebo était un lait frappé. Certains patients du groupe placebo ont pu avoir des diarrhées causés par le lactose1

Études cliniques : Actimel

L’étude se disait à double insu, mais les bouteilles d’Actimel et du placebo étaient différentes; le placebo pouvait être identifié par le patient1

L’analyse primaire était définie comme étant selon «l’intention de traiter», mais ils ont uniquement inclus les patients sur lesquels toutes les données étaient disponibles. Une étude selon «l’intention de traiter», consiste à garder tous les patients inclus à la randomisation (N=135, 113 considérés) pour l'analyse finale de l’étude. Un cas de mortalité dans le groupe Actimel n’a pas été considéré4.

Études cliniques : Actimel

1. Miller, M. 2008. A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile infection in older patients taking antibiotics. Evid. Based Med J. 13(2):46. 2. Oldfield, C. 2008. Probiotics for the prevention of diarrhea associated with antibiotics. Rev. Gastroenterol. Disor. 8(3):221-222. 3. Sunenshine, R H and McDonald, L C. 2006. Clostridium difficile-associated disease: New challenges from an established pathogen. Clev. Clin. J. Med. 73 (2): 187-197. 4. Woo, K. 2008. A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile-associated diarrhoea in older patients taking antibiotics. Evid. Based Nurs. 11(2):57.

Objectif: Évaluer l’efficacité d’une dose d’1 g/jour de S. boulardii, en combinaison avec des doses variables d’antibiotiques sur des récidives et des nouveaux cas de DACD.

Méthode: Étude randomisée, contrôlée par placebo à double insu.

124 participants consommant des doses variables

d’antibiotiques

1g/jour de S. boulardii

n=60

Pendant 4 semaines

1g/jour de placebo

n=64

Pendant 4 semaines

McFarland et al. 1994. JAMA 271(24): 913-1918

Études cliniques Florastor : étude no 1

64.7%

24.2%

34.6%

19.3%

0%

20%

40%

60%

80%

Avec historique de DACD (n=60) Sans historique de DACD (n=64)

Placebo S.boulardii

p= 0.04

S. boulardii en combinaison avec des antibiotiques est efficace seulement chez les patients ayant un historique de DACD

Non efficace pour la prévention chez les patients n’ayant aucun historique de DACD

Efficace

SEULEMENT

pour les

récidives

McFarland et al. 1994. JAMA 271(24): 913-1918

p= NS

Incidence des DACD

Objectif: Évaluer l’efficacité d’1 g/jour de S. boulardii, en combinaison avec vancomycine ou metronidazole sur les récidives de DACD.

Méthode: Étude randomisée, contrôlée par placebo à double insu.

Les groupes témoins ont reçu 1g/jour de placebo et les groupes testés 1g/jour de S. boulardii

168 participants

Metronidazole

(1 g / jour)

Dose faible de Vancomycine

(0.5 g / jour)

Dose élevée de Vancomycine

(2 g / jour)

Placebo

n=14 S. boulardii

n=18

Placebo

n=38

S. boulardii

n=45

Placebo

n=26

S. boulardii

n=27

Surawicz et al. 2000. Clin Inf. Dis. 31:1012-1017.

Études cliniques Florastor : étude no 2

n=7 n=17

n=13 n=3

n=23 n=13

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Dose élevée de Vancomycine

(n=32)

Dose faible de Vancomycine (n=83)

Metronidazole (n=53)

Placebo S.boulardii

Seulement efficace en combinaison avec une dose élevée de vancomycine (2g/jour) et chez les patients ayant un historique de DACD.

Aucune efficacité démontrée en combinaison avec un antibiotique standard et chez les patients n’ayant aucun historique de DACD.

p= 0.04 p= NS

66%

p= NS

Surawicz et al. 2000. Clin Inf. Dis. 31:1012-1017.

Incidence des DACD

Études cliniques sur la formule Bio-K+

Population : patients hospitalisés ayant 50-70 ans, avec Pénicilline, Céphalosporine ou Clindamycine pour une durée de 3-14 jours (N=255)

Traitement dose-réponse : 50M UFC ou 100M UFC (1 ou 2 capsules) vs placebo, commençant dans les 36 heures du début de la prise d’antibiotiques et jusqu’à 5 jours après la fin du traitement.

1- Gao et al. 2010. Am J Gastroenterol. 105 (7): 1636-1641.


Objectif primaire : Incidence des DAA; trois selles liquides ou plus dans un intervalle de 24 heures.

Objectif secondaire : Sévérité des DAA et incidence des DACD


Placebo 1 capsule 50M 2 capsules 50M

1- Gao et al. 2010. Am J Gastroenterol Vol. 105 (7): 1636-1641.

2- Wolvers et al, 2010. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: Prevention and management of infections by probiotics. J. Nutr. 140: 698-712.

Effet dose-réponse de la formule Bio-K+ sur les DAA et les DACD - publié dans American Journal of Gastroenterology, juillet 20101

Étude selon les recommandations de Wolvers et al, 20102; • utilisation d’une population à haut risque • définition reconnue d’un cas de diarrhée (3 selles liquides)


Réduction de 56% de la durée

des DAA (2 capsules)

Réduction de l’ensemble

des symptômes GI

(%)

Placebo

(n=84)

1 capsule (n=85)

2 capsules (n=86)

Douleurs abdominales

40.5 24.7 12.8

Distension des intestins

35.7 21.2 9.3

Selles liquides

58.3 44.7 31.4

Ileus 14.3 11.8 8.1

P < 0.05 : tous



Conclusion

La DAA et la DACD sont des problèmes réels.

L’âge du patient, le type d’antibiotique utilisé, la dose et la durée vont influencer le risque.

On devrait peut-être considérer la prévention avec un probiotique spécifique et cliniquement démontré efficace dans cette application.

Chaque probiotique est unique

Comment utilisez-vous les probiotiques dans

votre pharmacie?

Questions

Sandra Lussier Pharmacienne consultante

conférencière : sandra lussier,...

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