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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Compte rendu de la réunion du 1er juillet 2015 En application de l’article L. 161-37 8° alinéa du code de la sécurité sociale

01 LISTE DES PRESENTS .............................................................................................. 2

02 REGLEMENTATION ET DEONTOLOGIE ....................................................................... 3

03 LISTE DES RAPPORTEURS SOLLICITES ...................................................................... 3

04 EXAMEN DES DEMANDES ......................................................................................... 4

COSENTYX (sécukimab) 4

HYQVIA (Immunoglobuline humaine normale) 6

NEXOBRID (Concentré d'enzymes protéolytiques riches en bromélaïne) 8

PROGESTERONE RETARD PHARLON (Caproate d’hydroxyprog estérone) 9

ZONTIVITY (vorapaxar) 11

05 REEVALUATION DES ANTIEMETIQUES A BASE DE DOMPERIDONE ................................ 12

06 PHASES CONTRADICTOIRES .................................................................................. 14

06.1 AUDITION DES LABORATOIRES 14

ELAPRASE (idursulfase) 14

LOJUXTA (lomitapide) 16

VARGATEF (nintedanib) 18

07 ADOPTION DES PROJETS D’AVIS ............................................................................. 20

07.1 EXAMENS DE LA REUNION DU 17 JUIN 2015 20

07.2 COMPTE-RENDU DE LA REUNION DU 17 JUIN 2015 20

07.3 PROCEDURES SIMPLIFIEES 21

ACNETRAIT (isotrétinoïne) 21

ONGLYZA (saxagliptine) 23

08 AUTRES POINTS ................................................................................................... 25

08.1 OBSERVATIONS SUR LES PROJETS D’AVIS DU COLLEGE SUR LES COMPARATEURS D’UN MEDICAMENT POST-ATU, PRE-INSCRIPTION 25

KEYTRUDA (pembrolizumab) 25

OPDIVO (nivolumab) 25

08.2 RECOMMANDATION TEMPORAIRE D’UTILISATION 25

AVASTIN (bevacizumab) 25

08.3 DEMANDE D’ETUDE POST-INSCRIPTION 25

UMATROPE (somatropine) 25

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01 LISTE DES PRESENTS Membres titulaires et suppléants Présents M. Loïc GUILLEVIN, Président M. Jean PONSONNAILLE, Vice-président M. Claude ADAM M. Driss BERDAI M. Aymeric BINARD Mme Diane BRAGUER M. Patrick DUFOUR Mme Lise DURANTEAU Mme Valérie GARNIER M. Bernard GUILLOT M. Raymond JIAN Mme Florence MATHONIERE M. Gérard NGUYEN DUC LONG Mme Emilie PERON M. Michel ROSENHEIM M. Guy ROSTOKER M. Olivier SAINT JEAN Mme Judith SALLIN - SOLLARY M. Claude SICHEL M. Rémi VARIN

Membres ayant une voix consultative présents ANSM : Mme Nathalie DUMARCET ANSM : Mme Cécile DELVAL CNAMTS : Mme Caroline DESSAUCE DSS : Mme Sophie KELLEY DGS : Mme Michaela RUSNAK DGS : M. Olivier BALLU LEEM : Mme Catherine LASSALE

Excusés Mme Françoise DEGOS, Vice-présidente M. Nicolas ALBIN M. Bernard LORCERIE Mme Muriel VRAY Haute Autorité de Santé Mme Anne d’ANDON Mme Emmanuelle COHN-ZANCHETTA Mme Caroline TRANCHE Mme Claire BROTONS Mme Carine BUSIN M. Johann CASTANEDA Mme Delphine CHAVADE Mme Virginie CRESPEL M. Bachir DAHMANI M. Thierno DIATTA Mme Judith FERNANDEZ Mme Mathilde GRANDE Mme Evelyne JOUBERT Mme Hélène LEBRET Mme Sandrine MARTINEZ M. Bertrand MUSSETTA Mme Jade PUTZOLU M. Jordan SACAREAU M. Patrick SEMENZATO Mme Carole THERASSE

Mme Sylvie DUTHU Mme Elisabeth GATTULLI M. Sylvain AFFINITO M. Louis LAPORTE M. Thibaut ZACCHERINI Mme Laura ZANETTI Mme Pascale ZAGURY Mme Clémence FAYET

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02 REGLEMENTATION ET DEONTOLOGIE Les délibérations ne sont valables que si au moins douze membres ayant voix délibérative sont présents (article R163-16 du code de la sécurité sociale). Avant l’examen de chaque médicament, sont cités les membres de la Commission qui ne peuvent participer à l’évaluation, en raison de leurs liens d’intérêts. A cette occasion, les autres membres peuvent faire part des éventuelles raisons qui ne leur permettent pas de participer aux délibérations et aux votes. Il est également rappelé : - que les rapporteurs sollicités pour l’expertise des dossiers n’ont pas de lien d’’intérêt

concernant les dossiers examinés ; - que les rapporteurs n’assistent ni aux délibérations ni aux votes de la CT (point IV.3.1 du

règlement intérieur de la CT).

03 LISTE DES RAPPORTEURS SOLLICITES � M. Lionel CARBILLON � M. Pascal COHEN

Les déclarations d’intérêts des membres de la Commi ssion et des rapporteurs intervenant pour l’instruction des dossiers sont co nsultables sur le site internet de la

HAS : http://www.has-sante.fr

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04 EXAMEN DES DEMANDES COSENTYX (sécukimab ) ���� Présentation de la demande Le laboratoire NOVARTIS PHARMA SAS demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de COSENTYX 150 mg, solution injectable en seringue préremplie et COSENTYX 150 mg, solution injectable en stylo prérempli, dans l’indication :

« Cosentyx est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique »

Le laboratoire sollicite un SMR important et une ASMR III, avec l’argumentaire suivant : « Considérant, • l’impact de la maladie sur les patients concernés, • la supériorité démontrée avec une quantité d’effet importante de Cosentyx® par rapport aux biothérapies de référence, • le SMR important octroyé aux autres traitements systémiques (conventionnels ou biologiques) du psoriasis, • que Cosentyx® constitue le traitement de choix pour une population limitée de patients dont la situation clinique le nécessite estimée à environ 20 000 patients à horizon 2020. le service médical rendu par Cosentyx® est important dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes dont la situation clinique nécessite un traitement systémique optimal. » « L’ASMR de Cosentyx® s’apprécie au vu des éléments suivants : • Cosentyx® possède une efficacité remarquable avec des taux de patients répondeurs jamais atteints à ce jour : environ 80% de réponse PASI 75, 55% de réponse quasi-complète (réponse PASI 90), 25% de réponse complète (réponse PASI 100) et 60% de réponse IGA 0 ou 1. Cette efficacité se traduit par une amélioration majeure de la qualité de vie des patients. • Son efficacité prouvée à travers un programme de recherche clinique large et robuste chez plus de 4 000 patients est supérieure aux biothérapies de référence, Stelara® et d’Enbrel® avec : - une réponse clinique additionnelle importante vs Stelara® : +10% de répondeurs PASI 75, +21% de patients quasi-blanchis, +16% de patients complétement blanchis et +15% de répondeurs IGA 0 ou 1, - une efficacité près de 2 fois supérieure à celle d’Enbrel® : +33% de répondeurs PASI 75, +33% de patients quasi-blanchis, +20% de patients complétement blanchis et environ +35% de répondeurs IGA. • L’efficacité de Cosentyx® est maintenue à 2 ans • L’action de Cosentyx® est plus rapide que celle d’Enbrel® et de Stelara®, ce qui permettra d’identifier rapidement les patients non-répondeurs • Cosentyx® 300mg présente un profil de tolérance comparable à Enbrel®, avec un faible pouvoir immunogène, sans aucun signal d’alerte nouveau par rapport au profil de tolérance connu des traitements systémiques (conventionnels ou biologiques) du psoriasis. En conséquence, Cosentyx® apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport à Stelara® dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère. » ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• l’indication, très large, en comparaison avec les autres biothérapies dans le traitement du psoriasis en plaques,

• les alternatives disponibles dans cette indication en échec des traitements topiques ou en échec des traitements systémiques conventionnels,

• les 3 études versus placebo et les 2 études versus comparateur actif (étanercept et ustékinumab), chez des patients atteints de psoriasis en plaques en échec aux traitements topiques et/ou aux traitements systémiques conventionnels et/ou aux traitements par biothérapie,

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• les résultats observés en termes de taux de répondeurs PASI 75 et IGA 0 ou 1 à 12 semaines (co-critères de jugement secondaires) versus placebo, significativement supérieur avec COSENTYX,

• la supériorité démontrée versus placebo également en termes de qualité de vie (score DLQI),

• la supériorité démontrée versus étanercept à 12 semaines et ustékinumab à 16 semaines,

• le profil de tolérance, bon à court terme mais nécessitant une surveillance sur le long terme en raison des risques potentiels, carcinogènes et cardiovasculaires,

• l’absence de comparaison aux traitements systémiques conventionnels tels que le la photothérapie, le méthotrexate ou la ciclosporine,

• l’absence de comparaison à l’infliximab qui est considéré comme l’alternative la plus efficace et les résultats de la méta-analyse de comparaison indirecte qui n’a pas mis en évidence de différence significative entre le sécukinumab et l’infliximab,

• la place de ce médicament dans la stratégie thérapeutique, • l’indication validée par l’AMM plus large que celle demandée par le laboratoire

initialement, • la nécessité d’inclure COSENTYX dans l’étude observationnelle Psobioteq,

commune aux autres biothérapies dans le traitement du psoriasis en plaques. ���� Votes M. GUILLEVIN ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. Dans le traitement du psoriasis en plaques à sévère en échec au traitement systémique conventionnel. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 18 SMR modéré 1* Abstention 0

*Mme SALLIN-SOLARY Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR IV 17 ASMR III 1 Abstention 1

Un vote complémentaire a eu lieu lors de l’adoption le 22 juillet 2015. Des observations écrites ont été examinées à la séa nce du 16 septembre 2015.

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HYQVIA (Immunoglobuline humaine normale ) ���� Présentation de la demande Le laboratoire BAXALTA France SAS demande l’inscription aux collectivités de HYQVIA 100 mg/ml, solution pour perfusion par voie sous-cutanée, dans les indications :

«Traitement substitutif chez l'adulte (≥ 18 ans) atteint de déficits immunitaires primitifs (DIP) tels que : • agammaglobulinémie et hypogammaglobulinémie congénitales • déficit immunitaire commun variable • déficit immunitaire combiné sévère • déficits en sous-classe d'IgG avec infections récurrentes. Traitement substitutif chez l'adulte (≥ 18 ans) en cas de myélome ou de leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes. »

Le laboratoire sollicite un SMR important et une ASMR IV avec l’argumentaire suivant : « HYQVIA apporte une « ASMR faible (ASMR IV) par rapport aux autres IgSC en termes d’allégement du fardeau de la prise en charge des patients atteints de DIP tels que l’agammaglobulinémie et l’hypogammaglobulinémie congénitales, le DICV, le déficit immunitaire combiné sévère, les déficits en sous-classe d'IgG avec infections récurrentes, et des patients atteints de myélome ou de LLC avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes » ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la demande d’inscription de cette immunoglobuline (Ig) sous-cutanée dans le traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs (DIP) et secondaires la co-administration de l’Ig humaine et de la hyaluronidase humaine recombinante,

• les 2 études déposées par le laboratoire (une étude de recherche de dose et une étude de phase III multicentrique non comparative dans laquelle tous les patients étaient prétraités),

• les résultats observés en termes de taux annuels d’infections bactériennes graves dans l’étude de phase III, inférieur au seuil de 1 prédéfini par l’EMA le profil de tolérance et notamment les effets indésirables locaux peu documentés,

• le manque de recul quant à la tolérance de l’administration SC de la hyaluronidase humaine recombinante,

• la place dans la stratégie thérapeutique de cette spécialité, • l’absence de donnée comparative versus Ig SC ou Ig IV, • l’absence de donnée chez les patients en instauration de traitement dans les DIP et

l’absence de données dans les déficits immunitaires secondaires, • la population cible, surestimée par le laboratoire, • le fait que 21 enfants ont été inclus dans l’étude, • le fait qu’une étude de préférence des patients ait été réalisée a posteriori.

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���� Votes M. GUILLEVIN et M. ROSTOKER ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 18 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 18 ASMR IV 0 Abstention 0

Des observations écrites ont été examinées à la séa nce du 16 septembre 2015.

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NEXOBRID (Concentré d'enzymes protéolytiques riches en bromél aïne) ���� Présentation de la demande Le laboratoire MEDIPHA SANTE SAS demande l’inscription aux collectivités de NEXOBRID 2 g et 5 g, poudre pour gel, dans l’indication :

« NEXOBRID est indiqué pour le traitement des escarres chez les adultes présentant des brûlures thermiques du second degré et du troisième degré. »

Le laboratoire sollicite un SMR important et une ASMR III avec l’argumentaire suivant : « NEXOBRID apporte une amélioration modérée du bénéfice clinique actuel (ASMR III) pour l’élimination des escarres et la réduction des autogreffes chez les adultes présentant des brûlures thermiques du deuxième degré et du troisième degré. » Une audition a eu lieu à la séance du 23 septembre 2015.

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PROGESTERONE RETARD PHARLON ( Caproate d’hydroxyprogestérone ) ���� Présentation de la demande Le laboratoire BAYER SANTE demande le renouvellement de l’inscription de PROGESTERONE RETARD PHARLON 500 mg/2ml, solution injectable IM en ampoule, dans les indications :

« Indications gynécologiques lorsque la voie parentérale est indispensable : - troubles liés à une insuffisance en progestérone (dysménorrhées, irrégularités menstruelles, syndrome prémenstruel, mastodynies...), - stérilité par insuffisance lutéale, - cycle artificiel en association avec un œstrogène. Indications obstétricales : - menace d'avortement ou prévention d'avortement à répétition par insuffisance lutéale prouvée, - menace d'accouchement prématuré en rapport avec une hyper-motilité utérine. »

Le laboratoire sollicite un SMR modéré dans toutes les indications de l’AMM. ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le contexte de l’évaluation dans les indications gynécologiques et obstrétricales, • les étiologies multifactorielles de l’accouchement prématuré, • l’efficacité limitée des alternatives disponibles (tocolytiques) dans les premières 48h, • les données cliniques relatives à la progestérone lorsque le col est court (avec la

forme naturelle de pg uniquement), • l’absence de données avec le caproate d’hydroxyprogestérone dans cette indication, • les données cliniques disponibles dans le traitement des menaces d’accouchement

prématuré (MAP) mais l’absence de donnée sur la morbidité et la mortalité péri natale,

• la variété des progestatifs utilisés dans ces études qui rend l’interprétation des résultats difficile,

• l’absence de mise en évidence d’un effet du caproate d’hydroxyprogestérone dans la prévention des fausses couches,

• l’absence de donnée disponible avec le caproate d’hydroxyprogestérone dans les indications gynécologiques,

• l’intérêt possible de la progestérone dans le soutien lutéal post MAP sans que cela ne concerne spécifiquement la progestérone retard,

• la place de ce médicament dans le maintien de la tocolyse dans la prévention des MAP (en prise précoce : 16-20 semaines),

• le fait que les quelques études disponibles ont utilisé une posologie différente de celle de l’AMM.

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���� Votes M. VARIN, M. ROSTOKER et M. DUFOUR ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. GUILLEVIN était absent lors de l’examen du dossier. 1/ dans les Indications gynécologiques lorsque la v oie parentérale est indispensable : - troubles liés à une insuffisance en progestérone (d ysménorrhées, irrégularités

menstruelles, syndrome prémenstruel, mastodynies... ), - stérilité par insuffisance lutéale, - cycle artificiel en association avec un œstrogène. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR modéré 0 SMR faible 0 SMR insuffisant 16 Abstention 0

2/ Dans l’indication obstétricale : menace d'avorte ment ou prévention d'avortement à répétition par insuffisance lutéale prouvée Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR modéré 0 SMR faible 0 SMR insuffisant 16 Abstention 0

3/ dans l’indication obstétricale : menace d'accouc hement prématuré en rapport avec une hyper motilité utérine. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR modéré 15 SMR faible 1 Abstention 0

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ZONTIVITY (vorapaxar) ���� Présentation de la demande Le laboratoire MSD France demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de ZONTIVITY 2 mg, comprimés pelliculés, dans l’indication :

« Zontivity, administré en association avec de l'acide acétylsalicylique (AAS) et, si nécessaire, avec du clopidogrel est indiqué dans la réduction des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant des antécédents d’infarctus du myocarde (IDM). »

Le laboratoire sollicite un SMR important et une ASMR III avec l’argumentaire suivant : « Au regard de la robustesse de l’étude clinique conduite, de la transposabilité des résultats pour les patients français, de la supériorité significative de l’ajout de ZONTIVITY à la bithérapie AAS+clopidogrel par rapport à la bithérapie seule sur la réduction du risque de survenue d’un événement cardiovasculaire grave (décès cardiovasculaire/ récidive d’IDM/ AVC), de la persistance de ce bénéfice clinique sur le long terme, et du profil de tolérance attendu, le laboratoire sollicite pour ZONTIVITY une Amélioration du Service Médical Rendu de niveau III (modérée) dans la stratégie thérapeutique de prise en charge au long cours des patients en prévention secondaire après un IDM. » Une audition a eu lieu à la séance du 18 novembre 2 015.

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05 REEVALUATION DES ANTIEMETIQUES A BASE DE DOMPERIDONE

PERIDYS-OROPERIDYS et MOTILIUM (dompéridone) ���� Présentation de la demande La Commission procède à la réévaluation du service médical rendu des médicaments à base de dompéridone, en application de l’article R-163-21 du Code de la Sécurité Sociale. Les spécialités concernées sont :

Spécialités Laboratoires MOTILIUM JANSSEN CILAG PERIDYS et OROPERIDYS PIERRE FABRE MEDICAMENT

En parallèle, le laboratoire JANSSEN CILAG demande le renouvellement de l’inscription de MOTILIUM 10 mg, comprimés pelliculés et MOTILIUM 1 mg/mL, suspension buvable et le laboratoire PIERRE FABRE MEDICAMENT demande le renouvellement de l’inscription de PERIDYS 10 mg, comprimés pelliculés, PERIDYS 1 mg/mL, suspension buvable et OROPERIDYS 10 mg, comprimés orodispersibles ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le contexte de l’examen : un renouvellement d’inscription et une réévaluation, • les spécialités concernées, • la nouvelle indication validée par l’AMM, restreinte par l’EMA, • le fait que ce principe actif soit un neuroleptique, • la réévaluation réalisée par l’EMA du fait des effets indésirables cardiaques observés, • les différentes mesures prises par les autorités de santé à plusieurs reprises et

intégrées dans le RCP, • les conclusions de la réévaluation de l’EMA de mars 2014 qui confirment l’efficacité

de la dompéridone dans le traitement des nausées et vomissements, • la demande de mise en place d’un plan de minimisation des risques avec une

diminution des doses et des durées de traitement (<7 jours), • l’ajout de contre-indications et de précautions d’emploi, • les comparateurs disponibles, • le risque d’arythmie grave et de mort subite qui est établi chez les patients avec

facteurs de risque et pour les doses > 30 mg/jour, • l’efficacité mal établie quelle que soit la dose chez les adultes, • les 3 études versus placebo prises en compte lors de la réévaluation par l’EMA, • les études demandées aux laboratoires concernés par l’EMA, • l’absence de données d’efficacité chez l’enfant et les risques observés, • le nombre important de prescriptions observés en France, supérieures à celles

observées dans les autres pays d’Europe, • le faisceau de preuve d’efficacité selon l’ANSM sur la base des études disponibles

quelle que soit la dose ou l’indication, • la faiblesse méthodologique des études disponibles et l’absence de donnée

disponible à la posologie et durée de traitement préconisées par l’AMM, • la variabilité du risque observé dans les études, • le fait que l’impact des nouvelles mesures (diminution des doses et de la durée de

traitement) sur le risque ne soit pas connue, • le caractère multifactoriel de la survenue des effets indésirables cardiaques.

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���� Votes pour l’ensemble des spécialités concernées M. GUILLOT et M. DUFOUR ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen de ces dossiers. - Chez l’adulte Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR modéré 0 SMR faible 12 SMR insuffisant 6 Abstention 0

- Chez l’enfant Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR modéré 0 SMR faible 3 SMR insuffisant 15 Abstention 0

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06 PHASES CONTRADICTOIRES 06.1 Audition des laboratoires ELAPRASE (idursulfase) Le laboratoire SHIRE France SA conteste les conclusions de l’avis du 1er avril 2015, relatif à la réévaluation du Service Médical rendu et de l’Amélioration du service Médical Rendu de ELAPRASE 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, du laboratoire SHIRE France SAS, dans l’indication :

« ELAPRASE est indiqué dans le traitement au long cours des patients atteints du syndrome de Hunter (mucopolysaccharidose de type II). Aucune étude n’a été réalisée chez les femmes hétérozygotes. »

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 18 mars 2015 Le laboratoire sollicite le maintien de l’ASMR II avec l’argumentaire suivant : « L’ensemble des éléments versés au dossier confirment les conclusions rendues par la CT dans son avis du 14 mars 2007 tant sur la place d’ELAPRASE® en tant que seule thérapie de substitution enzymatique dans le traitement du syndrome de Hunter que sur le niveau d’Amélioration du Service Médical Rendu qui demeure de niveau II (important). » ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts et malgré des liens identifiés, la CT a cependant souhaité prendre connaissance de son rapport compte tenu de la rareté de la maladie et du peu d’experts qualifiés. Son rapport écrit a été lu.

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• les principales nouvelles données, • la manière dont le registre HOS a été conçu, avec des biais d’inclusion, • la piètre qualité du registre où le nombre de malade est variable selon les critères

analysés, • les données manquantes sur des critères indispensables (ex : 64 sujets dont on ne

connait pas le traitement), • le mélange de données rétrospectives et prospectives, • le suivi sur 5 ans de 647 patients initialement inclus et les faibles effectifs sur

lesquels portent les données cliniques à 5 ans, • le caractère peu acceptable de ces données dans une maladie grave, rare, chez des

patients recevant un traitement lourd, • l’avis du CHMP sur la piètre qualité de ce registre, • l’étude ancillaire française, • l’avis de l’expert fondé sur son expérience, • le bénéfice faible sur le périmètre de marche et sur la cardiomégalie au—delà de 1

an, • la demande de la CT d’avoir des données solides de suivi des patients.

. ���� Votes M. LORCERIE ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. En raison du nombre de présents M.ROSENHEIM et M. NGUYEN n’ont pas participé aux votes. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR important 20 Changement du SMR 0 Abstention 0

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Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) Proposition de vote Nombre de voix

ASMR IV 16 ASMR III 4 Maintien de l’ASMR II 0 Abstention 0

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• les résultats de l’étude pivot et de son suivi, • la maladie, ses caractéristiques et son caractère chronique, • les symptômes amendés par le traitement des manifestations ORL de la maladie

selon l’expert, • les données de l’étude observationnelle, • les difficultés à recueillir des données sur le test de marche ou de spirométrie selon le

laboratoire, • la difficulté de connaitre l’âge de perte de la marche, • les modifications mesurables sous traitement, qui ne figurent pas dans l’étude de

suivi, • la variabilité inexpliquée des effectifs des patients dans l’étude de suivi, • la question du caractère cliniquement pertinent d’un périmètre de marche de 13 m au

test de marche de 6 minutes, • le manque de données cliniques dans les registres qui existent pourtant depuis 2007.

���� Votes Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien de l’ASMR IV 17 Modification de l’ASMR : III 0 Modification de l’ASMR : V 1 Abstentions 2

Suite à l’audition et après discussion et vote, la Commission décide de maintenir son avis.

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LOJUXTA ( lomitapide ) Le laboratoire AEGERION PHARMACEUTICALS SAS conteste les conclusions de l’avis du 18 mars 2015, relatif à la réévaluation de l’Amélioration du Service Médical rendu de LOJUXTA 5 mg, 10 mg et 20 mg, gélule, dans l’indication :

« Lojuxta est indiqué en complément d’un régime alimentaire pauvre en graisses et d’autres médicaments hypolipidémiants, avec ou sans aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL), chez des patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo). L’HFHo doit être confirmée par un test génétique dans toute la mesure du possible. D’autres formes d’hyperlipoprotéinémies primaires et les causes secondaires d’hypercholestérolémie (syndrome néphrotique, hypothyroïdisme, par exemple) doivent être exclues. »

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 4 mars 2015 Le laboratoire sollicite une ASMR III avec l’argumentaire suivant : « Chez les patients HFHo, non contrôlés malgré des traitements hypolipémiants bien conduits à dose maximale, avec ou sans aphérèse, en complément d’un régime alimentaire pauvre en graisses, l’ajout de LOJUXTA® apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III). » ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur : • la gravité et la rareté de la maladie, l’hypercholestérolémie familiale homozygote, • les données de suivi à plus long terme, • la tolérance, • la prise en charge en pratique de ces patients, • l’absence d’élément qui vient modifier l’appréciation précédente de la Commission, • le fait qu’il soit encore trop tôt pour avoir à disposition des données patentes de

morbidité ou de mortalité, • l’intérêt d’obtenir des données sur les évènements cardiovasculaires, • la stratégie thérapeutique. ���� Votes En raison du nombre de présents M.ROSENHEIM, M. NGUYEN et M. GUILLOT n’ont pas participé aux votes. Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien de l’ASMR IV 20 Changement de l’ASMR III 0 Abstention 0

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• l’indication, la sévérité de la maladie, • la non atteinte des valeurs cibles avec LOJUXTA, • les aphérèses comme traitement de référence, • le mécanisme d’action du lomitapide, • le réel nombre de patients à l’objectif à 126 semaines, • l’argumentation du laboratoire sur la variabilité du cholestérol ce qui ne permet pas

d’avoir le nombre de patients à l’objectif à 126 semaines,

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• la tolérance du médicament et, selon le laboratoire, avec des adaptations thérapeutiques, le faible nombre d’effets indésirables hépatiques,

• l’allègement du traitement à 26 semaines de l’étude, • le nombre de patients traités par aphérèses à l’inclusion, • les événements cardiovasculaires pendant les 4 ans de l’étude, • le fait que les patients inclus n’avaient pas un traitement optimal, • le devenir des patients de l’étude initiale qui ne sont pas dans l’étude de suivi.

���� Votes Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien de l’ASMR IV 20 Modification : ASMR III 0 Abstention 0

Suite à l’audition et après discussion et vote, la Commission décide de maintenir son avis.

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VARGATEF (nintedanib ) Le laboratoire BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE conteste les conclusions de l’avis du 29 avril 2015, relatif à la demande de l’inscription sécurité sociale et collectivités de VARGATEF 100 mg et 150 mg, capsule molle, dans l’indication :

« En association au docétaxel est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé, métastatique, ou en rechute locale, de type histologique adénocarcinome, après une première ligne de chimiothérapie. »

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 29 avril 2015 Le laboratoire sollicite une ASMR IV avec l’argumentaire suivant : « VARGATEF, en association au docétaxel, apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR de niveau IV) en deuxième ligne de traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé, métastatique, ou en rechute locale, de type histologique adénocarcinome, après une première ligne de chimiothérapie. » ���� Expertise externe Deux rapporteurs ont été sollicités pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de leurs déclarations d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de leurs rapports. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le contenu du dossier, les indications et les revendications du laboratoire, • l’étude de phase III randomisée en double-aveugle versus docétaxel seul chez des

patients en rechute, • la pathologie, les adénocarcinomes du poumon et l’évolution dans la stratégie

thérapeutique de prise en charge, • le mécanisme d’action de cet inhibiteur de protéines kinases, • les résultats significatifs en termes de PFS (critère principal) et leur pertinence

clinique (gain de 21 jours), • la place respective d’AVASTIN et de VARGATEF chez ces patients, • l’impact des tests biologiques sur la stratégie thérapeutique et notamment sur la

place de la chimiothérapie dans ce contexte, • la toxicité conforme à celle attendue par les antiangiogéniques, • les grandes incertitudes liées à l’interprétation des résultats et le bénéfice minime

observé, • les tests statistiques utilisés et la puissance choisie dans l’essai, • les hypothèses de calcul du nombre de sujets nécessaires, • les critères d’exclusion dans les études et leur justification en pratique clinique, • l’existence d’alternative disponible, • les résultats discordants dans les 2 études disponibles.

���� Votes M. GUILLEVIN, M. GUILLOT et M. DUFOUR ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 0 SMR modéré 0 SMR faible 0 SMR insuffisant 18 Abstention 0

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���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le besoin médical dans l’indication, • les résultats de l’étude LUME-Lung, • la stratégie thérapeutique de prise en charge du cancer bronchique non à petites

cellules selon le statut EGFR, • les modalités de comparaison de la survie, • l’estimation de la population avec mutation d’EGFR, • l’absence de traitement ciblé préalable à l’utilisation de VARGATEF dans l’étude, • l’apport minime (environ 21 jours) de ce médicament en survie globale avec des

effets indésirables nombreux, • l’absence de recherche de mutation ALK, EGFR, • les résultats sur les critères secondaires.

���� Votes M. ROSTOKER, M. GUILLEVIN, M. GUILLOT et M. DUFOUR ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR insuffisant 15 Modification du SMR : suffisant 0 Abstention 1

Suite à l’audition et après discussion et vote, la Commission décide de maintenir son avis.

3 décembre 2015 20

07 ADOPTION DES PROJETS D’AVIS

07.1 Examens de la réunion du 17 juin 2015 Les projets d’avis relatifs aux demandes examinées le 17 juin 2015 sont adoptés sous réserve de la prise en compte des modifications demandées par les membres de la CT. Spécialités concernées : - DULCOLAX - EVARREST - HALAVEN - HELIXATE NEXGEN - KOGENATE BAXTER - XGEVA - TISSEEL

Proposition de vote Nombre de voix Adoption 17 Contre 0 Abstention 0

A l’exception des membres suivants qui n’ont pas participé au vote pour les produits mentionnés :

Spécialité Membres DULCOLAX M. ROSTOKER, Mme DURANTEAU et M. DUFOUR HALAVEN M. ROSTOKER, M. GUILLEVIN et M. GUILLOT HELIXATE NEXGEN et KOGENATE BAXTER

M. ROSTOKER, M. GUILLEVIN et Mme DURANTEAU

TISSEEL M. ROSTOKER XGEVA M. ROSTOKER et M. DUFOUR

Par ailleurs, M. VARIN, Mme GARNIER et Mme MATHONIERE étaient absents lors de l’examen de ces dossiers.

07.2 Compte-rendu de la réunion du 17 juin 2015 Le compte-rendu de la réunion du 17 juin 2015 a été adopté en séance.

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07.3 Procédures simplifiées Les projets d’avis relatifs aux demandes examinées selon la procédure simplifiée sont adoptés sous réserve de la prise en compte des modifications demandées par les membres de la CT à l’exception de HEXOMEDINE, MIGPRIV et CETORNAN que la Commission souhaite revoir ultérieurement.

Proposition de vote Nombre de voix Adoption 13 Contre 0 Abstention 0

A l’exception des membres suivants qui n’ont pas participé au vote pour les produits mentionnés :

Spécialité Membres ONGLYZA M. JIAN RIMACTAN Mme DURANTEAU UN ALFA M. GUILLOT TARCEVA, LARIAM M. GUILLOT REBIF M. GUILLOT MIRENA M. VARIN

Par ailleurs, M. GUILLEVIN, M. ROSTOKER, M. SICHEL, M. BERDAI, M. BINARD, M. DUFOUR et Mme BRAGUER étaient absents lors de l’examen de ces dossiers. ACNETRAIT (isotrétinoïne) ���� Présentation de la demande Suite à l’examen de la demande de renouvellement du 4 mars 2015 et du 1er avril 2015, la Commission poursuit l’examen de ce dossier.

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 1er avril 2015 Suite à l’examen de la demande de renouvellement de l’inscription lors de la séance du 4 mars 2015, la Commission poursuit l’examen de ce dossier. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• un rappel du dossier et des conclusions de la Commission, • la nécessité d’une mise à jour des données issues de la surveillance de

l’isotrétinoïne par l’ANSM, • la demande faite auprès de l’ANSM pour obtenir ces données, • la limitation de la prescription initiale aux dermatologues, actuellement en arbitrage, • le fait que l’ANSM ne puisse pas transmettre les nouvelles données dans ce

contexte, • le calendrier prévisionnel d’obtention par la HAS des données de l’ANSM, • le fait que cet avis ne pourra pas être suspendu à long terme, • la possibilité de publier cet avis en l’état en mentionnant que les données actualisées

sont manquantes, si le délai de transmission par l’ANSM est trop long (> 1 mois), • le fait que l’isotrétinoïne soit un médicament nécessaire pour la prise en charge de

l’acné sévère, dans le respect des conditions d’information des patients, de prescription et de délivrance visant à limiter le risque tératogène.

L’instruction de ce dossier est suspendue avec un d élai maximal fixé à 1 mois.

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���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le fait que le princeps ne soit plus commercialisé, • les données de surveillance transmises par l’ANSM, • les conditions de prescription qui ont été restreintes par l’ANSM, • les données issues des études de suivi en vie réelle, • les conditions de prescription de l’isotrétinoïne, • l’incidence des grossesses exposées à l’isotrétinoïne, • les données disponibles sur le respect de l’AMM, limitée à la seconde ligne, • la place dans la stratégie thérapeutique de cette spécialité (en 2ème ligne), • les risques tératogènes de ce principe actif, • la compliance variable des praticiens aux règles de prescription et de prévention

établies, • les recommandations récentes de la HAS sur le traitement de l’acné qui positionnent

ce produit en 2ème ligne précoce, voire en traitement de choix dans certains cas rares mais très sévères (groupe 5).

���� Votes En tant que Président du groupe de travail « Recommandation de prise en charge de l’acné », M. GUILLOT est entendu mais il se déporte pour le vote de ce dossier. Vote relatif à la place dans la stratégie thérapeut ique

Proposition de vote Nombre de voix 2e ligne thérapeutique 19 Autre 0 Abstention 0

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ONGLYZA (saxagliptine) ���� Présentation de la demande Le laboratoire ASTRAZENECA demande le renouvellement d’inscription de ONGLYZA 5 mg, comprimé pelliculé, dans les indications :

« ONGLYZA est indiqué chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie :En bithérapie orale, en association à

• la metformine, lorsque la metformine seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le sulfamide hypoglycémiant seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation de metformine est considérée comme inappropriée. En trithérapie orale, en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant lorsque ce traitement seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie. En association à l’insuline (avec ou sans metformine), lorsque ce traitement seul associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie »

Par ailleurs, en date du 27/06/2013, ONGLYZA a obtenu une indication: En monothérapie chez les patients insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et la pratique d’un exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est inappropriée en raison d’une contre-indication ou d’une intolérance.

La DGS et la DSS ont saisi la CT en date du 08/04/2014, afin que la Commission se prononce sur cette indication. L’indication en bithérapie en association à une thiazolidinedione, lorsque la thiazolidinedione seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est considérée comme appropriée, est obsolète car ces molécules ne sont plus sur le marché français depuis 2011. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur : - les demandes de maintien des SMR en bithérapie et en trithérapie, - le fait que la Commission doive se prononcer également en monothérapie (extension

d’indication), - la demande d’EPI de la Commission, en 2009, - l’étude de phase IV (SAVOR) et l’absence de différence significative démontrée versus

placebo en termes d’événements cardiovasculaires mais une hospitalisation pour insuffisance cardiaque plus élevée avec la saxaglitpine qu’avec le placebo.

- les limites méthodologiques de l’étude SAVOR, - l’absence de donnée permettant de modifier les précédentes conclusions de la

Commission.

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���� Votes M. GUILLOT ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. GUILLEVIN et M. BINARD étaient absents lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

• En monothérapie Proposition de vote Nombre de voix

SMR insuffisant 17 Contre 0 Abstention 0

• En association thiazolidinediones Proposition de vote Nombre de voix

SMR « La Commission ne peut se prononcer »

17

• Dans les autres indications Proposition de vote Nombre de voix

Maintien des SMR précédemment attribués* 17 • *reste important en bithérapie en association avec la metformine ou un sulfamide

hypoglycémiant et en trithérapie en association à l a metformine et un sulfamide hypoglycémiant,

• *reste faible en trithérapie en association à l’ins uline et à la metformine. • *reste insuffisant en bithérapie en association à l ’insuline

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08 AUTRES POINTS

08.1 Observations sur les projets d’avis du Collège sur les comparateurs d’un médicament post-ATU, pré-inscript ion

Dans le cadre de la mise en œuvre de l’article 48 de la LFSS 2014 (article L.162-16-5-2 du Code de la Sécurité Sociale), la CT fait ses observations sur les propositions d’avis qui seront proposés au Collège de la HAS. Il s’agit d’identifier les alternatives des médicaments dans l’indication de l’AMM qui n’a pas fait pas l’objet d’une ATU. Les médicaments concernés sont : KEYTRUDA (pembrolizumab) OPDIVO (nivolumab) Les remarques de la Commission seront présentées au Collège lors de sa prochaine séance.

08.2 Recommandation Temporaire d’Utilisation Dans le cadre de la mise en œuvre de l’article L. 162-17-2-1 du CSS, la CT fait ses observations sur les propositions d’avis qui seront proposés au Collège de la HAS. Il s’agit de recommandations relatives à la prise en charge à titre dérogatoire d’AVASTIN dans le cadre d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) Le médicament concerné : AVASTIN (bevacizumab) Les remarques de la Commission seront présentées au Collège.

08.3 Demande d’étude post-inscription UMATROPE (somatropine) La demande de données complémentaires faite pour NUTROPINAQ dans l’indication chez l’adulte déficitaire en GH sera appliquée à UMATROPE et à toutes les spécialités à base de somatropine.

Les avis complets et définitifs relatifs aux produi ts examinés lors des réunions de la commission de la transparence sont publiés sur le s ite de la Haute Autorité de santé :

http://www.has-sante.fr