choc oxydatif bich 6423 mécanisme et régulation de lactivité des macromolécules automne 2009bich...
TRANSCRIPT
Choc oxydatif
BICH 6423Mécanisme et régulation de
l’activité des macromolécules
BICH 6423Mécanisme et régulation de
l’activité des macromolécules
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif 1
Choc oxydatifChoc oxydatif
• Déséquilibre entre formation de dérivés réactifs
de l'oxygène et le métabolisme protecteur
•DRO (dérivés réactifs de l'oxygène - ROS)
• Réduction partielle (un e-) de O• sous-produits (indésirables) du métabolisme normal ou de défense
•Cause du vieillissement ?
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Stress oxydatif: sources des DROStress oxydatif: sources des DRO
•Chaine respiratoire
• Principale source cellulaire
• Complexe IV qui réduit O2 en H2O
• Cycle Q (quinone): •Q + O2 -> •O2 -> •OH-
• Niveau basal de ROS durant fonctionnement normal• Amplifié par blocage de la chaine respiratoire
• Anoxie ou hypoxie (peu/pas• Poisons mitochondriaux
•Peroxysomes
•Radiations ionisantes
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Stress oxydatif: sources des ROSStress oxydatif: sources des ROS
•Métabolisme: xanthine oxydase, cyt P450
•Réactions spécifiques: Rn de Fenton
•Phagocytes (•O2
-), oxide nitrique (•NO), peroxynitrite (OONO-)
•Agents exogènes (H2O2)
•Pathologies? (causes ou conséquences)
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Stress oxydatif: dommages cellulairesStress oxydatif: dommages cellulaires
•Lipides insaturés des membranes => perte de propriétés
•Protéines => dénaturation
•ADN => mutations
•=> Associé à pathologies: cancer, Alzheimer, asthme, ischémie, déficits fonctionnels liés au vieillissement, diabète, etc……..
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
DRODRO
•H2O2, ROOH, •O2
-, -, ONOO-, ?
•Produits très réactifs (•OH-)
•Diffusant loin de leur point de formation (•OH-, ONOO-, )
•Produits très réactifs (OH•-)
•Diffusant loin de leur point de formation (H2O2)
•Formant des radicaux libres capables d'amorcer/propager des réactions en chaîne (•O2
-)
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Principaux ROSPrincipaux ROS
••
O2- : anion superoxide
• - réactif chaine respiratoire ou auto-oxydation de O2
•H2O2 : peroxyde d'H
• réactif - dismutation O2-
• soluble dans membranes••
OH-: radical hydroxyle• très réactif• Rn Fenton
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Principaux DRO (suite)Principaux DRO (suite)
•HOCl: acide hypochloreux
• très réactif: acides aminés, thiol• soluble dans membranes
•Autres: hydroperoxydes organiques (ROOH), oxyde nitrique (•NO), peroxyde nitrique (OONO-)
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Roles catalytiques des métaux dans la formation des DRO
Roles catalytiques des métaux dans la formation des DRO
•Fe, Cu, Cr, Va, Co
•Réaction de Fenton
• Fe2+ + H2O2 ===> Fe3+ + OH• + OH-
• Fe2+ + H2O2 ===> Fe3+ + HOO• + H+
• => Formation de radicaux libres potentiellement dangereux
•Réaction de Haber-Weiss
•Quinones
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Systèmes protecteursSystèmes protecteurs
•Antioxydants endogènes ou alimentaires
• => Désactivateurs ("scavengers" intra- ou extracellulaires)
• Vitamine C (ascorbate), vitamine E, polyphénols,• Méthionine et autres échangeurs thiol-disulfures…
•Systèmes Catalase-SOD
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Systèmes protecteurs (suite)Systèmes protecteurs (suite)
•Diverses peroxydases
•Glutathion
• Principal agent de maintien des conditions réductrices du cytoplasme
• Peroxydase (échange thiol-disulfure) (GSHPx)
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
GlutathionGlutathion
•Principal agent de maintien des conditions réductrices du cytoplasme
•Tripeptide oscillant entre formes oxydées (GSSG) et réduites (GSH) oxydantes
•Élimination de molécules oxydantes toxiques
•Echange thiol-disulfure
•Cytoplasme: GSH:GSSG = 50:1
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Réactions du glutathionRéactions du glutathion
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Gly |Cys - SH |Glu
2Gly |Cys - S |Glu
Gly |S - Cys
|Glu
GSHGSSGAAH2
GluthationGluthation
•Echange thiol-disulfure
•GSH GSSG: élimination de molécules oxydantes toxiques
•GSSH GSH: regénération du GSH
• Avec NADPH + H+ comme donneur d’électrons• NADPH: produit par voie des pentoses (cyto)
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
•Glutathion peroxydase (élimination)
• 2 GSH + H2O2 GSSG + 2 H2O (mitochondrie)
• Élimination du H2O2 + ac. gras peroxydés
•Glutathion réductase
• GSSG + NADPH + H+ -----> 2 GSH (mitochondrie)• Transfert du NADPH cyto -> mito
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif
Superoxyde dismutase (SOD) et catalase
Superoxyde dismutase (SOD) et catalase
•SOD: 2 O2
- + 2 H+ ---> H2O2 + O2
• Cofacteur métallique: Zn2+, Cu2+, Mn2+, Fe2+
• Production d’un H2O2 qui doit être éliminé (catalase)
•Catalase: 2 H2O2 ==> 2 H2O + O2
• H2O2 seulement provenant SOD ou autre
Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif