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Imagerie cérébrale actuelle du sujet âgé

O.NAGGARAC. OPPENHEIM -J.F MEDER

CH Sainte Anne SIMF Paris

Capacité de Gérontologie5 mars 2007

Objectifs

• Décrire les aspects normaux du vieillissement cérébral en IRM

• Définir la place de l’imagerie dans la prise en charge des démences

• Décrire l’apport de l’IRM dans la recherche et avoir des notions sur l’apport des nouvelles méthodes d’IRM

Plan

• Vieillissement cérébral “normal”• Causes “neurochirurgicales” de démences• Principales étiologies des démences

– Maladie d’Alzheimer – Autres maladies dégénératives– démences vasculaires

• Nouvelles techniques

1. Quel est l’aspect du cerveau du sujet âgé « sain » ?

Vieillissement cérébral « normal »

• Facteur de confusion: - qu’est ce qui définit le « normal » ? - les sujets témoins sont ils sains ? • Atrophie• Dilatation des espaces de Virchow et Robin • Modifications de la substance blanche (Leucoaraïose)• Modification de la distribution en fer des noyaux gris

centraux (NGC)• Modification de la charge calcique des NGC• Calcifications artérielles et dolichovaisseaux• Microsaignements intra parenchymateux

• Atrophie du cortex = élargissement des sillons et des citernes

• Atrophie de la SB = élargissement du système ventriculaire

• Phénomène visuellement harmonieux et proportionnel

• Visible à partir de 50 ans, « normal » à 60 ans• Plus marqué chez l’homme • Plus marqué chez le sujet dément • Quelle limite entre normal et pathologique ?

Atrophie cérébraleVieillissement cérébral « normal »

Coffey CE et al. Sex differences in brain aging: a quantitative MRI study. Arch Neurol. 1998 Feb;55(2):169-79

Le volume cérébral n’est pas un bon indicateur de la fonction cérébral

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Hypothèse de la « réserve » cérébrale

• Pour une atrophie corticale identique, l’atteinte cognitive est moins sévère chez les sujets ayant un niveau d’éducation élevé

• A niveau d’atteinte cognitive identique les sujets à niveau d’éducation élevé ont une atrophie corticale plus importante

•Coffey CE et al. Relation of education to brain size in normal aging. Implication for the reservehypothesis. Neurology 1999;53:189-196•Le Carret N et al. Brain Cogn 2005

A partir de l’âge de 50 ans Insula, lobes frontal et pariétal > lobes temporal et occipital

Dynamique de l’atrophie cérébrale


Coffey CE et al. Neurology 1992;42:527-36Blatter DD et al. AJNR 1995;16:241-51

Resnick D et al. Neurosci 2003;23:3295–3301

Manolio et al. Stroke 1994; 25:1109-1115

2

5

3

8

4

76

1

Cotation de l’élargissement des sillons : 0 à 9

Elargissement des sillons


A partir de l’âge de 50 ans Plus homogène que SG SB des lobes temporaux Gauche > droite

Dynamique de l’ atrophie cérébrale


Coffey CE et al. Neurology 1992;42:527-36Blatter DD et al. AJNR 1995;16:241-51

Resnick D et al. Neurosci 2003;23:3295–3301

Elargissement ventriculaire

Manolio et al. Stroke 1994; 25:1109-1115

2

5

3

8

4

76

1

Cotation de la taille des ventricules : 0 à 9.


92 ans

Y a-t-il des régions plus « vulnérables » ?


les régions suivantes seraient les plus vulnérables :- cortex préfrontal- insula- gyrus cingulaire antérieur- gyrus temporal supérieur- lobule pariétal inférieur- précuneus

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Une atrophie temporale est elle habituelle chez le sujet âgé« normal » ?

Volume de l’hippocampe respecté (1)

Atrophie temporale médiale chez 33% des sujets « sains » (2)

Troubles cognitifs mineurs (3)

1. Sullivan EV et al. Neurobiol Aging 1995;16:591-6012. Golomb J et al. Learning memory 1994;1:45-54

3. Convit A et al. Lancet 1995;345:256

Dilatation des espaces périvasculaires de Virchow Robin


• Extension des espaces sous-arachnoïdiens • Signal identique à celui du LCS• Hypersignal en T2 mais pas en FLAIR (≠ lacune)

G Salamon, 1971

Découverte fortuite +++Patients âgésDiabète, HTA

Fenelon G 1995 Mov Disord.Taber KH, 2004, JCAT


Dilatation des EVRConséquences cliniques ?

Corrélation avec atteinte de la SB

97 patients, 65-70 ansTroubles cognitifs corrélés à la dilatation des EVRRôle de l’atteinte de la SB ?


• Atrophie• Dilatation des espaces de Virchow et Robin • Modifications de la substance blanche (Leucoaraïose)• Modification de la distribution en fer des noyaux gris


92 ans

Baum KA et al. Neuroradiology 1996;38:755-60

Anomalies de la substance blanche


• 50 % à 50 ans, 90 % à 80 ans…sans fatalité !• Leucoaraïose (« raréfaction du blanc »)

VC Hachinski, et al. Leuko-araiosis : An Ancient Term for a New Problem. Can. J. Neurol. Sci 1986;13: 533-534

• Hypodensités / hypersignaux en T2 de la SB • « physiologiques » mais : - associés à une baisse de la vitesse de

traitement des informations- augmentent avec les facteurs de risque

vasculaire

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« Normal » après 40 ans

Facteurs de risque vasculaire

Anomalies périventriculaires

• périfrontales

• en bandes

Anomalies confluentes

• périventriculaires

• couronne rayonnante


Fazekas F et al. Neurology 1993;43:1683-9

Anomalies de la SB périventriculaire


Perte de cellules épendymaires et augmentation de la concentration périventriculaire de LCS



Infarctus de la substance blanche Fazekas F et al. Neurology 1993;43:1683-9

Hypothèse artérielle : augmentation en longueur des petits vaisseaux devenus tortueux ; cette tortuosité est particulièrement importante pour les perforantes longues de la substance blanche (SB)

Moody DM et al. Clin Neurosurg 1990, 37 : 372-87

Augmentation du seuil de pression artérielle nécessaire à assurer la perfusion de la SB périventriculaire. Ainsi, même une TA normale chez la personne âgée peut entraîner une hypoperfusion au sein la SB profonde

hypotension iatrogène +++ chez le sujet hypertendu trop bien traité



Anomalies de la coagulation : pourraient contribuer à une diminution diffuse de la perfusion cérébrale, avec obstruction des petites artères

Schneider R et al. J Neurol 1987 ; 234 : 67-73Coull BM et al Stroke 1991 ; 162-8Chung CS et al Ann Neurol 1993 ; 34 : 260



Hypothèse veineuse: épaississement collagène de la paroi veineuse périventriculaire « periventricular venous collagenosis » : sténoses veineuses,drainage veineux perturbé, réduction de la pression de perfusion, atteinte de la barrière hématoencéphalique

Moody DM et al. Radiology 1995, 194 :469-76

Leucoaraiose (ischémie chronique, infarctus, hémorragie)



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• Marqueur de risque de démence vasculaire• Marqueur de risque d’Accident ischémique• Marqueur de risque d’Hémorragie intracrânienne• Autres

– troubles de la marche et chute– troubles urinaires – facteur prédictif de la mortalité

Henon et al. Stroke Dec 2003; Inzitari. Stroke Aug 2003. Streifler Stroke Aug 2003 smith et al. Neurology 2002)

Implications cliniques

Vieillissement cérébral « normal »Anomalies de la substance blanche:

classifications

Brant-Zawadzki et al. AJNR 1985

Périventriculaire« PVH »

Profonde sous-corticale« DWMH »

Sous-corticale

0 : Absent1 : Cornes2 : Halo3 : Irrégulières, extensives

0 : Absent1 : Points focaux2 : Confluence débutante3 : Large confluence

0 : Absent1 : Punctiforme2 : Points multiples3 : Diffus

VASCULAIRE : « DWMH » ≥ 2 ou Sous-corticale ≥ 2NON VASCULAIRE : « DWMH » < 2 et Sous-corticale < 2

FLAIR

Fazekas F et al. AJR, 1987;149:351-6 Wahlund Stroke 2001;32 : 1318-1322 Kappeler P Stroke. 2003;34:441-445 Van Straaten Stroke. 2006 ;37:836-40

Anomalies de la substance blanche: classification de Fazekas Vieillissement cérébral « normal »

• Atrophie• Dilatation des espaces de Virchow et Robin • Modifications de la substance blanche (Leucoaraïose)• Modification de la distribution en fer des noyaux gris


Augmentation de la teneur en fer PallidumNoyaux rougesLocus niger pr

Noyaux dentelés

Putamen: au-delà de 80 ans À partir de 25 ans

28a 65a

85a

Modification des noyaux gris centraux


Calcifications

pointe des pallidums

Fréquentes, sans caractère pathologique

Modification des noyaux gris centraux


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Non pathologiques par elle mêmes

Leur fréquence augmente avec les FDR cardiovasculaires (diabète +++, HTA, hypercholestérolémie)

Calcifications des artères cérébrales


Dolichoectasie = Dysplasie

Histologie

amincissement de la paroi• raréfaction de la limitante élastique interne

• transformation fibreuse de la média

athérosclérose éventuellement ajoutée

[formes acquises : iatrogènes, post-dissection,…]

Dysplasie des artères cérébrales


Mégadolicho tronc basilaire

Les artères peuvent devenir ectasiques et sinueuses = méga dolichoRisque de thromboseCompression de paires crâniennes

Dysplasie des artères cérébrales


6-7% des patients sains après 65 ans60 % des patients porteur d’une HTAÀ l’emplacement des lacunes: NGC, protubéranceDépistage sur une séquence en T2 écho de gradient (T2*)

Microsaignements ou « microbleeds »


C Cordonnier et al. Brain. 2007 Feb 24

Neurology 1999Stroke 2002 Stroke 2004

Frontière entre normal et pathologiqueAugmentation du risque relatif -d’HIC spontané-d’HIC sous aspirine-de transformation hémorragique d’AVC

Microsaignements ou « microbleeds »

rTPA

Aspirine

J4

J2

Journal of Neuroimaging, 2004; 14(1)

Le « microbleed », un marqueur de fragilité vasculaire ?

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2. Imagerie et démence • « Une imagerie cérébrale systématique est recommandée pour toute démence d’apparition récente. Le but de cet examen est de ne pas méconnaître l’existence d’une autre cause de démence (processus expansif intra-crânien, hydrocéphalie à pression normale, lésions d’origine vasculaire …) »

• « Cet examen sera au mieux une IRM, à défaut une tomodensitométrie cérébrale en fonction de l’accessibilité à ces techniques… »

Recommandantions : www.anaes.fr

Faut-il explorer une démence en imagerie ?Imaging the brain in dementia : expensive and futile ?

George AE et al. AJNR 1997;18:1847-1850

Frisoni GB et al. AJNR 2002;23:35-47

Démence : apport du scanner

Diagnostic d’une cause curable

Recherche de signes de « démence vasculaire »

Quantification de l’atrophie

Protocole adapté

Démence : apport de l’IRM

T1 volumiqueFLAIR T2*

quantificationparenchymehémorragie

Etude morphologique

IRM fonctionnelle

Diffusion PerfusionActivation

Spectroscopie

en évaluation

Démences « curables »

Arnold SE. Med Clin North Am 1993;77:215-30

psychiatriques, métaboliques, toxiques« chirurgicales »

Causes

Diagnostic positif d’HPN

Hydrocéphalie

Atrophie

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Hydrocéphalie à pression normale

Segev Y et al. AJNR 2001;22:1674-9Tullberg M et al AJNR. 2001;22:1665-73

Dérivation ventriculaire ?

• Aucun signe en imagerie n’est prédictif de l’évolution après shunt

• L’amélioration clinique après shunt évolue parrallèlement à la diminution des anomalies de signal périventriculaires

3. Quels sont les signes enimagerie évocateurs de démence vasculaire ?

• Importance de l’imagerie dans la définition • Définition (essais cliniques) : NINDS-AIREN

– Démence

– Maladie cérébro-vasculaire (Clinique ET Imagerie)– Lien entre les 2 (démence dans les 3 mois qui suivent l’AVC ou

début brutal ou déficits cognitifs apparaissant par pallier)• Groupe très hétérogène :

– Petits vaisseaux / Gros vaisseaux– Ischémie/ Hémorragie– Infarctus multiples ou sites stratégiques– Leucoaraïose > 25% de la SB

Démences vasculaires

Critères du NINDS-AIRENNeurology 1993;43:250-60

Comparaison de 4 échelles diagnostiques (ADDTC, DSM-IV, ICD-10, NINDS-AIREN) chez 167 patients: – DSM-IV (Diagnostic and Stat Manual of Mental Disorders): 45 (27%)– ADDTC (Alz Disease Diagnostic and Treat. Centers): 23 (13%)– ICD-10 (International Classification of Diseases) : 21 (11%)– NINDS-AIREN (National Institute of Neurological Disorders and Stroke

/ Association Internationale pour la recherche et l’enseignement en neurosciences): 12 (8%)

Wetterling et al. Stroke 1996; 27 : 30-36Lopez et al. Neurology. 2005;10;64:1539-47


un problème diagnostic Démences vasculaires

Infarctus de grande taille

Hémisphère gauche

Art. cérébrale antérieure : infarctus bilatéral

Art. cérébrale moyenne : Temp-Par, Par-Occ.

Art. cérébrale postérieure : Temp. inf-méd., thalamus paraméd.

Territoires jonctionnels

Infarctus sous-corticaux de petite tailleLacunes multiples

Thalamus : atteinte bilatérale

Lésions extensives de SB périventriculaire


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Art. cérébrale moyenne : Temporal

Art. cérébrale postérieure : Temporal inf-méd.thalamus paraméd.

Territoires jonctionnels

Démence et infarctus « stratégique »

cérébral antérieur bilatéral bithalamique Gyrus angulaire

Démence par infarctus multiples

Infarctus sous-corticaux

Infarctus corticaux +sous corticaux

« s’il n’existe pas d’aspect spécifique en imagerie de la démence vasculaire, l’absence de leucoaraiose étendue (FLAIR) ou d’infarctus (Diffusion) permet d’écarter une contribution vasculaire au tableau clinique »



Van Straaten et al. Operational Definitions for the NINDS-AIREN Criteria Stroke 2003; 34 : 1907

Dépression et hypersignaux

• 1077 patients âgés non déments. IRM systématique. [1]– Risque dépression x 3 si HS périventriculaires étendus– Risque dépression x 5 si HS sous-corticaux étendus

• 3236 patients avec IRM suivi 7 ans [2]– Symptômes dépressifs associés à :- petites lésions noyaux gris- lésions corticales étendues- anomalies sévères SB sous-corticale– Pas de valeur prédictive des anomalies IRM chez sujets

initialement non déprimés

• 35 sujets âgés déprimés vs témoins [3] – HS SB frontale ou putamen gauche

1. De Groot et al 20002. Steffens et al, 20023. Greenwald et al 1998

Peut on parler de dépression vasculaire ?

• Absence de définition consensuelle• Association entre dépression tardive et lésions

vasculaires cérébrales mais pas de relation causale démontrée

Nebes RD et al. Int J Geriatr Psychiatry 2002Baldwin RC et al. Int J Geriatr Psychiatry 2005


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4. Quelles sont les anomalies morphologiques observées chez les

sujets atteints d’une démence de type Alzheimer ?

Progression des lésions

Delacourte A et al. Neurology 2000;52:1158-65

1

Définition anapath : plaques séniles + zones de dégénérescence neurofibrillaire

Anatomie hippocampique

• Plan Axial

• Plan Sagittal

Atrophie cérébrale globale à prédominance temporale médiale

Alzheimer avancéTémoin

Quantification de l’atrophie cérébrale

Qualitative :– analyse subjective (difficile dans les formes débutantes)

Quantitative :– Morphométrie (région d’intérêt)– Développement de logiciels automatisés

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Atrophie temporale

Formes modérée et sévère : 30-40% par rapport aux témoins

1. Jack CR et al. Neurology 1992;42:183-882. Laakso M et al. AJNR 1995;16:727-734

Mesures volumétriques (1)

Mesures linéaires (2)

Sensibilité : 37%

Spécificité : 72 %30 mm

CTH

FC

2

Scheltens P et al. J Neurol 1995;242:557-60

Atrophie temporaleévaluation visuelle

1

3 4Seab 88, Kesslak 91, Jack 92, Killiany 93,00, Lehéricy 94, Frisoni96,99, Jack 97, Juottonen 98, Bobinski 99, Xu 00, Wahlund 01, Du 01, Deweer 95, Fama 97,00, Cahn 98, de Toledo-Morrell 00, Petersen 00, Kopelman 01

• sensibilité / spécificité : 80-100%sensibilité/spécificité des mesures hippocampiques et parahippocampiques

• Atrophie hippocampique corrélée aux performances mnésiques(Test de Grober et Buschke, Echelle de Mattis, non observé pour les épreuves non-mnésiques)

atrophie temporale médiale G : épreuves verbalesatrophie temporale médiale D : épreuves non-verbales

Toutes ces mesures permettent elles de distinguer un sujet sain d’un patient atteint de MA ?

CE• 8 patients (MMS moyen 27,1 ± 2,2)• mesures du cortex entorhinal, GTI, FC• classification correcte patients / témoins

GTI 62,5%FC 75% CE 87,5% GTI+FC+CE 100%

Bobinski et al. Lancet 1999;353:38-40

Atteinte du cortex entorhinal dans les formes légères de MA

Toutes ces mesures permettent elles de distinguer un sujet sain d’un patient atteint de MA ?

Toutes ces mesures permettent elles de prédire l’évolution vers la MA de patient présentant des

troubles de la mémoire débutants (MCI) ?

• L’atrophie temporale médiale est un indice prédictif d’évolution vers la maladie d’Alzheimer

• L’accroissement annuel de l’atrophie est supérieur chez les sujets qui vont développer la maladie

Visser 99, Jack 99, Killiany 00, Jack 00, Du 01, Fox 01

-28 sujets à risques suivis 5 ans, MMS comparables (28,6 / 29,3)-5/28 évoluent vers la MA, ceux présentant un taux d’atrophie de 1,5% /an (témoins: 0,2)-atrophie présente avant les symptômes Fox et al. Lancet 1999;353:2125

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Maladie d’Alzheimer

2002 2005

La vitesse d’évolution de l’atrophie est un paramètre important

Critère diagnostic important pour séparer vieillissement normal et MA Jack et al. Neurology 1998;51 : 993-999

4. Quel est l’apport des nouvellestechniques d’IRM chez les sujets atteints

d’une démence de type Alzheimer ?

Troubles cognitifs discrets

Cortex entorhinalHippocampeSillon temporal supérieurGyrus cingulaire antérieur

1. Delacourte A et al. Neurology 2000;52:1158-652. Du AR et al. JNNP 2001;71:441-47

3. Fox NC et al. Lancet 1999;353:2125

Imagerie fonctionnelle

Anomalies morphologiques (2. 3)

Stades 0 6 : infracliniques (1)

Tenseur de diffusion

Carte d’anisotropie

0 = Isotrope = bleu1 = Anisotrope = rouge

Anisotropie

Diamètre

Densité

Direction

fibres myélinisées

Pourquoi faire de l’imagerie de diffusion dans la MA ?

• Données complémentaires/approche Morphologique• Données quantitatives

• Anatomopathologie SB : 1. Raréfaction axonale2. Destruction myéline3. Gliose

Hypothèses :Raréfaction axonale, gliose : DiffusivitéDisconnexion, perte de l ’organisation SB : Anisotropie

1

Diffusion Augmentation de la diffusivité moyenne

AlzheimerTémoin

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Données de la littérature

• Corrélation Index diffusion et MMS– Yoshura 2002. 34 MA Cingulum postérieur : Diffusivité OUI, Anisotropie NON

• Mild Cognitive Impairment (MCI)– Kantarci, 2001. 21 MA, 19 MCI, 55 TA. 3 directions

Témoins MCI Alzheimer Diffusivité(Hippocampe)

CC, faisceau long sup, cingulum6 directions 11/9Rose, 2002

Pas de corr. MMS

CC, SB frontale, pariétale, temporale

8 directions16/10Bozzali, 2002

3TSB temporale, CC, cingulum6 directions10/10Takahashi, 2002

SB postérieure, hippocampe3 directions10/11Sandson 1999

CC3 directions23/16Hanyu, 1999

RemarqueRégions atteintesDiffusionMA/TA

• Etude des déplacements des molécules d’eau

Qu’est ce que la diffusion ?

Séquence de diffusion90° 180° Echo

G G

∆δ

• Proton immobile: – déphasage = rephasage => Signal inchangé

• Proton mobile: – mauvais rephasage => Signal diminue

S = Signal mesuréS0= Signal sans gradient de diffusionD = coefficient de diffusion

=e-δ2 γ2G2(∆ - δ/3) DSS0

b=1000 s/mm2T2 : b=0 D, diffusivité

Tenseur de Diffusion

– Isotrope si identique dans toutes les directions

– SB : Anisotrope• Intégrité membranes axonales• Intégrité myéline• Diamètre et densité fibres myélinisées• Orientation « cohérente » des axones

Isotrope

Anisotrope

Principe: Injection en bolus de produit de contrasteEtude de la courbe de premier passageAnalyse du Signal = f(t)Calculs de : rCBV, débit sanguin local, MTT

34 patients, 15 sujets témoinsDémence légère à modéréeBaisse du VSCr dans les régions temporo-pariétalesSensibilité 90-91% Spécificité 87%Bozzao AJNR 2001

Résultats similaires en SPECT

IRM de perfusion

SPECT

Perfusion

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Patients avec MAÉpreuve de mémorisation des visagesbaisse d’activation dans les régions temporales médianes (CE+S+FH)

Patients avec troubles de mémoire isolés : anomalies restreintes au subiculum pour certains

T

MA

Utilisation de l’IRM d’activation: un exemple

Small et al. Ann Neurol 1999;45:466-472

TM

Spectroscopie du proton monovoxelEtude de différents métabolites cérébraux :- N-acétyl-aspartate (marqueur neuronal)- myo-inositol (marqueur glial)- créatinine

Dans la MA - Baisse du NAA (études transversales et longitudinales)- Corrélation au MMSE

TémoinsNAA

Cr

AlzheimerNAACr

Kantarci et al. Neurology 2000, Adalsteinsson Lancet 2000, Jessen JNNP 2001

spectroscopie par resonance magnétique

Microscopie IRM

Étude cadavérique 7.1 T , 12 cm3D T2* ou diffusionTaille des voxels : 3.9 10-3 à 5.9 10-5 mm3

Plaques séniles : lésions sphériques hypo-intenses

Benveniste et al. PNAS 1999Lee et al. Magn Reson Med 2004

MA

Témoins

5. Y a-t-il une place pour l’imagerie dans le suivi des

déments ?

Mr R…,76 ans. Maladie d’Alzheimer. Aggravation récente

FLAIR CARTOGRAPHIE ADC DIFFUSION

Angiopathie amyloïde

Mr A…,72 ans. Maladie d’Alzheimer. Aggravation récente

Chao et al. Radiographics. 2006;26:1517-31

15

Chao et al. Radiographics. 2006;26:1517-31

Conclusion

Aspects normaux du vieillissement cérébral en IRM: limites normal / pathologiquePlace de l’imagerie dans la prise en charge des démences:

- éliminer une cause neurochirurgicale- éliminer une cause vasculaire- suivi évolutif des patients déments

Apport des nouvelles méthodes d’IRMDétecter la maladie précocement +++

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