Cancers en transplantation reacutenale

Introduction

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Mortaliteacute incidente chez greffeacutes () Registre ANZDATA

Introduction

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Mortaliteacute incidente chez greffeacutes () Registre ANZDATA

Risque de cancer par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Plus de risque de deacutevelopper un cancer de novo

Transplantation March 2017 Volume 101 Number 3

Plus de mortaliteacute

Mortaliteacute toutes causes

Mortaliteacute par

cancer

Transplantation March 2017 Volume 101 Number 3

Facteurs associeacutes agrave la mortaliteacute en greffe par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Daniela Farrugia et al KI (2013) 85 1395ndash1403

20000 greffeacutes rein anglais sur 10 ans 2000 cancers

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale et dialyseacutee

Kasiske et al AJT 2004- Grinyo Nat Rev Nephro 2010

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population dialyseacutee

JAMA 2006 Dec 20296(23)2823-31 Vajdic et al

Quel type de cancer post transplantation

Le Courrier de la Transplantation - Volume III - no 2 - avril-mai-juin 2003

Risque de cancer par organe chez le greffeacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Lancet 2007 Jul 7370(9581)59-67 Grulich et al

Webster AJT 2007

Age et cancer

Webster AJT 2007

Age de survenue et cancer

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Plus de risque de deacutevelopper un cancer de novo

Transplantation March 2017 Volume 101 Number 3

Plus de mortaliteacute

Mortaliteacute toutes causes

Mortaliteacute par

cancer

Transplantation March 2017 Volume 101 Number 3

Facteurs associeacutes agrave la mortaliteacute en greffe par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Daniela Farrugia et al KI (2013) 85 1395ndash1403

20000 greffeacutes rein anglais sur 10 ans 2000 cancers

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale et dialyseacutee

Kasiske et al AJT 2004- Grinyo Nat Rev Nephro 2010

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population dialyseacutee

JAMA 2006 Dec 20296(23)2823-31 Vajdic et al

Quel type de cancer post transplantation

Le Courrier de la Transplantation - Volume III - no 2 - avril-mai-juin 2003

Risque de cancer par organe chez le greffeacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Lancet 2007 Jul 7370(9581)59-67 Grulich et al

Webster AJT 2007

Age et cancer

Webster AJT 2007

Age de survenue et cancer

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Plus de mortaliteacute

Mortaliteacute toutes causes

Mortaliteacute par

cancer

Transplantation March 2017 Volume 101 Number 3

Facteurs associeacutes agrave la mortaliteacute en greffe par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Daniela Farrugia et al KI (2013) 85 1395ndash1403

20000 greffeacutes rein anglais sur 10 ans 2000 cancers

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale et dialyseacutee

Kasiske et al AJT 2004- Grinyo Nat Rev Nephro 2010

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population dialyseacutee

JAMA 2006 Dec 20296(23)2823-31 Vajdic et al

Quel type de cancer post transplantation

Le Courrier de la Transplantation - Volume III - no 2 - avril-mai-juin 2003

Risque de cancer par organe chez le greffeacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Lancet 2007 Jul 7370(9581)59-67 Grulich et al

Webster AJT 2007

Age et cancer

Webster AJT 2007

Age de survenue et cancer

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Facteurs associeacutes agrave la mortaliteacute en greffe par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Daniela Farrugia et al KI (2013) 85 1395ndash1403

20000 greffeacutes rein anglais sur 10 ans 2000 cancers

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale et dialyseacutee

Kasiske et al AJT 2004- Grinyo Nat Rev Nephro 2010

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population dialyseacutee

JAMA 2006 Dec 20296(23)2823-31 Vajdic et al

Quel type de cancer post transplantation

Le Courrier de la Transplantation - Volume III - no 2 - avril-mai-juin 2003

Risque de cancer par organe chez le greffeacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Lancet 2007 Jul 7370(9581)59-67 Grulich et al

Webster AJT 2007

Age et cancer

Webster AJT 2007

Age de survenue et cancer

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale et dialyseacutee

Kasiske et al AJT 2004- Grinyo Nat Rev Nephro 2010

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population dialyseacutee

JAMA 2006 Dec 20296(23)2823-31 Vajdic et al

Quel type de cancer post transplantation

Le Courrier de la Transplantation - Volume III - no 2 - avril-mai-juin 2003

Risque de cancer par organe chez le greffeacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Lancet 2007 Jul 7370(9581)59-67 Grulich et al

Webster AJT 2007

Age et cancer

Webster AJT 2007

Age de survenue et cancer

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Risque de cancer augmenteacute par rapport agrave la population dialyseacutee

JAMA 2006 Dec 20296(23)2823-31 Vajdic et al

Quel type de cancer post transplantation

Le Courrier de la Transplantation - Volume III - no 2 - avril-mai-juin 2003

Risque de cancer par organe chez le greffeacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Lancet 2007 Jul 7370(9581)59-67 Grulich et al

Webster AJT 2007

Age et cancer

Webster AJT 2007

Age de survenue et cancer

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Quel type de cancer post transplantation

Le Courrier de la Transplantation - Volume III - no 2 - avril-mai-juin 2003

Risque de cancer par organe chez le greffeacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Lancet 2007 Jul 7370(9581)59-67 Grulich et al

Webster AJT 2007

Age et cancer

Webster AJT 2007

Age de survenue et cancer

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Risque de cancer par organe chez le greffeacute par rapport agrave la population geacuteneacuterale

Lancet 2007 Jul 7370(9581)59-67 Grulich et al

Webster AJT 2007

Age et cancer

Webster AJT 2007

Age de survenue et cancer

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Webster AJT 2007

Age et cancer

Webster AJT 2007

Age de survenue et cancer

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Webster AJT 2007

Age de survenue et cancer

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Facteurs de risque de cancer

NDT 2007 May22 Suppl 1i4-10 Dantal et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Risque de cancer et tabac en transplantation reacutenale

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

bull 46000 patients bull 23 nrsquoont jamais

fumeacute bull 10000 ont arrecircteacute

avant la greffe bull 5000 fumeurs

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Inteacuterecirct arrecircter fumer apregraves greffe

Transplantation 2016 Jan100(1)227-32 Opelz et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Deacuteveloppement cancer

Deacutereacutegulation geacuteneacutetique par mutations sur bull Gegravenes suppresseurs de tumeurs bull Gegravenes oncogegravenes

environnement geacuteneacutetique immunologique viraux

Anomalies reacuteparation ADN

bull Reacutesistance agrave lrsquoapoptose bull Production de facteurs pro

angiogeacuteniques

Dysreacutegulation de lrsquoimmunosurveillance

viraux immunologique

Pourquoi ce sur-risque de cancer

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Facteur environnemental

bull Exposition tabagique cf diapo preacuteceacutedentes

bull Exemple de la peau

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Rocircle favorisant des virus

bull BK virus

bull PTLD

bull Kaposi

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Les virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

laquo potentiellement oncogegravene raquo car eacutetudes

divergentes notamment chez non greffeacutes

Polyoma virus bull proprieacuteteacutes oncogegravenes bull McPyv dans les carcinomes de Merckel bull (=multiples tumors)

Geacutenome des Polyoma virus code pour bull 3 reacutegions bull proteacuteines

bull Ltag bull Vp1 bull sv40 (forte homologie aa sv40Ltag)

Inactivation des voies p53 et pRB associeacutees agrave lrsquooncogeacutenegravese

BK virus

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Rocircle oncogegravene du BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Tumeurs urotheacuteliales et BK virus

Am J Transplant 2016 Feb16(2)398-406 Papadimitriou et al

en immunohistochimie retrouve Ltag pour tous les patients sauf 1 ou BK identifieacute par PCR

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

PTLD et EBV WHO classification Prolifeacuteration peut ecirctre poly ou monoclonale

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

PTLD

bull Risque PTLD pour les transplanteacute reacutenaux x 15-25 bull Distribution bimodale

bull 1er pic dans les 2 ans (souvent polymorphiques et EBV+) bull 2nd pic entre 5 et 10 ans (souvent EBV-)

bull Atteinte SNC freacutequente chez transplanteacutes = 10 vs lt1 chez non transplanteacutes) bull 15 des TR PTLD ont une atteinte de leur greffon

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

PTLD

Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Facteurs de risque de PTLD bull Seroneacutegativiteacute EBV au moment de la greffe (risque x 12)

bull Primoinfection EBV apregraves TR

bull Infection CMV (inteacuteraction avec activation EBV)

bull Infection VHC

ndash interagit avec proteacuteine agrave la surface des LB

ndash Stimulation antigeacutenique permanente

ndash Stimulation des LB favorisant leur prolifeacuteration)

bull Infection HHV8

bull Age lt 20 ans ou gt 60 ans

bull Immunosuppression importante

ndash Plus qursquoune classe drsquoIS en particulier Nat Rev Dis Primers 2016 Jan 28215088 Dharnidharka et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Retransplantation apregraves ptld

bull 1 reacutecurrence

ndash Pas drsquoinduction

ndash IS consideacutereacutee moyenne

bull Reacutecidive apregraves 8 mois TR et DC sur sepsis sur chimio

bull EBV- pour greffon EBV+ lors de TR2

bull Reacutecidive ptld ou nouveau ptld CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Retransplantation apregraves PTLD

CJASN Aoucirct 2017 Caillard et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Kaposi

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Cas particuliers des cancers les plus freacutequents dans la population geacuteneacuterale

bull Poumon

bull Prostate

bull Sein

bull colon

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Poumon Etude cas-teacutemoin 2 teacutemoins (non TR IRC ) pour 1 cas apparieacutes sur acircge sexe et diagnostic 30 patients tous avec histoire tabagique Meacutediane conso tabac = 30 PA

Lung Cancer2017 Sep11196-100 Rousseau-Gazaniol et al

Pas de diffeacuterence entre les 2 groupes en terme de PEC 87 mortaliteacute et meacutediane survie = 24 mois

bull Deacutelai greffe meacutedian apregraves diagnostic bull 7 ans

bull 70 des patients diagnostiqueacutes agrave un stade avanceacute malgreacute suivi cs reacutegulier (idem teacutemoins)

bull Plus de carcinome eacutepidermoiumldes chez TR bull Incidence =

bull 1891000 patients-anneacutee bull France = 05 cas1000 patient-

anneacutee bull Pas de recommandation de deacutepistage

systeacutematique (idem pop geacuteneacuterale)

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Rocircle des immunosuppresseurs

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Inhibiteurs de la calcineurine

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Effet Dose ciclosporine et incidence cancers

Lancet1998 Feb 28351(9103)623-8 Dantal et al

Tous cancers Surtout cancers cutaneacutes

Effet temps deacutependant surajouteacute

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Rocircle favorisant de la ciclosporine via TGFbeacuteta1

Ciclosporine

bull Nrsquoaugmente pas les moleacutecules drsquoadheacutesion des tumeurs donc leur prolifeacuteration preacutecoce

bull Favorise leur disseacutemination tardive via la surexpression de TGFbeacuteta1

Transplantation2006 Jun 1581(11)1558-67 Ohsawa et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Ciclosporine favorise activiteacute neacuteoplasique de cellules qui deviennent autonomes

Nature1999 Feb 11397(6719)530-4 Hojo et al

Cellules neacuteoplasiques deviennent autonomes

TGF beacuteta = Effet antiprolifeacuteratif agrave un stade preacutecoce Effet proangiogeacutenique immunosupprimant agrave un stade tardif

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

MMF et Azathioprine Voie de synthegravese des bases puriques

Lymphocytes

neurones

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

MMF quel sur risque de cancer bull TR1 1996-1998

bull Evaluation de survenue de PTLD agrave 3 ans de greffe et eacutevaluation de survenue des autres cances sauf basocellulaires

bull 6500 patients MMF et 6500 non MMF (randomiseacutes 1 pour 1)

AJT 2005 5 2954ndash2960 Robsona et al

Sur-risque de lymphome avec MMF

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

MMF quel sur-risque de cancer Effet anti prolifeacuteratif et antiangiogeacutenique in vitro

Transplantation 2007 Mar 1583(5)607-14 Koehl et al

Non similaire in vivo exposition dose constante supra theacuterapeutique A pondeacuterer avec effet immunosuppresseur (virus et immunosurveillance)

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

MMF quel sur-risque de cancer Action sur les proteacuteines drsquoadheacutesion

BMC Cancer 2005 Jan 1154Engl et al

Adheacutesion +- inhibeacutees par MMF

Baisse de la capaciteacute de progressiondisseacutemination

tumorale ou

progression tumorale via alteacuteration de certains signaux

cellulaires

A adapter au type de cancer

Inteacutegrines bull proteacuteines drsquoadheacutesion cellules-cellules ou cellules-MEC bull permettent drsquoenvoyer certains signaux bull Dysreacutegulation dans certains cancers

colon pancreacuteas rein

prostate

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Rocircle de lrsquoazathioprine

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Azathioprine et UVA

Science 2005 Sep 16309(5742)1871-4ODonovan et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Beacutelatacept

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Beacutelatacept et PTLD

AJT 2010 Mar10(3)547-57 Durrbach et al

Pas de beacutelatacept chez EBV -

5 PTLD dans les groupes Beacutela 3 avant 12 mois 2 apregraves avec localisation ceacutereacutebrale

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Inhibiteurs de mTor

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Inhibiteurs de mtor in vitro

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

Prolifeacuteration cellulaire Cycle cellulaire

Apoptose

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Inhibiteurs de mtor in vivo

Souris everolimus

Souris non traiteacutees

Transplantation2003 May 2775(10)1710-7 Majewski et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

mTor et prolifeacuteration tumorale

Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec12(12)705-17 Geissler et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

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NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Corticoides et oncogeacutenegravese

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

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Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

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bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

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EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

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NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

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Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Strateacutegie de prise en charge convert study-preacutevention primaire

Critegravere principal de jugement = fct reacutenale 12 et 24 mois Meilleurs reacutesultas si DFG gt 40 mLmin et Pu faible

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Inclusion bull Transplanteacute reacutenal bull au moins 1 spino cellulaire Exclusion bull multi greffeacute bull rejetlt6mois bull dfglt30 bull pugt1gj

120 patients inclus

Ouverte multicentrique

randomiseacutee poursuite acn

Ou switch siro 6-12 ngmL

NEJM 2012 Jul 26367(4)329-39 Euvrard et al

Strateacutegie de prise en charge tumorapa ndashpreacutevention secondaire

Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

bull Registre USRDS - 1983-2007 - 1375175 pt bull 165 ont eacuteteacute greffeacute dont 02 dont la neacutephropathie initiale = cancer reacutenal bull TR preacutecoce le 2 ans et tardive gt 2 ans

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Transplantation 2009 Jan 2787(2)233-42 Schena et al

Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

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Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

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Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

Cancer avant greffe recommandations

Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

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Avant de partirhellip

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe Quel(s) deacutepistage(s)

HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

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EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

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NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

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HAS 2015

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HAS 2015

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

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bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

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EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

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Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

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Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

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Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

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EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

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Etude norveacutegienne 5000 TR 1963-2010 377 receveurs (399 cancers avant greffe) Suivi meacutedian 68 ans 256 deacutecegraves bull 35 reacutecidives cancer (137) bull 27 cancer de novo (105) bull Autre cause (758)

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

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Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

Cancer avant greffe quel deacutelai drsquoattente

bull lt 2 ans pour ndash Carcinome in situ ndash Petits cancers isoleacutes ndash Cancers de bas grade ndash Carcinomes basocellulaires

bull 2 agrave 5ans ndash CCR ndash Uteacuterus non in situ ndash Lymphomes ndash Prostate ndash Rein gt 5 cm

bull 2 ans pour les autres

Bull Cancer 2017 Mar104(3)245-257 Guillemin et al

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Transplantation 94 -7 October 15 2012 Batabyal et al

EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

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Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

Transplantation 2017 Oct101(10)2599-2605 Dahle et al

Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

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EBPG = 2000 CARI = 2012 Sources lt 2000 Objectif ge 80 survie patient greffeacute agrave 5 ans Deacutelai drsquoattente = deacutelai statueacute par experts pour voir apparaicirctre meacutetastases Au cas par cas

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Ce deacutelai drsquoattente est-il une perte de chance

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Survie identique qq malgreacute atcd K reacutenal mais plus de mortaliteacute par cancer

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Inteacuterecirct drsquoune transplantation preacutecoce

NDT 2017 Oct 132(10)1767-1773 Nguyen et al

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