arthrogryposes neuromusculaires de découverte … · facteurs intrinsèques . unité motrice: les...

Danielle TOURNADRE

séance CPDPN du 12 février 2013

Sources internet: www.embryology.ch, www.md.ucl.ac.be, www.ens-lyon.fr

http://www.embryology.ch/

http://www.md.ucl.ac.be/

Définitions

Du grec: « articulation en crochet »

Déformation des articulations incurvées et fixées en position vicieuse

Altération de la mobilité fœtale: akinésie ou hypokinésie

Séquence de Déformation d’Akinésie Fœtale (SDAF): Pena SD Shokeir MH, 1976

Phénotype: Fetal Hypo/Akinesia Sequence (FAS): Hall JG, 1986



RCIU Contractures congénitales Dysmorphie cranio faciales: hypertélorisme, micrognatie, profil plat Fente palatine Hypoplasie pulmonaire Hydramnios, œdème, anasarque

Stahelli, arthrogryposis, a text atlas, 1998

Définitions Arthrogrypose Multiple Congénitale

(AMC): au moins deux articulations sur

deux segments éloignés.

1/3000 naissances.

300 maladies différentes.

Mobilité normale Unité motrice


Environnement

Facteurs intrinsèques

Unité motrice: les muscles dérivent du

mésoderme para axial somitique


Mésoderme para axial

Mésoderme intermédiaire

Mésoderme latéral


Différenciation en: Sclérotome cartilage

Dermomyotome dermatome

myotome

Les somites

séance CPDPN du 12 février 2013 38 à 39 paires de somites

Différenciation des myotomes


Différenciation des myotomes


Epimère: musculature du dos Hypomère: muscles des extrémités et des parois thoracique et abdominale

Histogénèse musculaire


Histogénèse musculaire

1ère génération

Fibres lentes (type

I):

Indépendante de

l’innervation

Riche en myoglobine

(« rouge »),

mitochondries et

enzymes oxydatives

Aérobie

Endurance

2ème génération

Fibres lentes (type I)

et

Fibres rapides (type 2):

Riche en phosphate

et enzymes

Anaérobie

Force


Différenciation métabolique deux générations de

fibres génétiquement déterminées:

L’unité de commande: 3 niveaux

Motoneurones de la

corne antérieure de

la moelle

Noyaux moteurs du

tronc cérébral

Commande

supérieure


Gra

die

nt

tem

poro

-spatial

: Poussée axonale de gradient céphalo caudal

Fermeture du palais croissance mandibulaire déglutition

Motricité volontaire

Physiopathologie des SDAF

Environnement fœtal: Compressions

Brides

LA

Gémellarité

Affections maternelles: diabète, SEP, hyperlipidémies, hyperthermie maternelle,

Toxiques: médicaments, OH, …

Infections: myélite ou myosite à CMV

Anomalies chromosomiques: 6% des étiologies syndromiques

Dermopathies fœtales

Pathologies vasculaires et métaboliques

Atteinte de l’unité motrice


Physiopathologie SDAF

Atteinte de l’unité motrice:

(Encéphale)

Corne antérieure de la moelle

Nerf périphérique

Jonction neuromusculaire

muscles


Physiopathologie des

arthrogryposes neuromusculaires

Origine neurogène

Origine myogène


Origine neurogène: corne

antérieure de la moelle Lésions primaires :

Étiologie????

Amyotrophie Spinale Infantile: ○ Type I: maladie de Werdnig Hoffmann

○ 1/80 000 N, RA

○ Hypotonie et atrophie musculaire précoce

○ mutation du gène SMN 1protéine de survie du Motoneurone

Atrophie musculaire spinale distale lié à l’X: ○ mutation du gène UBE1

○ Perte progressive des cellules de la corne antérieure de la moelle

Atrophies olivo-ponto-cérébelleuses

Lésions secondaires : origine anoxo-ischémique


Burglen, 1996, Ramser, 2008

Origine neurogène: Tronc cérébral et

encéphale

Bulbe: anomalies de décussation de la voie

pyramidale rarement isolée

Syndrome de Bickers Adams:

○ Hydrocéphalie par sténose de l’aqueduc de Sylvius

○ Agénésie du corps calleux + hydrocéphalie + Pouces

adductus

○ Récessif lié à l’X

○ 1 à 9/ 100 000

○ Mutation du gène codant pour la protéine L1CAM

Lésions sus tentorielles primitives: lissencéphalies


Origine neurogène: jonction

neuromusculaire et nerf périphérique

R-ACh: , β, δ,

R-ACh: =sous unité type

fœtal

Tyrosine kinase: MUSK

Protéine associée au

récepteur: Rapsyne

Protéine activatrice de

Musk: DOK7

Protéine d’adhésion

neurale: Contactine -1

DOK7


Michalk, 2008

Origine neurogène: jonction

neuromusculaire et nerf périphérique

Myasthénie maternelle: Ac anti

Sd myasthéniques congénitaux= mutations

des gènes complexe du R-Ach: (CHRNA1), β (CHRNAB1), δ (CHRND), (CHRND)

(CHRNG)

Rapsyne (RAPSN)

DOK 7

Contactine-1 (CNTN1)


Sd des pterygium multiples

Sd d’Escobar, Sd des pterygium multiples

arthrogrypose 20% des patients à la naissance

Sd des pterygium multiples

myopathies congénitales létales/ Sd myasthéniques congénitaux

Origine myogène

Dystrophie myotonique de Steinert

Myopathie à Némaline, à central core, à

minicores

Myopathie myotubulaire, dystrophies

musculaires congénitales


Formes cliniques des Sd arthrogryposiques

neuromusculaires

Amyoplasie

Arthrogrypose distale

(DA type 1 à 10)

Sd Létal des Pterygium

Multiples

Sd Létal de Contracture

Congénitale:

LCCS 1: Finlande, RA,

GLE1

LCCS 2: Bédouins, RA,

ERBB3

LCCS 3: RA, Bédouins,

PIP5K1C


Cas cliniques CPDPN Grenoble

6 cas d’arthrogrypose neuromusculaire

de diagnostic prénatal

CPDPN de Grenoble de 2007 à 2011

5 examens fœtopathologiques, 1 refus

d’autopsie (biopsie musculaire)

5 biopsies musculaires: MO, histochimie

et histoenzymologie, ME,

Immunohistochimie, WB


Cas n°1: Mme El B.

19 ans, consanguinité

T1: Clarté nucale

(caryotype normal)

28 SA: arthrogrypose,

œdème sous cutané,

dilatation ventriculaire,

thorax étroit

Accouchement spontané

et décès en salle de

naissance


EAndrini

Cas n°1: Mme El B.

Examen:

Œdème

Dysmorphie

Arthrogrypose avec amyotrophie

Thorax étroit et scoliose

Hypoplasie pulmonaire

Dilatation ventriculaire bilatérale et hémorragie IV et sous arachnoïdienne

Moelle normale

Biopsie musculaire: anisodiamétrie, prédominance F. type1, désorganisation myofibrillaire sous sarcolemnique

Faux positif: calpaïne3


B Fabre

P Mezin

Cas n°2: Mme Der.

27 ans

Hygroma kystique (caryotype normal) puis anasarque fœtal à 17 SA: IMG

Examen: Arthrogrypose, pterygium,

amyotrophie sévère

Micromandibulie, Fente

Moelle et encéphale: normal

Biopsie musculaire: fibres de petite taille et matrice+++, désorganisation myofibrillaire


D Marchal André

B Fabre

Cas n°3: Mme Ada. 23 ans, consanguinité

22SA: arthrogrypose, œdème préfrontal, excès de LA: IMG à 25 SA.

Caryotype normal

Examen: RCIU

Arthrogrypose

Pterygium

Dysmorphie

Hypoplasie pulmonaire

Dilatation ventriculaire, moelle normale.

Biopsie musculaire: MO nle, prédominance F. type2, ME= structures cellulaires oedématiées et déstructurées, béta sarcoglycane négatif (mutation non retrouvée)

Récidive 4ème grossesse à 16 SA: IMG


B Fabre M Althuser

P Mezin

Cas n°4: Mme Fer.

24 ans, arthrogrypose familiale

conseil génétique et écho. précoce: PBVE, amyotrophie sévère: IMG à 20 SA, caryotype normal.

Examen: Arthrogrypose des extrémités

Moelle et encéphale: RAS.

Biopsie musculaire: anisodiamétrie, grandes F. de type1

Etude moléculaire A. Distale: pas de mutation TPM2, TNNI2, TNNT3.


M Althuser

Dr Tasei, Marseille

Cas n°5: Mme Ark.

37 ans

Hygroma kystique (caryotype normal)

18 SA: anasarque fœtal et PBVE: IMG.

Examen: Anasarque

Arthrogrypose des MS avec ptérygium

Micro-rétrognatisme Pas d’examen moelle et encéphale ni

biopsie musculaire!!


P Arnould

Kermanac’h, Annecy

Cas n°6: Mme Ach.

26 ans

Pas d’écho T1 ni MSM

23 SA: RCIU, arthrogrypose, amyotrophie

IRM: amyotrophie sévère, ras au niveau cérébral

IMG à 25 SA (KT sur sang fœtal normal)

Refus d’autopsie


M Althuser

F Nugues

Témoin

Cas n°6: Mme Ach.

Examen macro:

Arthrogrypose

Masses musculaires peu

développées

Dysmorphie

Sillon de striction MS Dt

Biopsie musculaire:

œdème interstitiel et

adipose périmysiale,

nombreuses centralisations

nucléaires, prédominance

F. type 1


B Fabre

P Mezin

Discussion Hypothèses

Sd des pterygium

multiples?

Arthrogrypose

distale?

Myopathie

centronucléaire?

??


Recherches en cours…

3 familles « informatives » inclues dans

un PHRC national (Pr J Melki, 2010)

Résultat Cas 3 : Mutation CHNRG,

Syndrome des pterygium multiples

Résultat Cas 4: Mutation TRPV4

Familles consanguines:

« Homozygotie mapping »

Séquençage exome entier


CAT AMC anténatale

neuromusculaire (PHRC)

Enquête familiale

Imagerie prénatale: échographie +/- IRM

Caryotype

Recherche: Steinert, Prader Willi, Amyotrophie spinale infantile

Examen foetopathologique:

complet fœtus et placenta à l’état frais dans les meilleurs délais

Prélèvements histologiques multiples avec conservation

Biopsie musculaire et nerveuse

3 axes de recherche

génétique:

Orientation vers pathologie

génétiquement identifiée

« homozygotie mapping »

Séquençage exome entier


arthrogryposes neuromusculaires de découverte … · facteurs intrinsèques . unité motrice: les...

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