ANTICHOLINESTERASIQUESANTICHOLINESTERASIQUESmode d’action mode d’action

pharmacologiquepharmacologique

Pr Thierry Dantoine Pr Thierry Dantoine Dr Cécile Laubarie-MouretDr Cécile Laubarie-Mouret

Département de Gérontologie Clinique Département de Gérontologie Clinique CHU LimogesCHU Limoges

DEFICIT CHOLINERGIQUE ET DEFICIT CHOLINERGIQUE ET MALADIE D’ALZHEIMER (MA)MALADIE D’ALZHEIMER (MA)

Symptômes de MASymptômes de MA

Déficit Progressif en Acétyl-Déficit Progressif en Acétyl-choline (ACh)choline (ACh)

Perte neuronale (d’abord du Perte neuronale (d’abord du néocortex et hippocampe puis néocortex et hippocampe puis diffuse)diffuse)

Whitehouse et al. Science 1982Whitehouse et al. Science 1982

But du traitement de la MA:But du traitement de la MA: PRESERVER LA VOIE CHOLINERGIQUEPRESERVER LA VOIE CHOLINERGIQUE

Trois façons:Trois façons: Augmenter la synthèse d’ACh par Augmenter la synthèse d’ACh par

les neurones les neurones

Favoriser la libération intra-Favoriser la libération intra-synaptique d’AChsynaptique d’ACh

Diminuer la dégradation intra-Diminuer la dégradation intra-synaptique d’AChsynaptique d’ACh

Trois médicaments inhibiteurs Trois médicaments inhibiteurs de la cholinestérase (IChE)de la cholinestérase (IChE)

Donépézil Donépézil ACh ACh

Rivastigmine Rivastigmine ACh ACh

Galantamine Galantamine ACh ACh

Rivastigmine Donépézil Galantamine

Enzymes inhibées AChE BuChE

Oui Oui

Oui Non

Oui Non

Modulation allostérique des récepteurs nicotiniques

Non Non Oui

Activité AChE après traitement au long cours

Diminuée

Augmentée

Augmentée

IAChE: des mécanismes d’action différents

GALANTAMINE ET GALANTAMINE ET MODULATION MODULATION

ALLOSTERIQUE DES ALLOSTERIQUE DES RECEPTEURS RECEPTEURS NICOTINIQUESNICOTINIQUES

ACh

P

NA+ , Ca 2+ , K+

NCA: Non competitiveallosteric activator site

GalantaminePhysostigmineCodeine

Rn: préférentiellement dans lesneurones de la voie cholinergique

Rn postsynaptique: canal ionophore: si activé => flux du Na et Ca => Neurotransmission (PA)

Rn présynaptique activé => flux de Na et Ca => facilitation de l’exocytose des vésicules d’ACh

Sur-stimulation de ces Rn => blocage de la transmission synaptique=phénomène de désensibilisation

Rôle des Récepteurs Rôle des Récepteurs nicotiniques (Rn) dans la voie nicotiniques (Rn) dans la voie

cholinergique cholinergique

Galantamine, modulateur Galantamine, modulateur allostériqueallostérique

Modulateur: prolonge l’action du Modulateur: prolonge l’action du neurotransmetteur en potentialisant ses effets ; neurotransmetteur en potentialisant ses effets ; pas d’effet majeur sur l’activation du Rnpas d’effet majeur sur l’activation du Rn

Stimule à doses thérapeutiques la transmission Stimule à doses thérapeutiques la transmission cholinergique par modulation allostérique des Rn cholinergique par modulation allostérique des Rn en plus de ses effets antiChEen plus de ses effets antiChE

Pas d’effet de désensibilisation lors Pas d’effet de désensibilisation lors administration chronique et donc pas de perte de administration chronique et donc pas de perte de sensibilité à ce traitement ( d’où les bons sensibilité à ce traitement ( d’où les bons résultats à 4ans )résultats à 4ans )

≠≠des autres IChE : forme de tolérance à long des autres IChE : forme de tolérance à long terme avec expression accrue AChE en réponse terme avec expression accrue AChE en réponse au blocage pharmacologique au blocage pharmacologique

RIVASTIGMINE ET INHIBITION RIVASTIGMINE ET INHIBITION DE LA DE LA

BUTYRYLCHOLINESTERASEBUTYRYLCHOLINESTERASE

DEUX ENZYMES HYDROLYSENT DEUX ENZYMES HYDROLYSENT L’ACETYLCHOLINE (ACH)L’ACETYLCHOLINE (ACH)

La régulation intrasynaptique de l’ACh La régulation intrasynaptique de l’ACh implique:implique:

Acetylcholinesterase (AChE)Acetylcholinesterase (AChE)

et Butyrylcholinesterase (BuChE)et Butyrylcholinesterase (BuChE)

Weinstock et al. CNS Drugs 1999Weinstock et al. CNS Drugs 1999

BuChE : substiut de l’AChE chez les souris mutées KO AChE-

En l’absence d’AchE,

Les souris:

survécurent jusqu’à l’âge adulte présentaient une voie cholinergique

intacte.

BuChE semble compenser l’absence d’AChE

Mesulam et al. Neuroscience 2002

BamH I Nhe I Xba I BamH I Nhe Hind III EcoR I Hind III BamH I

1 6

neoKnockout allele:

Centre catalytique de l’AChE et Centre catalytique de l’AChE et de la BuChEde la BuChE

BuChEAChE

Trp279

Phe330

ACh

CERVEAU SAICERVEAU SAINN

AChEAChE BuChEBuChE Spécifique de l’AChSpécifique de l’ACh Hydrolyse ACh et autres esters Hydrolyse ACh et autres esters Régule 80% du taux d’ACh Co-régule 20% du taux d’AChRégule 80% du taux d’ACh Co-régule 20% du taux d’ACh

NeuronaleNeuronale Cell. gliales > Neurones Cell. gliales > Neurones CorticaleCorticale Sous-corticale Sous-corticale

Cinétiques enzymatiques différentesCinétiques enzymatiques différentes

Giacobini et al. Drugs Ageing 2001 / Darvesh et al. J Comp Neurol 1998Giacobini et al. Drugs Ageing 2001 / Darvesh et al. J Comp Neurol 1998

CERVEAU ALZHEIMERCERVEAU ALZHEIMERAChEAChE BuChEBuChE

Activité diminueActivité diminue Activité augmente Activité augmente

Absente des plaques Absente des plaques Activité sur lesActivité sur lessénilesséniles plaques sénilesplaques séniles

Associée au déclinAssociée au déclin Associée au déclin cognitif Associée au déclin cognitif cognitif ET aux cognitif ET aux

dépôts dépôts amyloides-amyloides-

Greig et al. Curr Med Res Opin 2001Greig et al. Curr Med Res Opin 2001

Dans le cerveau MA l’activité de Dans le cerveau MA l’activité de l’AChE diminue pendant que celle l’AChE diminue pendant que celle

de la BuChE augmentede la BuChE augmente

0

100

200

Cortex Hippocampe Cortex Hippocampe

AChE BChE

Regions du cerveau AD

Ch

E a

ctiv

ités

en

% d

esco

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ôle

s ag

é n

orm

ale

0

25

50

75

100

125

150

175

200

BChEAChE

0 1-5 6-10 11-20 21-30 30-42

Mean plaque count

Per

cen

tag

e o

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tivi

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ng

rou

p w

ith

no

pla

qu

es

Relation entre l’activité enzymatique et le nombre de plaques dans le cortex AD

L’activité des ChE postmortem dans l’hippocampe et le cortex AD

Perry, Perry, Blessed and Tomlinson, 1978 Perry, 1978

BuChE: BuChE: ““BiomarqueurBiomarqueur”” de l’atteinte cognitive de l’atteinte cognitive

lors de MA?lors de MA?

BuChE ET POLYMORPHISME BuChE ET POLYMORPHISME GENETIQUEGENETIQUE

40 mutations du gène de BuChE40 mutations du gène de BuChE

85 %: « sauvage » wild type (wt): haute activité BuChE85 %: « sauvage » wild type (wt): haute activité BuChE

10 % variante-K: Activité BuChE < wt10 % variante-K: Activité BuChE < wt

Darvesh et al. Nature Rev 2003Darvesh et al. Nature Rev 2003

Inhibition de la BuChE et performances Inhibition de la BuChE et performances cognitives chez l ’animalcognitives chez l ’animal

Inhibition spécifique de BuChE chez le rat sainInhibition spécifique de BuChE chez le rat sain- jeune:- jeune: augmentation de la concentration augmentation de la concentration

d’Acétylcholine dans le cortex d’Acétylcholine dans le cortex et amélioration des capacités et amélioration des capacités

d ’apprentissaged ’apprentissage- âgé: - âgé: amélioration de la mémorisationamélioration de la mémorisation

Giacobini et al. Proc Soc NeuroSci 1996Giacobini et al. Proc Soc NeuroSci 1996

Inhibition spécifique de BuChE sur cultures cellulaires => Inhibition spécifique de BuChE sur cultures cellulaires => diminution de concentration des précurseurs du peptide diminution de concentration des précurseurs du peptide amyloïde => diminution des dépôts amyloïdesamyloïde => diminution des dépôts amyloïdes

Ikari et al. NeuroReport 1995Ikari et al. NeuroReport 1995

Données confirmées sur modèles animaux pathologiquesDonnées confirmées sur modèles animaux pathologiquesHaroutunian Brain Mol Res 1997Haroutunian Brain Mol Res 1997

Corrélation Inhibition d’AChE et BuChE par la Corrélation Inhibition d’AChE et BuChE par la Rivastigmine / Amélioration clinique de patients Rivastigmine / Amélioration clinique de patients

AlzheimerAlzheimerEtude de 11 patients (Suède) atteints de Maladie Etude de 11 patients (Suède) atteints de Maladie

d’Alzheimerd’AlzheimerSur 12 mois prospectiveSur 12 mois prospectiveMesure de AChE et BuChE sérum + LCR Mesure de AChE et BuChE sérum + LCR Avant et pendant un traitement par Rivastigmine Avant et pendant un traitement par Rivastigmine

(doses 6 à 12 mg / 24h) (doses 6 à 12 mg / 24h)

=> Corrélation entre Amélioration ADAS Cog => Corrélation entre Amélioration ADAS Cog MMS et Grober Buschke et inhibition AChE et MMS et Grober Buschke et inhibition AChE et BuChE sérique et LCR (p< 0.001)BuChE sérique et LCR (p< 0.001)

Darreh-Shori et al. Neurology 2002Darreh-Shori et al. Neurology 2002

Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005

- 994 patients MA modérée - modérément - 994 patients MA modérée - modérément sévèresévère

- Rivastigmine vs Donépézil- Rivastigmine vs Donépézil

- suivi 2 ans (SIB, GDS, ADCS-ADL, MMSE, - suivi 2 ans (SIB, GDS, ADCS-ADL, MMSE, NPI)NPI)

- génotypage BuChE et ApoE- génotypage BuChE et ApoE

Même efficacité prolongée sur SIB , MMSEMême efficacité prolongée sur SIB , MMSE

Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005

Supériorité de Rivastigmine / Donépézil Supériorité de Rivastigmine / Donépézil lorslors

- d’atteinte sous-corticale associée- d’atteinte sous-corticale associée

- wt/wt BuChE- wt/wt BuChE- apo E4 - apo E4 (confirme étude de (confirme étude de Lane & Farlow vs Lane & Farlow vs

placebo, placebo, 2005)2005)

- symptôme DCL concomitants- symptôme DCL concomitants

- femme et < 75 ans - femme et < 75 ans

CONCLUSIONCONCLUSION

Donépézil, Rivastigmine et Galantamine Donépézil, Rivastigmine et Galantamine ont tous montré leur efficacité à ont tous montré leur efficacité à préserver la voie cholinergique lors de préserver la voie cholinergique lors de MAMA

Mais des différences existent:Mais des différences existent:

- liées à des propriétés - liées à des propriétés pharmacocinétiques différentespharmacocinétiques différentes

- liées à des mécanismes d’action - liées à des mécanismes d’action pouvant expliquer des effets variables pouvant expliquer des effets variables selon le stade de la MAselon le stade de la MA

CONCLUSIONCONCLUSION

De plus en plus de preuves cliniques De plus en plus de preuves cliniques de l’association BuChE et démences de l’association BuChE et démences sont en faveur de son implication sont en faveur de son implication délétère dans le déclin cognitif délétère dans le déclin cognitif

Mais il manque encore des études de Mais il manque encore des études de corrélation d’activités enzymatiques / corrélation d’activités enzymatiques / génotypes et déclin cognitifgénotypes et déclin cognitif