réunion du corp – 13 février 2014 prise en charge des cancers oropharyngés

Dr Blanchard Pierre Canova Charles-Henry (interne)

Département de RadiothérapieGustave Roussy, Villejuif

Les messages de la soiréeHPV ne fait pas tout : attention en cas d’OH/tabac

associéAttention à la méthode de détection HPV Toutes les tumeurs HPV+ n’ont pas un bon

pronostic : pas de déflation thérapeutique hors essai

La chimiothérapie d’induction n’est pas un standard

Préférer des chimio concomitantes validées…La chirurgie de l’oropharynx garde une place, à

discuter systématiquement (T4a, lésions infiltrantes, SAG/cavité buccale post)

Attention à éviter de cumuler les thérapeutiquesTraitement unilatéral des tumeurs latéralisées…

Motif de consultation:Patient âgé de 49 ans adressé par son médecin traitant

pour probable tumeur oropharyngée gauche avec adénopathie cervicale.

Antécédents :- Médicaux :Pas de comorbidité significative simplement un notion

d'hypercholestérolémie traitée par Crestor.

- chirurgicaux :Appendicectomie et amygdalectomie dans l'enfance.Pas d'antécédent familial de cancer.

Mode de vie :Marié4 enfants de 22 à 37 ans. Travaille dans l'audiovisuel Tabagisme non sevré depuis l’âge de 17 ans

estimé à environ 20 PA.Pas de notion d'alcoolisme chronique.Pas d'exposition à des toxiques

professionnels.

Histoire de la maladie : Asthénie depuis six mois.Episode d'angine en septembre 2013,

évolution favorable sous antibiotique. Apparition mi-octobre d'une tuméfaction sous

digastrique gauche rapide et stable depuis, indolore.

Examen clinique du 09/12/13:Patient OMS 0Examen endobuccal: retrouve une lésion

bourgeonnante de la partie basse de l'amygdale gauche débordant sur la base de la langue bien latéralisée ne s'étendant pas vers l'avant vers la cavité buccale et ne remontant pas sur le voile.

Nasofibroscopie: La tumeur descend sur la partie latérale

de la base de la langue, elle est bourgeonnante avec ulcération centrale en feuillet de livre, restant à distance de la ligne médiane ainsi qu'à distance de la vallécule et du carrefour gauche. Pharyngolarynx sous jacent libre et parfaitement mobile.

Quel Bilan initial et d’extension dans ce contexte ?1) TDM cervico-thoracique sans et avec

injection2) IRM cervico-faciale3) Tomographie par émissions de positons4) Panendoscopie sous AG5) Fibroscopie bronchique6) Fibroscopie oesophagienne

Quel Bilan initial et d’extension dans ce contexte ?1) TDM cervico-thoracique sans et avec

injection2) IRM cervico-faciale (lésion sus-hyoïdienne)3) Tomographie par émissions de positons

(III/IV)4) Panendoscopie sous AG : TOUJOURS5) Fibroscopie bronchique : uniquement si lésion

TDM6) Fibroscopie oesophagienne : si OH chronique

Réf : Recommandations SFORL 2013

Echographie cervicale 4/11/13 : adénopathies cervicales multiples dont la plus volumineuse est mésurée à 49 x 29 x 26 jugulo-carotidienne gauche.

Scanner cervico-thoracique le 25/11/2013:aspect hypertrophique diffus des

amygdales linguales avec prise de contraste diffuse. Asymétrie en revanche de la région amygdalienne dans sa partie basse sans infiltration basi-linguale ni de l'espace parapharyngé. Pas d'adénopathie rétro-pharyngée.

Volumineuse adénopathie à centre nécrotique sous digastrique mesurée à près de 4 cm. Une petite adénopathie sous jacente à 2 cm. Pas d'adénopathie contro-latérale.

Examen TEPDonnées apportées par la TEP:Fixation de l'ensemble de la base de langue de

manière Bilatérale qui n’était pas retrouvé cliniquement

jusqu’au niveau valléculaire.Adénopathie controlatérale fixante.

PAN ENDOSCOPIE Lésion bourgeonnante de la loge amygdalienne gauche en totalité.

Il ne semble pas y avoir d'extension importante au niveau du sillon amygdalo-glosse mais le bourgeonnement surplombe la base de langue. 

  La palpation sous anesthésie confirme l'absence d'infiltration en profondeur, ainsi que la liberté du sillon glosso-amygdalien.

Biopsie amygdalienne: Carcinome épidermoide peu à moyennement différencié non kératinisant.

Immunomarquage par l'anti-p16 et recherche d'HPV16 en cours

Quel est le stade de la maladie ?Choisissez la bonne réponse

1) T1N2bM0 soit stade III2) T2N2aM0 soit stade III3) T2N2bM0 soit stade III4) T2N2bM0 soit stade IVA5) T3N2cM0 soit stade IVB

Quel est le stade de la maladie ?Choisissez la bonne réponse

1) T1N2bM0 soit stade III2) T2N2aM0 soit stade III3) T2N2bM0 soit stade III4) T2N2bM0 soit stade IVA : classification

clinique5) T3N2cM0 soit stade IVB

Au total : Carcinome oropharyngé glosso-amygdalien gauche

T2N2bMo, bourgeonnant, superficiel avec adénopathies cervicales homolatérales nécrotiques mais mobiles chez un patient de 49 ans sans comorbidité.

Propositions thérapeutiques1) Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de

RTCT concomitante.2) Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de

RT seule.3) Radiochimiothérapie concomitante.4) Radiothérapie seule.5) Curage ganglionnaire puis

radiochimiothérapie concomittante.

Propositions thérapeutiques1) Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de

RTCT concomitante.2) Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de

RT seule.3) Radiochimiothérapie concomitante.4) Radiothérapie seule.5) Curage ganglionnaire puis

radiochimiothérapie concomittante.

Pignon, Bourhis, Radiother Oncol 2009

MACH-NC2 : 17 436 patients – 5.6 years follow upOverall survival

HR 0.81 [0.78-0.86] HR 0.96 [0.90-1.02]

>

Local and distant control

Pignon, Bourhis, Radiother Oncol 2009

>

~

Local and distant control: 5FU-CDDP

Pignon, Bourhis, Radiother Oncol 2009

> >

~

Randomized trials, accrual ended before 2007

RCT induction cisPlatine/5-Fu (PF)

CT induction Taxane/cisPlatine/5-Fu (Tax-PF)

Inclusion Criteria

5 trials & 1 815 patients

• one 3 arms-trial (PF, TPF, no induction)

• individual patient data for all trials

100 patients initialement excluded from their trial analysis were recovered for the meta-analysis

Trial CT conco n Comparison

Spain1998 Oui 387(-5)

TPF vs. PF

EORTC 24971 Non 358 TPF vs. PF

TAX 324 Oui 539(-38)

TPF vs. PF

GORTEC 2000-01 Non 220 TPF vs. PF

SHNCG 2002 Oui 439 TPF vs. PF vs. nil

Trial description

TPF n = 889

PF n = 883

p

Sex

Male 90 % 90 % 0,84

Performance Status

0 43 % 41 % 0,63

1 58% 56%

Age

Median [range] 56 [30 – 82] 55 [30 – 85] 0,70

Description of the patients

TPF n = 889

PF n = 883

p

T Stage

T1 2% 2 % 0,24

T2 11 % 14 %

T3 31 % 31 %

T4 55 % 53 %

N Stage

N0 19 % 19 % 0,38

N1 19 % 19 %

N2 50 % 49 %

N3 12 % 12 %

Description of the patients

EORTC24971

GORTEC2000-01

TAX324

Spain1998

SHNCG2002

Primary

Oral cavity 18 % 0 % 14 % 13% 21%

Oropharynx 46 % 0 % 53 % 35% 43%

Larynx 7 % 45 % 18 % 30% 18%

Hypopharynx 29 % 54 % 15 % 22% 18%

Primary endpoint PFS

Laryngeal Preservation OS OS TTF

Primary tumour

Results are all in favour of Tax-PFOS PFS

LR failure Distant failure

+ 7,4% + 7,1%

- 6,4%

- 7,4%

Cancer/non-cancer deaths

- 9,3 %

+1,8 %

Forest Plots: Overall and Event free survival

Overall survival Event free survival

Heterogeneity : p=0,08I2=51%

Heterogeneity : p=0,35I2=9%

0,70 [0,51 ; 0,97]

0,71 [0,56 ; 0,89]

0,74 [0,58 ; 0,94]

0,75 [0,52 ; 1,09]

1,14 [0,86 ; 1,51]

0,72 [0,55 ; 0,95]

0,71 [0,57 ; 0,89]

0,75 [0,60 ; 0,94]

0,77 [0,54 ; 1,08]

1,00 [0,77 ; 1,31]

HR (95%CI) HR (95%CI)

Total 0,79 [0,70 ; 0,89] 0,78 [0,69 ; 0,87]

Forest Plots: Locoregional and distant control

0,78 [0,39 ; 1,58]

0,58 [0,31 ; 1,09]

0,60 [0,28 ; 1,29]

0,59 [0,29 ; 1,17]

0,74 [0,56 ; 0,99]

0,71 [0,52 ; 0,95]

0,81 [0,50 ; 1,30]

1,09 [0,72 ; 1,65]

Locoregional control Distant control

Heterogeneity : p=0,38I2=2%

Heterogeneity : p=0,92I2=0%

Total 0,79 [0,66 ; 0,94] 0,63 [0,45 ; 0,89]

HR (95%CI) HR (95%CI)

Cancer deaths Non cancer deaths

Heterogeneity : p=0,59I2=0%

Heterogeneity : p=0,04I2=60%

0,59 [0,15 ; 2,37]

1,08 [0,63 ; 1,84]

0,64 [0,33 ; 1,24]

0,83 [0,37 ; 1,89]

2,28 [1,29 ; 4,04]

0,71 [0,51 ; 0,90]

0,65 [0,50 ; 0,83]

0,76 [0,58 ; 0,98]

0,74 [0,49 ; 1,11]

0,91 [0,66 ; 1,26]

Total 0,74 [0,65 ; 0,84]

HR (95%CI) HR (95%CI)

1,12 [0,82 ; 1,51]

Forest Plots: Cancer/Non-cancer deaths

2,53 [1,15 ; 5,54]

Heterogeneity : p=0,03I2=64%

Death within 120 days post randomization

Death within 120 days post randomization

0.2 10.0

Spain 1998 10/189 13/193 -1.5 5.7 0.77 [0.34;1.75]

TrialNo. Deaths / No. Patients

Tax-PF PF O-E Variance HR [95% CI]

Tax-PF better | PF better

EORTC 24971 8/177 20/181 -6.0 7.0 0.42 [0.20;0.89]

TAX 324 8/255 10/246 -1.2 4.5 0.77 [0.31;1.95]

GORTEC 2000-01 6/113 5/107 0.4 2.7 1.14 [0.35;3.71]

TTCC 2002 avant G-CSF 16/112 3/117 7.0 4.7 4.34 [1.76;10.7]

TTCC 2002 après G-CSF 2/43 4/39 -1.2 1.5 0.46 [0.09;2.27]

Total 50/889 55/883 -2.5 26.2 0.91 [0.62;1.33]

Test for heterogeneity p=0.05I2=70%

0.2 10.0

Spain 1998 10/189 13/193 -1.5 5.7 0.77 [0.34;1.75]

TrialNo. Deaths / No. Patients

Tax-PF PF O-E Variance HR [95% CI]

Tax-PF better | PF better

EORTC 24971 8/177 20/181 -6.0 7.0 0.42 [0.20;0.89]

TAX 324 8/255 10/246 -1.2 4.5 0.77 [0.31;1.95]

GORTEC 2000-01 6/113 5/107 0.4 2.7 1.14 [0.35;3.71]

TTCC 2002 avant G-CSF 16/112 3/117 7.0 4.7 4.34 [1.76;10.7]

TTCC 2002 après G-CSF 2/43 4/39 -1.2 1.5 0.46 [0.09;2.27]

Total 50/889 55/883 -2.5 26.2 0.91 [0.62;1.33]

Test for heterogeneity p=0.05I2=70%

4,34 [1,76 ; 10,7]

0,46 [0,09 ; 2,27]

Heterogeneity : p=0,05 – I2=70%Disappears after exclusion of early trial phase

Tax-PF meta-analysis: conclusionSuperiority of Tax-PF over PF

Overall survivalEvent free survivalLocoregional and distant controlCancer specific survival

Identification of the main source (and reason) of heterogeneity

Major limitation: control arm not standard (PF induction)…

Ris

kof

recu

rren

ce(%

)

ChemotherapyControl

0

20

40

60

80

100

Time from randomisation (Years)0 1 2 3 4 5 6 7 8

49.7 %

63.2 %

16 %

18.9 %

ChemotherapyControl

Ris

kof

recu

rren

ce(%

)0

20

40

60

80

100

Time from randomisation (Years)0 1 2 3 4 5 6 7 8

Local failure

Local failure

Distant failure Distant failure

ConcomitantAbsolute difference at 5 years:

Local failure: -13.5 2.8 %Distant failure: -2.9 2.7%

NeoadjuvantAbsolute difference at 5 years:

Local failure: 1.8 2.3 %Distant failure: -3.5 2.0 %

15.6 %

12.1 %

49.1 %

50.9 %

Ris

kof

recu

rren

ce(%

)

ChemotherapyControl

0

20

40

60

80

100

Time from randomisation (Years)0 1 2 3 4 5 6 7 8

49.7 %

63.2 %

16 %

18.9 %

ChemotherapyControl

Ris

kof

recu

rren

ce(%

)0

20

40

60

80

100

Time from randomisation (Years)0 1 2 3 4 5 6 7 8

Local failure

Local failure

Distant failure Distant failure

ConcomitantAbsolute difference at 5 years:

Local failure: -13.5 2.8 %Distant failure: -2.9 2.7%

NeoadjuvantAbsolute difference at 5 years:

Local failure: 1.8 2.3 %Distant failure: -3.5 2.0 %

15.6 %

12.1 %

49.1 %

50.9 %

What is expected with induction TPF

TPF : gain 7%

TPF : gain 5%

TPF before CT-RT … ?

- Most of the patients of the TPF trials < 50 years old

- TPF compromises the RT-CT phase.

Compliance to concomitant cisplatine after TPF x 3 cycles = 43% in TREMPLIN randomized study (JCO 2013)

Induction TPF before concomitant CT-RT: A new standard?

Group Regimen

TPF (or PF) x 3 CRT (Cisplatin)TTCC (Sp)Ann Oncol 2013 CRT (cisplatin)

TPF x 3 CRT (carboplatin)Paradigm(US)Lancet Oncol 2012 CRT (cisplatin)

TPF x 2 THFXDecide(US)ASCO 2012 THFX

XRT (cetuximab)TPF x 3 XRT (PF)

GCTCC (It) XRT (cetuximab)ASCO2013 XRT (PF)

NS

NS

NS

NS

Induction TPF before concomitant CT-RT: A new standard?

Group Regimen

TPF (or PF) x 3 CRT (Cisplatin)TTCC (Sp)Ann Oncol 2013 CRT (cisplatin)

TPF x 3 CRT (carboplatin)Paradigm(US)Lancet Oncol 2012 CRT (cisplatin)

TPF x 2 THFXDecide(US)ASCO 2012 THFX

XRT (cetuximab)TPF x 3 XRT (PF)

GCTCC (It) XRT (cetuximab)ASCO2013 XRT (PF)

not yet !

Induction TPF better than the previous reference PF := a real progress

1) Negative trials with low follow up and debatable designs: not superior to upfront CTRT – non inferior? (we

don’t know…)

and not a standard of care

2) One of the Standard approach in Larynx preservation

Quel protocole de chimiothérapie associé à la radiothérapie ?1) Carboplatine 70 mg/m2 (J1=J21) avec 5-FU 600

mg/m2/j de J1 à J5 en continu (GORTEC)

2) Cetuximab 250 mg/m2 hebdomadaire après dose de charge de 400 mg/m2.

3) 5-FU et Hydrea selon le schéma VOKES.

4) Cisplatine 100 mg/m2 avec J1=J21 pour 3 cures.

5) Cisplatine 40 mg/m2 en schéma hebdomadaire.

Quel protocole de chimiothérapie associé à la radiothérapie ?1) Carboplatine 70 mg/m2 (J1=J21) avec 5-FU 600

mg/m2/j de J1 à J5 en continu : POURQUOI PAS

2) Cetuximab 250 mg/m2 hebdomadaire après dose de charge de 400 mg/m2 : CF APRES

3) 5-FU et Hydrea selon le schéma VOKES.

4) Cisplatine 100 mg/m2 avec J1=J21 pour 3 cures.

5) Cisplatine 40 mg/m2 en schéma hebdomadaire : AUCUN ESSAI

RT-cetuximab : efficacité inconnue ?

83

Evaluation de l’efficacité (hazard ratio) : RT-Cisplatine : 0,74 [0,67 ; 0,82] : 93 essais -

17.346 pts (Pignon – Radiother Oncol 2009)

RT-Cetuximab : 0,73 [0,56 ; 0,95] : 1 essai – 424 pts

(Bonner – Lancet Oncol 2010)RT-cetuximab :

Un seul essaiIC large : risque important d’erreur dans l’estimation

Cf l’exemple de la méta-analyse de fractionnement en radiothérapie ORL : Blanchard et al, ECCO 2013

Séries rétrospectives en faveur RT-CDDP

Caudell et al. (Bonner…)

BRT: N=29; CRT: N=103 (CT variables)

Mêmes résultats (NS)Koutcher et al. (MSKCC)

N = 174 (125 CRT vs. 49 BRT)

BRT : LRC et SG plus basQue dire des séries

rétrospectives ?

84

Caudell et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71:676-81. Koutcher et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;811:915-22.

LRC

SG

Séries rétrospectives : IGR

2006-2012 – 265 LAHNSCCCDDP (/3 semaines) vs cetuximab: 73% vs 27%Critères exclusion: CT induction, autres CT concoSuivi médian 29 mois – court mais OK pour CLRRT 70Gy/35f (IMRT 22%)

Caractéristiques Pas de différence individuelles sauf âge (plus âgé

dans le bras cetuximab : 60 vs 58) et comorbidités (Charlson 2+ : 42% vs 23%)

Pas de différence tumorale sauf N (N2-3 62% CDDP vs 43% cetuximab)

Pas de différence en compliance de la RT

Séries rétrospectives : IGR

Analyses multivariées – Cetuximab-RT vs CDDP-RTSurvie globale : HR 1,6 (NS – p=0,054)Contrôle locorégional : HR 2,9 (p<0,001)

Série rétrospective monocentrique en faveur d’une supériorité de l’association CDDP-RT

Limites multiplesRétrospectif monocentriqueDéséquilibre dans les caractéristiques individuelles

(biais de confusion potentiel)Suivi encore limité

Levy, Blanchard et al, accepté pour pub

Pas de sous-groupe bénéficiant plus de RT-cetuximab

87

Âgés, fatigués ?

En Europe ?Fractionnement standard ?

HPV ?

Les patients avec fonction rénale ou hépatique

altérée n’étaient pas incluables… résultats non

applicables

Pas de sous-groupe bénéficiant plus de RT-cetuximab : HPV ?En attente du RTOG 1016 (comparaison

directe RT-CDDP vs RT-cetuximab chez les oropharynx HPV+)

ASTRO 2013 (#191) : comparaison multicentrique oropharynx statut HPV connu Trois institutions147 pts consécutifsEn analyse multivariée, CLR et Survie sans

maladie inférieurs pour RT-Cetuximab par rapport à RT-CDDP, qq soit le statut HPV…

88

La positivité HPV au niveau tumoral induit-elle un changement thérapeutique ou pronostic ?

1) Chimiothérapie d’induction suivi de radiothérapie seule en raison de la chimiosensibilité.

2) Radiochimiothérapie avec cisplatine et une dose de 60 Gy au lieu de 70 Gy au niveau du PTV T.

3) Une chimiothérapie par Cisplatine 75 mg/m2 au lieu de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines.

4) Un meilleur pronostic en terme de survie globale.5) Une moins bonne tolérance du cisplatine sur le

plan des nausées-vomissements en comparaison à des patients alcoolo-tabagiques.

La positivité HPV au niveau tumoral induit-elle un changement thérapeutique ou pronostic ?

1) Chimiothérapie d’induction suivi de radiothérapie seule en raison de la chimiosensibilité.

2) Radiochimiothérapie avec cisplatine et une dose de 60 Gy au lieu de 70 Gy au niveau du PTV T.

3) Une chimiothérapie par Cisplatine 75 mg/m2 au lieu de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines.

4) Un meilleur pronostic en terme de survie globale.

5) Une moins bonne tolérance du cisplatine sur le plan des nausées-vomissements en comparaison à des patients alcoolo-tabagiques.

Ang et al, 2010RTOG 0129Classification « post-hoc » de risque de décès (pertinent ?)

O Sullivan, JCO 2013

Bossi, Ann Oncol 2014

HPV actuellementValeur pronostique certaine d’HPV+ (p16

pour l’oropharynx)Sauf chez les alcoolo-tabagiqueMoins de rechute loco-régionalesAutant de rechute métastatiqueAucune interaction avec l’effet traitementLa meilleure radio/chimiosensibilité incite à

privilégier un traitement uniquePas de déflation thérapeutique hors essai

prospectif

Quel volume traité à 60 Grays ?1) Amygdale controlatérale droite2) Voile du palais en totalité3) Aire ganglionnaire rétropharyngée

homolatérale4) Aire rétrostylienne homolatérale5) Aire ganglionnaire III gauche6) Aire ganglionnaire IV gauche7) Aire ganglionnaire II droite

Quel volume traité à 60 Grays ?1) Amygdale controlatérale droite2) Voile du palais en totalité3) Aire ganglionnaire rétropharyngée

homolatérale4) Aire rétrostylienne homolatérale5) Aire ganglionnaire III gauche6) Aire ganglionnaire IV gauche7) Aire ganglionnaire II droite

Quel suivi pour ce patient1) Examen clinique tous les 2-3 mois après la fin du

traitement pendant les 2 premières années.

2) Examen clinique tous les 3 mois après la fin du traitement pendant les 2 premières années.

3) Imagerie à 3 mois de la fin de la radiothérapie.

4) Dosage de la TSH tous les 3 mois pendant les 3 premières années.

5) Dosage de la TSH tous les 6 mois pendant les 3 premières années.

Quel suivi pour ce patient1) Examen clinique tous les 2-3 mois après la fin du

traitement pendant les 2 premières années.

2) Examen clinique tous les 3 mois après la fin du traitement pendant les 2 premières années.

3) Imagerie à 3 mois de la fin de la radiothérapie.

4) Dosage de la TSH tous les 3 mois pendant les 3 premières années.

5) Dosage de la TSH tous les 6 mois pendant les 3 premières années (minimum 1/an).

Les messages de la soiréeHPV ne fait pas tout : attention en cas d’OH/tabac

associéAttention à la méthode de détection HPV Toutes les tumeurs HPV+ n’ont pas un bon

pronostic : pas de déflation thérapeutique hors essai

La chimiothérapie d’induction n’est pas un standard

Préférer des chimio concomitantes validées…La chirurgie de l’oropharynx garde une place, à

discuter systématiquement (T4a, lésions infiltrantes , SAG/cavité buccale post)

Attention à éviter de cumuler les thérapeutiquesTraitement unilatéral des tumeurs latéralisées…

Merci de votre attention