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Réalités économiques versus éthique

UPMC – Formation Continue - 4, place Jussieu 75005 Paris - Tél. : 01 53 10 43 20 – Fax : 01 53 10 43 30 – www.fp.upmc.fr

Cycle de vie d’un médicament

Les principales phases

La recherche– identification et fabrication du principe actif (études

biochimiques, effet sur des cellules en culture, essais sur l’animal)

Le développement– passer d’une molécule étudiée en laboratoire à une

« spécialité pharmaceutique » qui sera prescrite à des patients

– les essais sont réalisés sur l’homme (mise au point des doses, efficacité et effets secondaires)

– le développement coûte deux fois plus cher que la recherche proprement dit

Les étapes clés de la R&D

Le développement d’une spécialité pharmaceutique

Répondre aux besoins de la population– marketing

Répondre aux exigences essentielles de l’AMM (autorisation de mise sur le marché)– la qualité (dossier de chimie analytique)– la sécurité (dossier toxicologique)– l’efficacité (dossier clinique)– le dossier d’AMM fait 100 000 pages en moyenne

Les essais cliniques en cours

29 % cancer16 % système nerveux central11 % arthrite, maladies inflammatoires13 % maladies infectieuses10 % maladies cardiovasculaires 5 % système respiratoire 5 % diabète et endocrinologie 3 % HIV 3 % santé de la femme

Les nouvelles molécules autorisées en 2006

Environ 50 médicaments OGM

• Anticoagulants et facteurs de coagulation

• Anticorps monoclonaux• Facteurs de croissance cellulaire• Hormones

EPO (érythropoïétine)• Maladies orphelines• Vaccins

Un médicament high-tech

La dépression

La sévérité d’une dépression est mesurée par l’intensité d’une série de symptômes (HRSD – Hamilton Rating Scale Depression)

– humeur triste– tout semble monotone et vide, y compris les activités

habituellement gratifiantes– modification involontaire du poids– troubles du sommeil– troubles de la concentration ou du processus de prise de décision– troubles du comportement (agitation ou ralentissement)– sensation de fatigue ou de diminution d'énergie– sentiments de culpabilité hypertrophiés– idées noires (tendances suicidaires)

Les bases moléculaires de la dépression

• La dépression serait due à une libération insuffisante d’un neurotransmetteur (la sérotonine) dans certains neurones

• Les neurones sérotoninergiques ont des projections axonales au niveau :– du cortex frontal (régulation de l’humeur)– des ganglions de la base (agitation)– des aires limbiques (anxiété)– de l’hypothalamus (modification de l’appétit) – des centres du sommeil du tronc cérébral (insomnie)

Les médicaments contre la dépression

On augmente l’efficacité de la sérotonine libérée en freinant sa recapture par le neurone émetteur– Citalopram (Seropram®)– Escitalopram (Seroplex®)– Fluoxetine (Prozac®)– Paroxetine (Paxil®, Deroxat®)– Sertraline (Zoloft®)– Venlafaxine (Effexor®)

Des molécules pour chimistes

Les information sur leur efficacité sont-elles accessibles ?

• Tous les essais cliniques réalisés pour une demande d’AMM sont déposés à la FDA (US Food and Drug Administration)

• Le Freedom of Information Act permet d’accéder librement à ces informations

• Il existe une mesure de la gravité d’une dépression admise par tous (HRSD – Hamilton Rating Scale Depression)

Antidépresseurs vs placebo

Pharmacie vs médecine ?

• En moyenne, les antidépresseurs diminuent la gravité d’une dépression de 1,24 point et le placebo de 0,92 point (soit 0,32 point de différence)

• Les experts considèrent qu’il faut une différence de 0,50 point pour qu’il y ait un intérêt thérapeutique (~ 3 points HRSD)

• La vraie question n’est-elle pas « Pourquoi le placebo est-il actif ? Comment augmenter son efficacité ? »

La R&D par secteur industriel(en milliards €)

Secteur R&D R&D/ventes

Pharmacie et biotechnologies 71 15,9 %Hardware, équipements 65 8,6 %Automobile 61 4,1 %Equipements électroniques 27 4,4 %Software, services informatiques 27 9,8 %Chimie 17 3,1 %Aérospatial et défense 16 4,8 %Hifi, vidéo, photo, etc. 14 6,5 %

Les compagnies ayant la plus forte R&D (en milliards €)

5,8 Pfizer USA pharmacie5,5 Ford Motor USA automobile5,4 Johnson & Johnson USA pharmacie5,4 Microsoft USA informatique5,2 Daimler Chrisler Allemagne automobile5,2 Toyota Motor Japon automobile5,1 Glaxo SmithKline Royaume Uni pharmacie5,0 Siemens Allemagne électricité5,0 General Motor USA automobile4,7 Samsung Electronics Corée électronique4,5 Intel USA semi-conducteurs4,4 Sanofi Aventis France pharmacie4,3 IBM USA informatique4,2 Volkswagen Allemagne automobile4,1 Roche Suisse pharmacie4,1 Novartis Suisse pharmacie3,7 Nokia Finlande télécommunication

Bénéfices en % des ventes

Secteur industriel UE Hors UE

Banks 30,8 50,3Mining 36,7 38,9Tobacco 30,3 18,3Other financials 13,7 28,2Pharmaceuticals 19,8 20,9Software 15,0 24,7Oil equipment, services & distribution 16,7 22,7Oil & gas producers 15,6 19,6Fixed line telecommunications 15,2 15,7Electricity 16,6 13,4Beverages 21,3 7,4Biotechnology -4,6 4,4Mobile telecommunications -4,9 17,5Internet (Google, Yahoo…) -41,0 17,8

Les ventes vs la R&D

Maladies Ventes R&D biotech milliards $ nombre

Cardiovasculaire 40 195Appareil digestif + métabolisme 32 104Système nerveux central 31 331Anti-infectieux 21 598Système respiratoire 19 84Système urogénital 11 34Squelette et muscles 11 122Dermatologie 8 53Anticancéreux 8 1 225Produits pour le sang 6 82

L’achat de solutions clé en main par la BigPharma

Les accords biotech – BigPharma par maladie

Les catégories de médicaments selon la FDA

NME New Molecular Entitiesle principe actif n’a jamais été commercialisé aux Etats-Unis

IMD Incrementally Modified Drugsle principe actif est déjà présent dans d’autres médicaments,

mais il a été modifié par le fabricantPriority Drug

le médicament a des qualités que n’ont pas les médicaments existants

Standard Drugle médicament n’est pas meilleur que les autres

Other Drugsle principe actif est le même que dans des médicaments

existants

Les nouveaux médicaments

Les brevets

L’importance des médicaments leaders

Société % du chiffre d’affaires

Nombre de produits

Amgen 75,7 % 3

Takeda 80,0 % 4

Merck 60,3 % 4

Eli Lilly 55,8 % 4

Bristol-Myers Squibb 40,5 % 4

Pfizer 47,0 % 5

GlaxoSmithKline 20,7 % 3

Les brevets vont expirer

Le brevet

Le brevet donne un monopole pendant 15 à 20 ans

Inventionune solution technique à un problème technique

Nouveautépar rapport à tout ce qui est accessible au public avant

la date de dépôt

Caractère inventifça ne découle pas de manière évidente de l’état de la

technique

Application industriellel’invention doit être suffisamment bien décrite pour

effectivement réalisable

Les brevets sur les médicaments

1844 le Parlement français exclu de la brevetabilité les compositions pharmaceutiques et remèdes de toute espèce

1959 un médicament est brevetable en tant que molécule ; en revanche, une méthode de traitement n’est pas brevetable

Il y a 8 fois plus de brevets par € de R&D en télécommunication qu’en pharmacie

L’art de bloquer les médicaments génériques

Il y a un délai de 30 mois après l’expiration du brevet, le temps de vérifier que le produit est libre de droits

Obtenir un brevet pour une modification du médicamentce peut être sur un point mineur (forme et couleur du

comprimé…)

Trouvez une nouvelle application ou une nouvelle posologieprolonge le brevet de 3 anson peut recommencer autant qu’on veut

Les brevets sur BRCA1 (diagnostic du cancer du sein)

• Brevet sur la méthode– Comparer la séquence du patient à celle du

gène de référence

• Brevet sur le produit– La séquence génétique de BRCA1 et tous

les produits dérivés

• Brevet sur les mutations de BRCA1– La séquence des mutations prédisposant au

cancer du sein

La révocation des brevets sur BRCA1

La première séquence brevetée contenait 10 erreurs

La séquence exacte de BRCA1 était dans le domaine public lorsqu’elle a fait l’objet d’une demande de brevet

Cette décision ne remet pas en cause la légitimité des brevets sur les séquences

Les essais cliniques

Les trois phases des essais cliniques

Phase I : contrôle de l’innocuité– 10 à 100 volontaires en bonne santé– Evaluer de la dose maximale administrable sans risque– Cela dure 1,5 an et coûte 10 millions d’euros

Phase II : établissement du protocole– 50 à 100 malades– Déterminer quelles personnes et combien devraient participer à la

phase finale des essais; premières estimations des doses efficaces et des durées de traitement

– Cela dure 2 ans et coûte 20 millions d’euros

Phase III : test final– 300 à 30 000 malades– Savoir si le traitement est efficace et quels sont les effets

secondaires– Cela dure de 3 à 5 ans et coûte de 40 à 50 millions d’euros

Le début des essais cliniques

1900 effet de l’aspirine sur l’estomac1927 efficacité d’un vaccin contre le rhume1932 effet de la pénicilline contre la syphilis1946-1947 effet de la streptomycine contre la

tuberculose

Il s’en est dégagé des règles :– définir des critères objectifs pour évaluer les effets

du médicament– répartir au hasard les patients dans les différents

groupes (traitement en double aveugle)

L’aspect éthique des essais cliniques

1936 campagne de vaccination contre la tuberculose dans les tribus indiennes d’Amérique du Nord (1 551 vaccinés / 1 457 témoins)

Les personnes sont suivies jusqu’en 1956

En 1944 la tuberculose touche 4,1 % des vaccinés et 16,4 % des témoins

En vingt ans 13 décès chez les vaccinés contre 68 décès chez les témoins

La méthodologie des essais cliniques remise en question

L’essai clinique est perçu comme– une activité immorale (les patient du groupe

témoin ne bénéficient pas du meilleur traitement)

– une atteinte à la liberté du malade

Depuis 1990 les associations de malades interviennent dans la définition des essais thérapeutiques (cas du SIDA)

Les nouvelles priorités des essais cliniques suite au SIDA

• Raccourcir le délai entre les premiers tests d’une molécule prometteuse et sa mise à disposition du malade

• Elargir l’accès des malades aux traitements nouveaux

• Développer des protocoles plus souples• Mesurer le succès du traitement par l’évolution

des marqueurs biologiques• Traiter le groupe témoin lorsque les

traitements semblent prometteurs

Les comités d’éthique

• 1946 les procès médicaux de Nuremberg• 1964 la déclaration d’Helsinki

• 1966 les NIH mettent en place des comités d’éthique pour contrôler les essais cliniques

• 1975 la FDA étend cette obligation aux essais réalisés hors des USA

• 1988 les comités d’éthique sont une obligation légale en France

• 2001 une directive européenne impose la présence de représentants des malades dans les comités d’éthique

Dans l’intérêt du malade ou de la médecine ?

• La finalité de l’expérimentation est la production de connaissances utiles à la collectivité et non le soin individuel

• Les essais cliniques sont réalisés en échange de la prise en charge des soins par la collectivité

• Il faut cependant demander l’accord des patients

• Le jeu est faussé par le décalage social entre le corps médical et les malades soumis à l’expérimentation