qualité dans les essais cliniques - f-crin...un perfectionnisme paralysant et des mesures trop...

La Recherche Clinique : conditions de mise en

œuvre ; Bonnes Pratiques Cliniques, Assurance Qualité dans les essais cliniques

Pr Joëlle MICALLEF

Centre d’Investigation Clinique – Centre de Pharmacologie Clinique & d’Evaluations Thérapeutiques, Service de Pharmacologie Médicale et Clinique

UMR INSERM 1106 Institut des Neurosciences des Systèmes Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille

Seules des études bien conduites peuvent donner l’assurance d’une pratique médicale scientifique exempte de toute critique : -Basée sur des Faits (donc nécessité d’une démonstration +++) -Et non sur des impressions…

L’ESSAI CLINIQUE AUJOURD’HUI….

Médecine

Factuelle

(Evidence-based medicine)

« Médecine dont les

pratiques sont

directement inspirées

des faits scientifiques

d’interprétation

indiscutable »

UN EXEMPLE CELEBRE : CAST (1989)

Hypothèse : la suppression des arythmies ventriculaires dans

les suites d’un infarctus du myocarde améliore le pronostic

et diminue le risque létal.

Arguments

1. les arythmies ventriculaires fréquentes (> 10 ESV/h)

augmentent d’un facteur 4 le risque de décès post-infarctus

2. Les nouveaux anti-arythmiques sont capables de diminuer

la fréquence des ESV post-infarctus

ESV

Anti-arythmiques

Pronostic post-infarctus

?

Décès de cause arythmique ou arrêt cardiaque

Décès toutes causes confondues

INTERET DES ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS

Niveau de preuve (1A)

expérimentation clinique organisée en réponse à une question médicale

selon les standards méthodologiques internationaux :

– Hypothèse préalable

– Objectif principal

– Méthodologie adaptée

– Conclusion supportée par une analyse statistique indiscutable

CARACTERISTIQUES

METHODOLOGIQUES DE

L’ESSAI CLINIQUE COMPARATIF* RANDOMISE

* Controlled en anglais

LE PRINCIPE DE COMPARAISON

Qui dit évaluation….dit comparaison !

Essai contrôlé (essai comparatif) quand

comparaison entre deux (au moins)

groupes de patients suivis simultanément:

- groupe «expérimentation»

- groupe «témoin» (control group)

Aspect identique à celui du médicament étudié

Ne contient pas de principe pharmacologique actif

Contient un excipient inactif (galactose, lactose)

Limites éthiques : perte de chance thérapeutique

pour le patient

Intérêt : prendre en compte «l’effet placebo »

présent dans toute thérapeutique

Le nouveau médicament peut être comparé :

Au placebo

LE PRINCIPE DE COMPARAISON

Example : Large improvement in pain

Example : Large improvement in pain

L’effet placebo est l ’effet commun à tous les médicaments »

ayant déjà une AMM dans l’indication étudiée

Le nouveau médicament peut être comparé :

À un médicament « de référence »

Ayant déjà une AMM dans l’indication étudiée

traitement de base + placebo

vs

traitement de base + nouveau médicament

En association (add-on) à un traitement identique pour tous les patients

LE PRINCIPE DE COMPARAISON

LE PRINCIPE DE COMPARABILITE

Essai contrôlé : groupes parallèles

Traitement A

Traitement BInclusion

randomisation

jugement

M I

M II

Essai randomisé en groupes parallèles

Exemple

Essai contrôlé : plan en cross over

Traitement A

Traitement BInclusion

randomisation

jugement

M I

M II

Run-in

vérificationjugement

Période 1 Période 2Wash out

Essai randomisé croisé

(ou cross-over)

Exemple

EN DOUBLE-AVEUGLE (ou double-insu) : ni le

patient, ni le médecin ne connaîtront le traitement

attribué

Analyse objective des faits = éviter les biais

d’interprétation

•Si impossible :

- simple aveugle : le médecin (seul) sait

-ouvert mais avec méthode PROBE (Prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint) :

- Evaluateur indépendant en aveugle, Comité évaluateur (cotation

vidéo, Photographie), Marqueur biologique analysé en aveugle

LE PRINCIPE DE COMPARABILITE

23

Groupe traité Critère de jugement

Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation

Randomisation Double aveugle

Biais de

confusion

Maintien de la comparabilité

Groupe Témoin Critère de jugement

Groupes comparables

Sorties d’étude

Groupe Témoin

Biais de

publication

Déclaration

des essais

L’ESSAI CLINIQUE CONTROLE

RANDOMISE

Neutraliser LES

BIAIS

PRÉVALENCE FAIBLE VOIRE TRÈS FAIBLE:

Estimation du nombre du sujets nécessaires…

NÉCESSITE DE COMPOSER AVEC LE NOMBRE DE PATIENTS DISPONIBLES

CHOIX MÉTHODOLOGIQUES PEUVENT AUSSI AVOIR DES CONSÉQUENCES LOGISTIQUES PRATIQUES..

Ex design adaptatif : pour les équipes médicales, le

monitoring, les modalités de recrutement, les méthodologistes/biostatistiques (spécialistes des petits

effectifs)

Les Bonnes Pratiques Cliniques

• « Destiné à obtenir des résultats répondant de façon crédible à la question posée sur un médicament ou une thérapeutique, sans faire courir de risques inutiles aux personnes qui s’y prêtent »

• Sécurité et Qualité

Essai clinique & Qualité

• Un niveau de qualité satisfaisant pour les autorités compétentes en charge de l’évaluation d’un dossier d’AMM

• Inspection

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Essai clinique & Qualité

• Un niveau de qualité satisfaisant pour – une reconnaissance

internationale par la communauté scientifique

– aux retombées financières

Pour l’établissement

34

Un essai clinique Une nécessité de qualité et de rigueur

• Dans la construction de l’essai clinique – Choix des critères de jugements – Choix de la dose et de la durée – Calcul des effectifs – Analyse statistique

• Dans la réalisation – Utilisation de procédures – Techniques validées (biologie, imagerie, etc…) – Moyens de travail adaptés – Appel à du personnel qualifié – Traces écrites, données vérifiées et vérifiables

QUALITE DE SON EXECUTION

POUR LA SECURITE DU PATIENT

• La réalisation peut être entachée

– D’erreurs

– D’oublis

– De négligences

• Rendre son interprétation

– Difficile, Impossible, Fausse

• Un tel essai, même bien conçu, devient alors inacceptable pour les sujets et l’utilisation de ces résultats dangereuses pour les futurs patients

36

Un essai clinique Une nécessité de qualité et de rigueur

tout au long de l’essai 37

Un essai clinique Une nécessité de qualité et de rigueur

Cadre législatif

• Fabrication, développement analytique & galénique – BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

• Evaluation pré-clinique (études chez l’animal) – BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE

• Evaluation clinique (essais thérapeutiques chez l’homme) – Loi Huriet-Sérusclat (1988) puis Transposition de la

direction européenne sur les essais cliniques (2006) et désormais la loi Jardé

– BONNES PRATIQUES CLINIQUES

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Les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)

DIU FARC 40

La finalité des BPC

Les principes des BPC

Les principes des BPC

BPC : TOUS CONCERNES

BONNES PRATIQUES CLINIQUES

1. OBJECTIFS Assurer la qualité et l’authenticité des

données scientifiques Assurer le respect de l’éthique

2. RESPONSABILITES DU PROMOTEUR

Avant, pendant et après l’essai clinique 3. RESPONSABILITES DE L’INVESTIGATEUR

Avant le début de l’essai Pendant l’essai Après l’essai

4. CONTRÔLE DE LA QUALITE

Exigences réglementaires du Promoteur

Exigences réglementaires de l’investigateur

Promoteur

Le Médecin Investigateurs associés

Infirmières

Autres professionnels

de santé : Technicien

laboratoire ou EEG,

Psychologue, le kiné

Infirmières

Pharmacien :

circuit des unités

Thérapeutiques

Examens paracliniques :

TDM, IRM, EMG, bilan

cardiovasculaire

Gestion des Prélèvements

biologiques : Kits,

centrifugation, stockage,

congélation, envoi

Evènements indésirables graves ou inattendus

Association de Patient

Comité indépendant de surveillance

Attaché de Recherche Clinique

Un essai clinique dans la vraie vie Le point de vue de l’investigateur

NÉCESSITÉ D’UN COMPROMIS

ENTRE

UN PERFECTIONNISME PARALYSANT

ET

DES MESURES TROP SOMMAIRES

49

La qualité de réalisation

• Elle se construit

• Elle se contrôle selon des procédures systématiques pré-établies qui s’imposent aux différents intervenants

• Ces procédures correspondent aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)

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Planification et Priorités (I/V)

• Une démarche d’organisation entre les différents acteurs

– Visite de mise en place (promoteur-investigateur)

– Rôle déterminant de l’investigateur

– Rôle important du Promoteur (ARC)

– Rôle important du Pharmacien

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– Rôle important du Pharmacien

• La qualité des résultats d’un essai dépend également de celle du médicament

• Circuit fiable de distribution, de dispensation, d’administration, récupération, décompte (retour et/ou destruction)

• Tout au long de l’essai, le médicament (UT) est suivi à la trace (« trace écrite »)

Planification et Priorités (II/V)

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– Rôle déterminant de l’investigateur

• Qualification & Mobilisation de son équipe

• Délégation de tâches (et non sectorisation)

• L’établissement de circuits consensuels entre les différents intervenants

• L’établissement de support adapté

–Cahier d’observation (CRF ou e-CRF)

–Etablissement de document sources (document ressources pour le déroulement et le suivi de l’essai)

Planification et Priorités (III/V)

53

– Rôle important du promoteur • L’établissement de support adapté

– Cahier d’observation (CRF ou e-CRF)

• ARC : interlocuteur privilégié promoteur-investigateur

– Procédure adaptée de suivi

– Compromis :

» Trop intense – elle paralyse

» Trop légère – risque important d’anomalie grave

– Première visite (premier sujet)

Planification et Priorités (IV/V)

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• Accepter le principe de la vérification

– Quelque soit le soin apporté par un acteur de l’essai à la réalisation et à la vérification de ses propres tâches, une équipe opérationnelle est « moins efficace » qu’un œil extérieur pour y déceler les anomalies

– ARC (monitoring)

– Audit (initiative du promoteur)

– Inspection (initiative des autorités compétentes)

Planification et Priorités (V/V)

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PATIENT

Donnée source

INVESTIGATEUR TEC, IDE

CRF

ARC

Opérateurs SAISIE

Base données DMT

Résultat STATISTICIENS

Protocole Recueil Assistance technique Contrôle Qualité Double saisie ou e-CRF Contrôle cohérence Analyses statistiques

PROMOTEUR

INVESTIGATEUR - PROMOTEUR

STATISTICIENS

Ne pas négliger la qualité à

chaque étape

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• Contrôles à refaire rétrospectivement sont d’autant plus laborieux qu’ils interviennent plus tard

• Goulot d’étranglement contribuant à l’asphyxie et à rallonger la durée de l’étude

• Réactivité +++ :

– Remplissage régulier des Cahiers d’observation

– Gestion des « Queries »

Ne pas négliger la qualité à

chaque étape

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Indicateurs de qualité

• Tiennent compte essentiellement du délai de réalisation des taches/nombre d’erreurs

– Indice de vitesse

Délai total de réalisation d’un essai

Durée de recrutement

Délai entre LPLV/gel de base

Délai rapport final

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Indicateurs de Qualité

• Indice du nombre d’anomalie

– Nombre de demandes de correction ou confirmation (query)

– Nombre de données manquantes

– Nombre d’erreurs résiduelles après gel de base des données

– Nombre de centres sans recrutement

– Nombre de SAE déclaré hors délai

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Conclusion

• Historiquement les essais cliniques ont toujours eu cette exigence première de qualité

• La réalisation d’un essai clinique est rarement la seule activité d’un investigateur

• Complexification et niveau d’exigence croissante dans les essais cliniques

• La recherche clinique est un art difficile requérant un niveau important et élevé de professionnalisme

• La qualité comme objectif premier, garantie de résultats recevables

La perfection n’est pas de ce monde mais l’être humain est de nature perfectible 60