programme de préqualification des médicaments essentiels stéphanie croft, m.sc., division des...

Programme de Préqualification des Médicaments Essentiels

Stéphanie Croft, M.Sc,.Division des Inspections

Programme de Préqualification des Médicaments Essentiels

HSS / EMP / QSM / OMS Genève

TBS Francophone Genève, Avril 2013

1. Historique

2. Objectifs du programme

3. Fonctionnement du programme

4. Évaluations

5. Inspections

6. Standards utilisés

7. Produits préqualifiés par l'OMS

a. En nombre

b. Maintien du statut de produit PQ

PLAN (suite)

8. Transparence du programme

9. Autres activités du programme:

a. Renforcement des capacités

b. Préqualification des laboratoires de contrôle de la qualité

c. Enquêtes de qualité

10. Infos pratiques et site web

1. Historique• Programme des Nations Unies depuis 2001 (en partenariat avec UNICEF, ONUSIDA, FNUAP et le

soutien de la Banque Mondiale).

• Plan d'action pour élargir l'accès aux médicaments essentiels prioritaires dans les catégories suivantes:

– VIH / SIDA

– Tuberculose

– Paludisme

– Médicaments de la santé génésique (hormones) depuis 2006

– Antiviraux contre la grippe depuis 2007

– Diarrhée aigüe depuis 2008

– Maladies tropicales négligées depuis 2011

• Programme visant à assurer la qualité, l'efficacité et la sécurité de ces médicaments lorsque les fonds internationaux (Fonds Mondial, UNITAID) sont utilisés pour leur approvisionnement.

• Attention! La préqualification d'un produit ne se substitue pas à l'obtention d'une AMM qui seule peut être accordée par l'Autorité de Réglementation Nationale.

2. Objectifs• Proposer une liste de produits préqualifiés dont la qualité et l'efficacité ont

été évaluées, inspectées et contrôlées selon les standards internationaux.

• S'assurer que les normes et standards internationaux ont été appliqués à toutes les étapes de la préqualification.

• Vérifier que le "statut" de produit préqualifié est maintenu (suivis, contrôles, évaluation des modifications/ variations et inspections régulières).

• Aider les Autorités de réglementation nationales à développer leurs potentiels en évaluation, inspection et contrôle.

• Aider à développer les capacités locales en proposant une assistance technique (BPF, production, essai de bioéquivalence, compilation de dossier, etc)

• Faciliter le contrôle des produits préqualifiés à l'aide d'un programme de préqualification des Laboratoires de contrôle.

2. Objectifs

Médicaments de qualité, efficacité et sécurité garanties

Autorités Réglementation Fabricants

Laboratoires contrôle qualité

Évaluation

Inspection

Qualité

Bioequivalence

BPF, BPC,BPL

Contrôle

3. Fonctionnement: quels produits?Listes dans le site web selon les directives de traitement de l'OMS : "invitations à l'expression d'intérêt" (révisées régulièrement).

-PRÉQUALIFICATION DE MÉDICAMENTS

Produits génériques (multisource): dossier complet requis (parties qualité substance active/produit fini + bioéquivalence) et inspection.

Produits "princeps" et génériques approuvés par une autorité de réglementation stricte: : procédure abrégée, reconnaissance de l'avis des agences réglementaires bien établies (ICH et pays associés).

Produits génériques acceptés dans le cadre des initiatives telles que US PEPFAR et UE Article 58 : ajoutés à la liste des produits PQ.

-PRÉQUALIFICATION DE SUBSTANCES ACTIVES Depuis Octobre 2010 (18 substances actives préqualifiées).

Pour les catégories SIDA, TB, Paludisme, S.reproductiveAssociées ou non à un médicament (produit fini).

3. Fonctionnement: quels produits?

3. Fonctionnement: comment ça marche?

Conformité aux BPF

Maintien du "statut" du produit préqualifié

Avis favorable

Évaluation Inspections

PréqualificationInscription sur la liste

Dossier du produitDossier du site

Réponse aux questions

Expression d'intérêt

Mesures correctives

FABRICANT

MÉDICAMENTS

Recherches

Substances actives préqualifiées:

Publiées sur le site web Document de confirmation (pour les fabricants)

• Num. de réference OMS

• DCI

• Date de préqualification

• Nom du demandeur

• Sites de fabrication

• Num. de version du DMF (APIMF)

• Num de version des spécifications

• Conditionnement primaire et secondaire

• Date de retest acceptée

• Conditions spécifiques de stockage

• Date de délivrance du document de confirmation

Destiné aux Agences ONU, Autorités de réglementation, fabricants PF, public

Liste de substances actives préqualifiées

• Num. de réference de l'OMS

• DCI

• Nom du fabricant

• Num. de version des spécifications

• Copie des spécifications

• Copie de la méthode utilisée pour le dosage et les impuretés

Document de confirmation de substance active PQ

Destiné aux Agences ONU , Autorités de réglementation et fabricants de PF

4. Évaluation

• Évaluation des dossiers faite à Copenhague: substance active, produit fini (développement pharmaceutique, procédé de fabrication, spécifications, stabilité), étiquettage et bioéquivalence

• Une semaine d'évaluation tous les 2 mois, 20 à 30 évaluateurs des agences réglementaires des pays UE, Canada, pays Africains, …Chaque partie du dossier est étudiée par 2 évaluateurs

• Évaluation faite selon les exigences et recommandations de l'OMS, de la Préqualification et la réglementation ICH

• Un rapport d'évaluation rédigé pour chaque partie

• Questions communiquées aux fabricants par messagerie et courrier

5. Inspection Inspections des sites de fabrication de- Produits finis- Substances actives (fabricants sélectionnés)et centres de recherches cliniques pour études de bioéquivalence (centres sélectionnés)

Equipe d'inspecteurs composée de- Inspecteur qualifié représentant l'OMS- Inspecteur d'une Autorité bien établie (ex. Pays membres du PICs)- Inspecteur observateur de l'autorité du pays où est situé le site de fabrication + Inspecteur observateur d'une autre Autorité pour développer leur compétences

Conformité aux BPFs, BPC et BPL selon les directives OMS, ICH et UE

5. Inspections

Statistiques:

Un total de 80 inspections en 2012, dans 10 pays*:

• 26 sites de fabrication de produits finis

• 39 sites de fabrication de substances actives

• 8 centres de recherche pour études de bioéquivalence

• 7 laboratoires de contrôle de la qualité

*Inde, Chine ainsi que Russie, Egypte, France, Kenya, Uganda, Vietnam, Thailande et Zimbabwe.

En 2009: 44 au total

En 2010 : 59 au total

En 2011: 90 au total

Nombre d'inspections effectuées depuis 2005

5. Inspections

6. Standards utilisés

• Les standards de l'OMS sont appliqués tels que définis dans les lignes directrices de l'OMS et de la Pharmacopée Internationale.

• S'il n'y a pas de ligne directrice qui existe pour traiter un sujet en particulier, les lignes directrices ICH ou celles d'agences réglementaires exigeantes (c'est-à-dire qui participent au processus ICH) sont utilisées:

– Directives de l'EMA, FDA…

– Pharmacopées: Eur. Ph., BP, USP et JP

1er Juin 20127. Produits Préqualifiés: par pays7. Produits Préqualifiés: par pays

Classés par catégorie thérapeutique7. Produits Préqualifiés: en nombre7. Produits Préqualifiés: en nombre

* Statistiques du 31 Decembre 2012. Au total 317 produits evalués et inspectés par PQ.

410 dossiers prequalifiés actifs au total (incluant ceux approuves par USFDA (incluant aussi les approbations provisoires), EMA et Canada)

7. Produits préqualifiés: Maintien de leur statut de produit "préqualifiés"

Plusieurs composantes:

• Enquête sur les plaintes lorsque communiquées à l'OMS.

• Ré-qualification : ré-évaluation des dossiers (au moins tous les 5 ans) et ré-inspection des sites de fabrication au moins tous les 3 ans.

• Évaluation des modifications / variations : gestion et évaluation internes, faites entre chaque session à Genève.

• Analyse et contrôle des échantillons prélevés soit sur les sites soit sur le marché, examen des non conformités.

8. Transparence: WHOPARs, WHOPIRs et NOCs

Le Programme publie les informations recueillies et les résultats obtenus au cours des évaluations et des inspections sur le site web et dans des rapports sous réserve des obligations de confidentialité.

-Les "WHO Public assessment" et "WHO Inspection Report" (respectivement WHOPAR et WHOPIR) décrivent les résultats positifs.

-Notice of Concern (NOC) et Notice of Suspension (NOS) sont des lettres reflétant les domaines où les non-conformités observées exigent des actions et des mesures correctices "urgentes" de la part des fabricants et des centres de recherche clinique.

8. Transparence: statut des produits sous évaluation

Réalisations de 2012• Préqualification d'un nombre record de nouveaux produits (48)

incluant 19 produits contre la tuberculose et (10) contre le paludisme.

• Préqualification d'un nombre significatif de nouveaux principes actifs (21), principalement contre la tuberculose et le paludisme.

• Nouvelle ligne directrice adoptée pour les changements effectues aux dossiers, qui sera bientôt mise en application.

• Adoption d'une procédure collaborative pour l'enregistrement accéléré des produits préqualifiés dans les pays avec 11 pays ayant déjà entame la procédure.

9. Autres activités du programme:

Renforcement des capacités

1 )Formations

3 )Fournir de l'information, standards et expertise réglementaire

2 )Assistance technique

9. Autres activités du programme: Renforcement des capacités

Organisation d'ateliers dans plusieurs pays, par exemple: Brésil, Chine, Ghana, Inde, Indonésie, Iran, Jordanie, Maroc, Nicaragua, Pakistan, Tanzanie…

Sujets: préparation des dossiers de produit, évaluation des parties qualité et bioéquivalence, développement pharmaceutique, formulations pédiatriques et BPFs.

Participants:

Représentants des agences réglementaires: aider à développer leurs potentiels en évaluation, inspection et contrôle.

Fabricants des produits pharmaceutiques: aider à développer les capacités locales en proposant une assistance technique (BPF, production, essai de bioéquivalence, compilation de dossier, etc).

- Plus de 110 missions d'assistance technique ont été organisées pour les fabricants depuis 2006

-Plus de 120 ateliers de formation.

-Plus de 1550 évaluateurs, inspecteurs et fabricants ont reçu des formations en 2012!

Communication gratuite des informations techniques aux compagnies pharmaceutiques suite aux évaluations des dossiers et aux inspections, qui aide les fabricants et les centres de recherche clinique à améliorer la qualité de leurs produits et de leurs études cliniques.

Autres:

• Postes soumis à rotation de 3 mois sur Genève afin d'évaluer les dossiers selon les standards de l'OMS. Depuis novembre 2006, 14 experts du Zimbabwe (2), Ouganda (3), Tanzanie (2), Ghana (1), Ethiopie (2), Kenya (1), Ukraine (1), Zambie (1) et Botswana (1)

• Prise de contact des experts des pays en voie de developpement avec d'autres experts venant des pays ICH et /ou PICs favorisant l'échange d'expertise.

• Stimuler la coopération entre les Autorités nationales réglementaires des pays cible et la Préqualification suite à l'implication de leurs experts dans les activités du programme.

• Evaluations conjointes avec la communauté Africaine de l'EST. Des dossiers sont homologués par plusieurs pays africains en même temps que par l'OMS.

9. Autres activités du programme: Laboratoires de contrôle de la qualité

Procédure de préqualification:

-Évaluation du dossier d'information sur le laboratoire.

-Si le dossier est approuvé, inspection pour vérifier qu'il applique des procédures suffisament rigoureuses pour contrôler la qualité

des médicaments .

-Ces laboratoires sont essentiels pour contrôler en permanence la qualité des produits préqualifiés et des médicaments sur le marché.

-.Liste des laboratoires et des tests approuvés publiée sur le site .web

9. Autres activités du programme: Laboratoires de contrôle de la qualité

Labos préqualifiés:Afrique du Sud, RIIP+CENQAM (2005)Algerie, LNCPP (2005)Afrique du Sud, Adcock Ingram (2007)Maroc, LNCM (2008)Kenya, NQCL (2008)Inde, Vimta Labs (2008)France, CHMP (2008)Vietnam, NIDQC (2008)Kenya, MEDS (2009)Singapour, TÜV (2009)Canada, K.A.B.S. Laboratories (2010)Ukraine, CLQCM (2010)Ukraine, LPA (2010)Perou, CNCC (2010)Uruguay, CCCM (2010)Bolivie, CONCAMYT (2010)Inde, SGS (2011)Tanzanie TFDA, (2011)Belgique, SGS (2011)Pays-bas, Proxy (2011)Portugal, INFARMED (2011)Brézil, FUNED (2011)Russie, FSBI-SCEEMP (2012) Thailande,

BDN (2012) Chine. NIFDC (2012)TBS Francophone

Genève, Avril 2013

9. Autres activités du programme: Enquêtes OMS sur la qualité des médicamentsLe programme évalue la qualité de certains médicaments (préqualifiés par l'OMS ou pas).

Les échantillons sont obtenus par le personnel des autorités de réglementation nationales et testés (si possible) dans des laboratoires de contrôle de la qualité préqualifiés. Les résultats sont discutés avec les autorités avant leur publication.

2 études récemment publiées :

-Enquête sur la qualité des antipaludeens, effectuée en 2010

-Étude sur la qualité des antituberculeux, effectuée en 2009

9 .Etude sur la qualité des antipaludéens 9 .Etude sur la qualité des antipaludéens -En collaboration avec les autorités réglementaires du Cameroun, Ethiopie, Ghana,

Kenya, Nigeria, Tanzanie -ACTs et sulfadoxine-pyrimethamine

• -935 échantillons à tous niveaux de distribution testés par Minilab • -306 testés en laboratoire selon to Ph.Int., USP ou autre

ACTs SPs

Echecs totaux = 28.5%

11,6% Compliant

Non-extremedeviations

Extremedeviations

•Échecs pour produits PQ 4%•Échecs pour produits non-PQ 40%

Étude sur la qualité des antituberculeux• Antituberculeux de 1ere et 2eme ligne

– Capsules de rifampicine, comp. isoniazide et rifampicin/isoniazide– Poudre pour inj. de Kanamycine et d'ofloxaxine, solution for infusion

• Pays de l'ex-Union Soviétique– Pays avec une incidence élevée de souches de TB multi‐résistante– Arménie, Azerbaijan, Biélorussie, Kazakhstan, Ukraine, Uzbekistan

• Obtention d'échantillons– Par ANRM en collaboration avec les bureaux regionaux de l'OMS– Auprès des patiens – hospitaux, cliniques, dispensaires, pharmacies

• Analyses– Selon la Ph.Int. ou l' USP– Étude comparative de dissolution des capsules de rifampicine et des comprimés d'

isoniazide/rifampicine

• 291 échantillons analysés– 33 fabricants, 84 sites de prélèvement des échantillons

322 12

Par Produit

Non conforme Conforme

TB – Taux d'échecs

Total = 11.3%

Conformes

Nonconformiteslegeres

Nonconformiteextremes

•Aucun échec des 38 échantillons des produits

préqualifiés par l'OMS

TB – Taux d'échecs par pays

Non-conforme Conforme

TB – Taux d'échecs par test

Aspect

Teneur

Impuretes

Dissolution

Uniformitede masse

Les avantages de la qualité, soutenue par un cadre réglementaire strict ou par un système connexe, sont connus. Mais

quels sont les risques le cas échéant….?

Lors de l' achat des produits prequalifiés, il faut s'assurer que:

1- L'édition la plus actuelle de la liste est utilisée.

2- Le fabricant fournira le même produit qui a été préqualifié en ce qui concerne tous les détails du dossier (specifications, susbtance active, formulation, procédé de fabrication…) tels qu'ils ont été évalués par l'OMS.

3- Le produit PQ fourni sera fabriqué dans le même site qui apparaît dans la liste des produits préqualifiés.

L'OMS recommande que les agences d'approvisionnement signent un accord ou un contrat incluant ces points avec les fabricants.

Elles peuvent aussi envoyer à l'OMS (par email ou fax) les données suivantes concernant les produits achetés: produit, numéro de produit de la liste, quantité acquérie et numéro de lot, pour des suivis postérieurs.

10. Infos pratiques et site web

Site web: www.who.int/prequal

• Notice of concerns & infos

• Listes de Préqualification

• Procédures & Directives

• Prequalification de substances actives

• Inspections

• Laboratoires CQ

• Formations, ateliers, réunions

• Rapports publiques d'inspection et d'évaluation

www.who.int/prequal

Je vous remercie de votre attention!

Remerciements à mes collègues pour leur contribution à cette présentation!

QUESTIONS?

Vous pouvez nous contacter:

prequal@who.int

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