polykystose rénale autosomique dominante enfin le bon tempo ?

Polykystose Rénale Autosomique Dominante

Enfin le bon TEMPO ?

Dominique Guerrot

Biblio du 11/12/2012

La Polykystose Autosomique Dominante

• Maladie monogénique rénale la plus fréquente

• 4ème cause d’IRCT chez l’adulte

• Principales manifestations:

– Développement progressif de kystes rénaux

– Douleurs

– HTA

– IRC

• Absence de traitement spécifique +++

Physiopathologie de la Cystogenèse

Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011

Les Polycystines

Torres VE et al. – Kidney Int 2009

PC1 + PC2

Maintien du phénotype

épithélial normal

Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques

Torres VE et al. – Kidney Int 2009

Cystogenèse

Prolifération

Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques

Torres VE et al. – Kidney Int 2009

InefficacesEffets secondaires

Efficaces sur volume kystes hépatiques

Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques

Torres VE et al. – Kidney Int 2009

Cystogenèse

Prolifération

V2R et Prolifération dans la PKAD

Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011

Rein Normal PKAD

V2R et Cystogenèse dans la PKAD

Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011

Gattone VH et al. – Nature Medicine 2003

TEMPO 3/4 Trial - Synopsis

• Etude multicentrique (2007 - 2012)

• Durée de suivi : 3 ans

• 1445 patients PKAD

• Tolvaptan vs Placebo

• Objectif primaire : Δ Volume Rénal

Torres VE et al. – AJKD 2011

TEMPO 3/4 Trial - Design

Torres VE et al. – AJKD 2011

TEMPO 3/4 Trial - Objectifs

Torres VE et al. – AJKD 2011

Torres VE et al. – NEJM 2012

Torres VE et al. – NEJM 2012

Torres VE et al. – NEJM 2012

Torres VE et al. – NEJM 2012

Volume des Kystes

Torres VE et al. – NEJM 2012

DFG

Tolvaptan: 93 µmol/l 107 µmol/l⇢

Placebo: 92 µmol/l 112 µmol/l⇢P < 0,001

Améliore la décroissance du DFG de 0,98 ml/min/1.73m²/an

Torres VE et al. – NEJM 2012

Dégradation du DFG

Torres VE et al. – NEJM 2012

Survenue d’événements cliniques

Torres VE et al. – NEJM 2012

Lombalgies

Torres VE et al. – NEJM 2012

Efficacité du Tolvaptan

Torres VE et al. – NEJM 2012

Effets Secondaires

Discussion - Limites

• Moindre croissance des kystes vs autres études

5,5% groupe placebo vs 6 à 12 % dans les principales

études précédentes (apports H2O ?)

• Pas d’analyse du critère principal en fonction de la

dose de Tolvaptan prise !

• Difficulté de l’étude IRM centralisée ?

Torres VE et al. – NEJM 2012

Discussion - Mode d’action ? Pérennité ?

• Effet maximal la première année

• Rôle ++ sur voltage transépithélial ?

• Quid à long terme ?

Patel A et al. – Nat Rev Nephrol 2010

Discussion - Effet vasculaire vs épithélial

Pas d’effet du Tolvaptan sur HTA ni AlbU

Discussion - Projection sur le DFG

• Tolvaptan ↘ baisse du DFG de 1 ml/min/1.73m² /an

• Chez PKAD baisse moyenne = - 4 ml/min/1.73m² /an

Patient X, 95 ml/min

20 ans

15 ml/min 35 ml/minT

olva

pta

n

Discussion - Implications pratiques ?

• Effets secondaires au long cours: soif, polyurie…

• Mauvaise qualité de vie, mauvaise observance !

55% patients Tolvaptan ont fini l’étude avec dose max (vs 83%)

• Balance bénéfice / risque

• Coût potentiel (Tolvaptan pas encore disponible)

• Quels patients ?

– Tous ? A risque élevé de progression ? Sur quels critères ?

Boertien WE et al. – AJKD In Press 2012

Quels Patients : Intérêt de la Copeptine ?

Conclusion

• Etude Majeure

• Tolvaptan vs Placebo:

– ↘ la croissance des kystes +5,5% /an ⇒ +2,8% /an

– ↘ la décroissance du DFG de 1 ml/min/1.73m² /an

• Effets secondaires ⇢ Mauvaise observance

• Nécessité de critères d’éligibilité au traitement