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PHARMACOLOGIE des ANESTHESIQUES LOCAUX

Cécile DegryseSAR I orthopédie

Définition d’un anesthésique local

• C’est une substance qui mise au contact d’un nerf bloque de manière transitoire et parfaitement réversible la conduction nerveuse à l’intérieur de ce nerf

LES ANESTHESIQUES LOCAUX LES ANESTHESIQUES LOCAUX

LES AMIDES

Les esters (procaïne)

OR----C

HN---R’

OR----C

OR’

Anesthésiques Locaux utilisés en anesthésie

Cocaïne (Freud et Koller) 1884

Prilocaïne EMLA° (5%) 1960

Etidocaïne DURANEST°

Lidocaïne XYLOCAINE°EMLA° (5%)

1944

Mépivacaïne CARBOCAINE° 1957

Bupivacaïne MARCAINE° 1963

Ropivacaïne NAROPEINE° 1996

L-Bupivacaïne (chirocaïne) CHIROCAINE° 2009

Et retour de la chloroprocaïne

• Chloroprocaine : 1952• Ester• Clorokal°: Back to the futur ?

• Indication: « anesthésie intrathécale chez l’adulte avant intervention chirurgicale programmée ne devant pas excéder 40 minutes »

Mode d’action des anesthésiques locaux

Cibles des anesthésiques locaux

• Structure cellulaire

– Canal sodique– Mitochondrie– Canal calcique

• Types cellulaires

– Neurone– Myocyte– cardiomyocyte

Action Cellulaire des AL

• Mitochondries– Métabolisme altéré

– Découplage phosphorylation oxydative

• Anti-inflammatoire– Baisse activité leucocytaire (douleur)

• Bactériostatique

Mode dMode d ’’action des anesthaction des anesth éésiques siques locauxlocaux

= blocage r= blocage r ééversible du canal sodversible du canal sod éé

L’influx nerveux

Propagation continue et saltatoire de l’influx nerveux

PROPAGATION DE L’INFLUX NERVEUX

Influx nerveux

• Repos– En absence de stimulation, décharge

persistante, supérieure ou égale à 0,5 Hz

• Signal – Modulation de la fréquence de décharge

Propagation de l’influx Nerveux

• Fibre non myélinisée : dépolarisation par contiguïté = lente

• Fibre myélinisée : Nœuds de Ranvier = nbxcanaux sodiques

• dépolarisation saltatoire 1,2 voir 3 nœuds plus loin

• rapide

AL et Conduction Nerveuse

• Blocage canaux sodiques rapides des fibres nerveuses +++– Conduction nerveuse

• Blocage canaux potassiques – Rôle arythmogène

• Blocage canaux calcique, moindre– Rôle inotrope négatif ?

AL et Conduction Nerveuse

• Spécificité selon type Axone– Effet maximal sur fibres peu ou non

myélinisées

– Distance nœud fct taille de la fibre • 10 à 15/cm Aδ (petites fibres sensitives)• 3-4/cm pour Aα (grosses fibres motrices)

AL et Conduction Nerveuse

• Touche dans l’ordre chronologique:

– Fibres neurovégétatives

– Fibres sensitives (thermoalgiques, proprioceptives, épicritiques)

– Puis motrices

• Levée du bloc dans le sens inverse

Action sur SNC

• Anticonvulsivant à faible dose– Lidocaïne 5 à 7 µg/ml

• Convulsivant forte dose– Lidocaine 7 à 10 µg/ml

• Dépression globale, coma, collapsus CV forte dose– Lidocaine 15-20 µg/ml

• Moindre sensibilité du NN

Action Cardiaque

• Conduction– Blocage du canal sodique puissant – Blocage canal potassique

– Ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire (pas Nœud AV)

– Blocage calcique faible : bupivacaïne, tétracaïne : BAV

• Inotrope négatif : à doses toxiques, stéréospécificité,

• Bradycardisant

PHARMACOCINETIQUE

Propriétés Physico-chimiques

• Princeps : Cocaïne• Petites molécules (220 à 288 d)• Bases faibles pKa 7,7 à 9,1

– Dissociation prédominante en milieu neutre(ionisation 60 à 95% à pH 7,40) ou acide

– Forte diffusion hydrique

• Solubles dans les solvants (h/e 1,7 à 800) = bonne diffusion dans les membranes biologiques

Structure/propriétés

• Délai d’apparition est fonction du nombre de formes non ionisées (diffusibles) donc pKa faible

• Liposolubilité (coefficient partage eau/graisse)– Puissance, durée action, toxicité systémique

Importance de la forme Importance de la forme ionisionis éée et neutree et neutre

Diffusible

Active

Forme ionisForme ioniséée : active e : active Forme neutre: diffusibleForme neutre: diffusible

Structure/propriétés

• Leur durée d’action est fonction de la liaison aux protéines plasmatiques

• Encombrement stérique détermine: – Puissance, durée action

Liaison aux composants du sangLiaison aux composants du sang

Seule la fraction libre est active (toxique)

• Seuil moyen de toxicité plasmatique :– 2 à 4 µg/ml pour la bupivacaïne 0,3 µg/ml

libre– 4 µg/ml pour la ropi(totale) 0,6µg/ml(libre)

Liaison protéique

• Les amides sont très liés (65 à 97 %) aux protéines du sérum:

• Les deux protéines fixantes sont l'alpha 1 glycoprotéine acide ou

orosomucoïde (AGA) et l'albumine (SAH).

– AGA: faible capacité (1 g/L), grande affinité.

– SAH: grande capacité (40 g/L), faible affinité

Propriétés Physico-ChimiquesMolécules PM pKa Coefficient

de partageFixation

ProtéiqueDélai

d’actionDurée

d’actionPuissance

ESTERSProcaine

Chloroprocaine

Tétracaine

236

271264

8,9

8,7

8,5

0,02

0,14

4,1

6%

?

80%

Long

Court

Long

1h-1h30

1h

3-4h

0,5

1

4

AMIDESLidocaine

Prilocaine

MepivacaineBupivacaine

Etidocaine

Ropivacaine

234

220

246288

276

274

7,9

7,9

7,68,1

7,7

8,1

2,9

0,9

0,827,5

141

6,1

65%

55%

75%95%

95%

94%

Court

Court

CourtMoyen

Court

Moyen

1h30-2h

1h30-2h

2-3h3h-3h30

3h-4h

2h30-3h

1

1

14

4

3,3

pKa

Fraction non

ionisée à pH 7,4 (%)

Fraction liée aux protéïnes

(%)

Puissance

Lipo-solubilité

Lidocaïne 7,9 25 64 1 2,9 Mépivacaïne 7,6 39 77 1 – 1,5 0,8 Bupivacaïne 8,1 15 95 4 - 6 28 Ropivacaïne 8,1 17 94 3 - 5 6,1

PHARMACOLOGIE PHARMACOLOGIE COMPAREECOMPAREE

Diffusible

PHARMACOLOGIE PHARMACOLOGIE COMPAREECOMPAREE

� lidocaïne

� mépivacaïne

� bupivacaïneS

� ropivacaïne

DDéélai breflai brefpKa7.9

7.6

DDéélai importantlai important8.1

8.1

DurDur éée e «« courtecourte »»

Liposol2.92.9

0.80.8

DurDur éée longuee longue

28

6.1

Le pourcentage de molécules ionisées (actives) et non ionisées (diffusibles)

dépend du pH du plasma et des tissus.( D ’après Denson et Mazoit 1992)

Agent pKa Plasma (pH 7.4)

Tissu (pH 7.1)

Lidocaïne 7.9 76% 86% (14%) Bupivacaïne 8.1 83% 91% (9%) Mépivacaïne 7.6 61% 76% Ropivacaïne 8.1 83% 91% (9%)

Bloc sensitif Bloc moteur Durée d'action

AgentActioninitiale(min)

Actioncomplète(min)

Actioninitiale(min)

Actioncomplète(min)

Sensitif(h)

Moteur(h)

Lidocaïne 6 - 8 18 - 20 8 - 10 20 -30 2 1,5 - 2

Mépivacaïne 7 - 8 19 - 21 10 - 15 20 - 30 2 - 3 3 - 3,5

Bupivacaïne 15 - 20 20 - 30 15 - 20 20 - 35 2 - 3 2,5 - 3,5

Ropivacaïne 10 - 20 15 - 25 10 - 25 25 - 30 2 - 3 2,5 - 3,5

Durées d’action des anesthésiques locaux en ALR périphérique

• De l’espace anatomique concerné:– Sa vascularisation

– Sa structure anatomique– Son volume

• La quantité d’anesthésique administrée• La présence d’un vasoconstricteur• Du type de fibres nerveuses concernées

Durée d’action dépend de:

Durée d’action selon la vascularisation

La diffusion desLa diffusion desanesthanesthéésiques locauxsiques locaux

ddéépend de pend de ll ’’ espace espace concernconcernéé

La diffusion des anesthésiques locaux dépend du volume administré (effet volume)

La diffusion des anesthésiques locaux et leur durée d’action dépend de

la présence d’un vasoconstricteur

Chiralité

• Carbone asymétrique : • 2 isomères optiques dextro et levogyres

– Lidocaïne = non– Mepivacaïne, ropivacaïne, Bupivacaine = oui

moindre toxicité cardiaque et neurologique de la L-bupivacaïne/ forme racémique

La durLa duréée de d’’action des action des anesthanesthéésiques locaux dsiques locaux déépend:pend:

• De l’espace anatomique concerné:1. Son volume2. Sa vascularisation3. Sa structure anatomique

• La quantité administrée• La présence d’un vasoconstricteur

Pharmacodynamie

• Action des AL = site d’injection– Fortes concentrations, pas de métabolisme

• Elimination– Résorption systémique : diminue durée action

des AL– Métabolisme variable

• PseudoCholinestérases plasmatiques : ESTERS• Métabolisme hépatique : AMIDES

Fixation dans le sang

• Faible fixation protéique pour les esters– Métabolisme rapide pseudocholinestérasique

sauf si intoxication et tétracaïne (75% liée)

• Forte fixation protéïque pour les amides– Globules rouges– Protéines : Fraction libre

• Lidocaine 25 à 45% (jusqu’à 10 µg/ml)

• Bupivacaine, Ropivacaine 4 à 7% (jusqu’à 2,5 µg/ml)

Résorption Systémique

• Application Cutanée EMLA°– Mélange prilocaïne + lidocaïne équimolaire

– Faible résorption systémique– NN

• risque faible méthémoglobine avec prilocaïne

• Inefficacité pour les ponctions car fort débit sanguin cutané et résorption accélérée.

Distribution

• Amides : > 60% ionisés à pH 7,40– Volume de distribution important

• Cérébral : – après injection artérielle, extraction cérébrale >> C

prédite par la fraction libre– En continu, C cérébrale (toxicité) liée à la fraction

libre

• Myocarde : extraction faible, pas accumulation quand débit coronaire maintenu (MCE +++)

Elimination

• Métabolisme des Esters– Pseudocholinestérases : hydrolyse plasma,

GR, foie– Métabolites inactifs, peu toxiques

– Risque accidents toxiques en cas de déficit en pseudocholinestérase : tétracaïne (longue durée action)

Elimination

• Métabolisme des Amides

– Hépatique : cytochrome P450

– Dérivés hydrophiles éliminés par le rein

Adjuvants

• Adrénaline : action vasocontrictrice qui diminue son absorption systémique– Inutile avec les énantiomères S (Ropivacaïne)

• Clonidine : améliore l ’analgésie mais augmente la sédation et l ’hypotension artérielle

Morphiniques

• Blocs périphériques– Effet AL non spécifique

• diminution excitabilité cellulaire et propagation PA• Réduction libération neurotransmetteurs

excitateurs (substance P) terminaisons nerveuses• Effet central ? Migration opiacés vers cornes

postérieures de la moelle

– Réabsorption sanguine

Toxicité

• Locale :– Neurologique

– musculaire

• Générale :– neurologique,

– cardiaque

Allergie

• Exceptionnelle• Soins dentaires : passage adrénaline

• Essentiellement les Esters métabolisés en acide para-aminobenzoïque

• Amides : qq cas

Neurotoxicité Locale (1)

Irréversible, sévère– Syndrome de la queue de cheval, myélites,

arachnoïdite– après rachianesthésie injection unique ou

continue avec microcathéters– Lidocaïne 5%, tétracaïne 0,5%– C. élevées localement : injection lente,

minicatheter, biseau vers le bas, aiguille Whitacre (pointe crayon)

Neurotoxicité Locale (2)

Réversible = syndrome d’irritation radiculaire (Transient NeurologicSymptoms)– Rachianesthésie (péridurale rare)– Douleurs lombaires irradiant dans les

membres inférieurs, 1 à 10 heures après levée du bloc, dure 1 à 4 jours

– Augmenté par mobilisation, calmé par AINS– Pas de déficit moteur– Incontinence urinaire

Neurotoxicité Locale

• Fréquent :lidocaïne 5% (12%), bupivacaïne 0,5% (1,3%)

• Effet dose dépendant

• Eviter rachianesthésie avec lidocaïne en pédiatrie (prématurés), obstétrique (étirement radiculaire)

Myotoxicité

• Rares, réversible ou non• Tous les AL• Myopathies et myonécrose après blocs

périphérique continus, infiltration incisions, blocs rétro et péribulbaires

• Fibre musculaire striée : mécanisme non élucidé

• Expérimental : lésions apoptose

Toxicité musculaire

• Dégénérescence du réticulum sarcoplasmique du muscle strié,

• Oedème puis nécrose du myocyte

• Par augmentation du calcium intracellulaire

• Regénération tissulaire en 3 ou 4 semaines.

Toxicité neurologique des AL

• Une concentration élevée de l ’agent va provoquer le blocage de canaux à distance du site d ’injection et retentir sur le fonctionnement du SN.

• Toxicité centrale directement liée à la puissancede l ’AL.

• Inégalité des AL: la bupivacaïne, la ropivacaïneet la lidocaïne ont des rapport de toxicité de 4-3-1.

Toxicité SNCSignes annonciateurs

Subjectifs– Paresthésies lèvres– Étourdissement

– Bourdonnement

– Diplopie– Somnolence

Objectif– Frissons– Trémulations

– Nystagmus

– Dysphonie– Vomissements

Convulsions généralisées

Coma

Concentrations croissantes d’AL

C artérielle libre / totaleRopivacaïne 0,6 mg/ml / 4 mg/mlBupivacaïne 0,3 mg/ml / 4 mg/ml

Knudsen BJA 1997; 78, 507-14

� 2 µg/ ml : paresthésies péribuccales, langue, goût

métallique,

� 3 µg/ml : malaise général, angoisse, impression

de mort.

� 4 µg/ml : éblouissement, vertige, euphorie.

� 5 µg/ml : troubles visuels.

� 8 µg/ml : troubles musculaires, dysarthrie.

� 10 µg/ml : convulsion.

� 12 µg/ml : état de mal, coma.

� 26 µg/ml : arrêt cardio-respiratoire.

Relation dose effet toxique (fraction totale)

Toxicité SNC

• Prudence : tous les AL– Molécules Bx1 = Rx1,5 = Lx4 (pm proche donc

rapport massique équivalents)

• FF : hypercapnie, hypoxie• CAT :

– Oxygénation

– TT anticonvulsivant en cas convulsions (midazolam, diazépam, thiopental)

– Réanimation en cas coma : intubation, ventilation

Toxicité cardiaque des AL

• Diminution de la vitesse max de dépolarisation du PA des myocytes cardiaques

• Ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire

• Augmentation du PR et des QRS

• Au max, troubles du rythmes par phénomène de réentrées.

Modifications Modifications éélectrophysiologiqueslectrophysiologiques

• Inotrope négatif• Tonotrope négatif• Bathmotrope négatif• Dromotrope négatif

Dépression myocardique

Mécanismes multiples :

modifications des courants calciques

atteinte du métabolisme énergétiqueavec diminution de la synthèse d’ATP

Toxicité cardiaque des AL

• Pas plus fréquent chez la femme enceinte

• La toxicité est dose dépendante, use-dépendante;

• La bupivacaïne peut être responsable de sévères troubles du rythmes ventriculaires (tachycardies, FV) ou de troubles conductifs.

Toxicité Cardiaque

• Toxicité additive des AL • CAT :

– HD : massage cardiaque efficace +++Adrénaline dose modérée 5-10 µg/kg

– TV, FV : cardioversion (pas antiarythmique)– Intubation, ventilation : Correction hypoxie,

hypercapnieRéanimation prolongée

Facteurs aggravant la cardiotoxicité

Rôle du système nerveux central

� convulsion : hypoxie, acidose

� activation du système sympathique

Facteurs métaboliques

� acidose

- effet direct

- ���� fraction libre d’AL

� hypoxie

� hyperkaliémie, hyponatrémie

� hypothermie ?

Facteurs aggravant la cardiotoxicité (2)

� Facteurs liés au terrain� gestation

- � fraction libre

- potentialisation par la progestérone

� cardiopathie

� traitement en cours- inhibiteurs calciques

- ß bloquants

- antidépresseurs

SYMPATHOPLEGIE=VASODILATATION=

CHALEUR=

BAISSE DES RESISTANCES VASCULAIRES=HYPOTENSION=

….

Dans tous les cas un anesthésique local entraine:

LE BLOC SYMPATHIQUE

• Le premier à s ’installer

• Il dépasse de 3 à 4 métamère le bloc sensitif

• Le dernier à disparaître…???

LA LEVEE DU BLOC SYMPATHIQUE

• Il peut être aggravé (hypovolémie, traitement)

• Le dernier à disparaître…??? Quand??– Hypotension orthostatique..

• Il peut ré-apparaître…

Conclusion

• Risque toxique potentiel• Accidents rares mais graves• Précautions avec tous les AL :

– Qualité du geste– Surveillance clinique, Monitorage– VV, O2 proche, Posologies maximales– Utilisation continue prudente/terrain

LA ROPIVACALA ROPIVACAÏÏNENE

•• La La naropeinenaropeine®® est une solution pure est une solution pure dd’é’énantiomnantiomèère Sre S

LA ROPIVACALA ROPIVACAÏÏNE NE

ProblématiqueLes avantages de la ropivacaïne

�un bloc différentiel : � anesthésie obstétricale� antalgie post-opératoire

�une moindre toxicité :� cardiaque�Au cours des infiltrations

Le rapport coût / efficacité.

PHARMACOLOGIES PHARMACOLOGIES COMPAREESCOMPAREES

Bupivacaïne Ropivacaïne

PM 274 288

Pka 8,1 8,1

Fixation prot.(%)

95 95

Liposolubilité 28 6,1

Vdss (L / kg) 1,02 0,84

Cl (L / min) 0,58 0,73

T 1/2 γγγγ (min) 160 111

PHARMACOLOGIES PHARMACOLOGIES COMPAREESCOMPAREES

Ropivacaïne = 0,7 Bupivacaïne= 0,7 Lévobupivacaïne

Ropi = 4 fois moins liposoluble bupiVDss < bupi/lévobupiCl > bupi/lévobupiT1/2γγγγ < bupi/lévobupi

La La chirocachirocaïïnene®®

• = Levobupivacaïne = énantiomère S de la bupi– Moins cardiotoxique– Moins épileptogène

chirocaïne # ropivacaïne en terme de sécurité

chirocaïne > ropivacaïne en terme de puissance

Les doses maximales en 1ère injection

Agent Bloc au Bloc aumembre supérieur membre inférieur

Lidocaïne adrénalinée 500 mg 700 mgMépivacaïne † 400 mg 500 mgBupivacaïne adrénalinée 120 mg 150 mgRopivacaïne ‡ 180 mg 225 mg

* l'anesthésie péridurale peut être assimilée au bloc du membre sup.† il n'existe pas de solution adrénalinée en France.‡ il n'existe pas de solution adrénalinée en raison de l'effetvasoconstricteur propre.

Seuils plasmatiques moyens de toxicité

Lidocaïne: 5 à 10 µg/ml

bupivacaïne :2 à 4 µg/ml (fraction totale)0,3 µg/ml (fraction libre)

Ropivacaïne:4 µg/ml (fraction totale)0,6µg/ml (fraction libre)

En pulvérisation ou en application1 pression = 1.8 mg ± idem IV

• En pulvérisation

• Xylocaïne Spray à 5%avec le pulvérisateur spécifique +++

– 2 pulvérisations à 2-3 min d'intervalle < 1an

– 1 à 2 pulvérisations/10 kg après un an

• En application

– Plutôt Xylo naphazolinée que le gel:– Faire recracher le gel et non avaler +++

1.épilepsie2. arrêt cardiaque

un « antidote »:l’intralipide

Les accidents toxiques par passage systémique

Emulsions lipidiques etEmulsions lipidiques ettoxicittoxicitéé des anesthdes anesthéésiques siques

locauxlocaux

• Tous les anesthésiques locaux peuvent provoquer un accident cardiotoxique grave, parfois mortel

Anesthesiology 1979 51:285-7

• La réanimation de l’arrêt cardiaque lié à une intoxication aiguë par les anesthésiques locaux de longue durée d’action est difficile et doit être poursuivie longtemps (succès àplus de 1 heure)

Toxicité

• Les anesthésiques locaux lévogyres, dont la toxicité cardiaque est réduite, doivent être privilégiés

• Cependant, le risque n’a pas disparu : Décès avec la ropivacaïne malgré une réanimation classique en accord avec les référentiels. Lascourrou JB. Ann Fr Anesth Réanim. Juin 2008

Toxicité

Injecter 1 ml/kg d’Intralipide® à 20% en 1 minute

tout en continuant une réanimation classique adaptée.

Après 3 minutes, répéter cette dose 1 à 2 fois, si d’échec

dose maximale? adulte = 500 ml

enfant = 8 ml/kg

Dès l’apparition d’un rythme sinusal,maintenir une perfusion de 0,25 ml/kg/min jusqu’au retour à la stabilité hémodynamique.

En pratique cliniqueEn pratique clinique

DANS TOUS LES CASDANS TOUS LES CAS

• Information du patient (+ hypnovel)

• Injections fractionnées (aspirations).

• Gestion du temps cohérente

• Organisation du matériel (urgence)

• Voie I.V. contro-latérale.