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Neutropénies fébriles
Dr Florence ADER SMIT – Hôpital de la Croix-Rousse – HCL
Inserm 1111 Centre de Recherche en Infectiologie (CIRI) – UCBL1 DUCIV LYON 2014-2015
florence.ader@chu-lyon.fr
Neutropénie Grade OMS
Fébrile
Gravité < 0.1
PNN (G/L)
G1: 1.9-1.5
G2: 1.4-1
G3: 0.9-0.5
G4 < 0.5
0 37° C
38° C
39° C
38.3° C
1h
T°
7j 21j
– 10 à 30% tumeurs solides vs 80% leucémies/allogreffe
– ≥ 2 épisodes : 3% tumeurs solides vs 15% leucémies/allogreffe
– Mortalité globale ≈ 10%
– Allongement durée d’H° médiane : 6 à 7 jours
– Surcoût médico-économique
Cullen et al. NEJM 2005 Akova et al. Clin Infect Dis 2005
Kuderer N, et al. Cancer. 2006 Klastersky and Paesmans. Support Care Cancer 2007
Facteurs de risque
– Neutropénie: profondeur et durée – Immunosuppresseurs:
• Cytotoxiques • Anticorps monoclonaux • Corticoïdes • Immunosuppresseurs (allogreffe)
– GvHD (localisation digestive) – Irradiation corporelle totale (TBI) – Comorbidités
– Muqueuses : • agents cytotoxiques: Mucite • Irradiation (Rth) • altération des flores saprophytes (microbiote) : digestive, cutanée
– Dispositifs invasifs : dispositifs veineux centraux (KTC)
Cas particulier des greffes allogeniques de CSH
0 30 100 360
Neutropénie-Mucite-GVH aigue
Déficit C GVH aigue & chronique
Déficit mixte C et H GVH chronique
KT
BKv, EBV
Aspergillus, Fusarium, Mucor
HSV CMV, HHV-6, Adénovirus VZV
Candida
Pneumocystis
Toxoplasmose
BGN, Legionella Staph Coag Neg
Strepto digestifs Bact encaps (PNC) J post- greffe
KTC
Mucite
Flore digestive
Flore BMR Hospitalière
ECIL 4 2011 – Parution en 2013
Focus 1: Analyse du risque en 1ère intention
Neutropénie fébrile
Type de TT ATB probabiliste PO vs IV ?
Orientation du patient H° vs Ambulatoire ?
Durée du TT ATB ?
Patients à FAIBLE RISQUE de complications infectieuses
sévères
Patients à HAUT RISQUE de complications infectieuses
sévères
Stratification du risque
70% 5% complications 1% décès
Faible risque
Haut Risque
30% 25% complications 14% décès
Hémocultures positives
Complications médicales
USI/Réa
Décès
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Stratification «consensuelle» du risque
Bas risque (A2) – Neutropénie < 7 jours, – peu ou pas de comorbidités
Haut risque (A2)
– Neutropénie attendue longue > 7 jours et profonde < 100 PNN – Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro,
douleur abdo récente)
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Klaterski J Clin Onc 18:3038-3051. (2000)
Score MASCC Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system
Sb 80% Sp 71% VPP 94% VPN 39%
> 90 mmHg
Score MASCC Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system
Stratification «consensuelle» du risque
Bas risque (A2) – Neutropénie < 7 jours, – peu ou pas de comorbidités – Score MASCC ≥ 21 (B1)
Haut risque (A2)
– Neutropénie attendue longue > 7 jours et profonde (< 100 PNN)
– Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro, douleur abdo récente)
– Score MASCC < 20 (B1)
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Clinique: infection SANS inflammation
Foyer(s) infectieux - pulmonaire - ORL (sinus), cavité buccale - cutané (cathéter, périnée) - digestif - urinaire - neurologique
Signes de gravité - Marbrures - Extrémités froides - Tb conscience - Signes de sepsis évolutif :
• TAs < 90-110 mmHg • Fq card > 120/min • Fq respi > 20-30/min • Oligurie
Focus 2: bilan requis
• Bilan initial (A3) – NFS – Iono-Urée-Créat – B Hp + bilirubinémie – HCs quantitatives: VVP + KTC ou au moins 2 paires sur
VVP – Rx thorax si signes respiratoires – Prélèvements microbiologiques orientés par la clinique
• On pourrait ajouter: CRP, glycémie, SaO2
• Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCA, fbg, RAI Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
– Ag sérique Galactomannnane – coproculture + toxine C. difficile et examen parasitologique
des selles si diarrhée, – ECBC si toux productive, – Prélèvement(s) cutanéo-muqueux
si besoin (ATB, ATF)
Check list
→ Examen clinique → Maladie de fond, régime d’ID°, GVH → Grade et durée de la neutropénie → ATCDs, comorbidités → Score MASCC
Porte(s) d’entrée Monitoring:
- Ag Aspergillus, Candida - Bacterio Gorge, selles, U - PCR
Colonisation: - Cartographie BMR - Index de colonisation fongique
Matériel implantés : - Cathéter(s): KTC - Prothèse(s), orthèses(s) - SUD
Prophylaxie(s) anti-infectieuse(s): - Décontamination digestive - Antivirale - Antifongique
Au final
Neutropénie fébrile Diagnostic % patients
D’origine indéterminée Foyer = 0 Germe = 0 60
Cliniquement documentée
Foyer(s) + +/- Germe(s) 10
Microbiologiquement documentée
Foyer = 0 Germe(s) + 30
Focus 3: Orientation du patient
Stratification «consensuelle» du risque
Bas risque (A2) – Neutropénie < 7j, – peu ou pas de comorbidités – Score MASCC > 21 (B1)
èDébut TT en H° puis PO et ambulatoire Ex: tumeur solide Haut risque (A2)
– Neutropénie attendue longue > 7j et profonde (< 100 PNN) – Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro, douleur abdo récente) – Score MASCC < 21
èPrise en charge hospitalière complète Ex: LA, greffe
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Focus 4: Stratégies thérapeutiques
Problématique 3D + 1
Gravité
Temps
Pronostic
BMR
Absence de prise en compte dans le score de MASCC de considérations microbiologiques
PONDERATION
• On ne sait pas ce que l’on traite…et le plus souvent on ne le saura jamais…mais il faut traiter vite !
• Contraintes – Examen clinique peu contributif – Imagerie standard peu contributive – Traitement essentiellement probabiliste
• Réévaluation indispensable sous – Aggravation précoce = échec – Amélioration même imparfaite = succès – Prise en compte des résultats microbiologiques et paraclnq
S. Alfandari 2011, Infectio-Lille.com
La neutropénie fébrile dans la vraie vie
Lien entre antibiothétrapie probabiliste initiale inappropriée et surmortalité: en cas de BMR, BLSE inclusivement, une combinaison initiale inadéquate impacte significativement et indépendamment le pronostic des patients d’onco-hématologie
Elting et al. Clin Infect Dis 1997 Ariffin et al. Int J Infect Dis 1999
Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006 Ortega et al. J Antimicrob Chemother 2009
Trecarichi et al. J Infect 2009 Martinez et al. Antimicrob Agents Chemother 2010
Trecharichi et al. Haematologica 2011
Le constat en 2013
Emergence de: − BGN multi-résistants: entérobactéries BLSE ou productrices de carabapénémases ,
BGN non fermentants B-Lacatmines en difficulté ? − Staphylocoques avec des CMI élevées à la Vancomycine − Entérocoques résistant à la Vancomycine (ERV) ➝ Perte de vitesse des glycopeptides ?
Question 1. Quels sont les paramètres clés du choix de l’ATB empirique à l’ère de l’antibiorésistance ? Question 2. Choisir une option : incrémentation ou décrémentation ? Question 3. Attitude entre 24 et 72h ?
• Sur une attitude initiale optimisée • Sur une attitude initiale d’escalade
Question 4. Rationnel pour une bithérapie ? Question 5. Optimisation thérapeutique des infections documentées à bactéries multi-résistantes ?
Questions ?
ECIL 4 2011 Haematologica 2013
Question 1 Epidémiologie locale – Profils de résistance Colonisation du patient:
- SARM - ERV/G - Entérobactéries BLSE ou productrices de carbapénémases - BGN non fermentants: Pseudomonas spp., Acinetobacter baumanii,
Stenotrophomonas maltophila Facteurs d’évolution compliquée:
- Age “avancé” > 60 ans - Patient(e) hospitalisé(e) - Aplasie prolongée - Co-morbidités - Choc, hypoT, instabilité hmdq - Infection localisée (pneumonie, enterite, infection KT)
The physician’s clinical judgement is pivotal in this evaluation
Viscoli et al. Eur J Cancer 1994, Elting et al. Clin Infect Dis 1997,
Klastersky et al. J Clin Oncol 2000, Gonzalez-Barca et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009
Traitement empirique initial BII Escalade versus optimisé d’emblée
Review of infection control is mandatory
BII Escalade Optimisé
Présentation clinique simple compliquée et/ou sévère
F de R individuel de BMR Non Oui
Centre de prise en charge avec BMR Non Oui
ECIL 4 2011 Haematologica 2013
Au total: stratégie adaptative dépendante du germe
Considérer d’emblée une combinaison empirique initiale tenant compte de certains germes si notion de colonisation préalable associée à une condition clinique instable (sepsis sévère) et/ou notion d’HC positives:
SARM Vancomycine, Linezolide, Daptomycine (B3) ERG Linezolide, Daptomycine (B3) BGN BLSE Carbapénèmes (B3) KPC Colimycine, Tigécycline (C3)
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Focus 4: Stratégies thérapeutiques Patients à BAS risque stratifiés sur le score MASCC et pression micobiologique mineure
TT ORAL
• Patients « bas risque » • Initiation hôpital • Si OK, poursuite à domicile A1
– Amox/Ac clavulanique + ciprofloxacine A1 • Si prophylaxie FQ préalable
– Pas de FQ en probabiliste A3
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
HospitalisationIsolement protecteur recommandé*
Amoxicilline + ac clavulanique+ 24 heures de ciprofloxacine
NON
DomicileTraitement hospitalier
jusqu’à apyrexie
OUI
Evaluation à 24 - 48 heures Patient non seul à domicile ou proche d’un centre hospitalier ?
HospitalisationIsolement protecteur recommandé*
Amoxicilline + ac clavulanique+ 24 heures de ciprofloxacine
NON
DomicileTraitement hospitalier
jusqu’à apyrexie
OUI
HospitalisationIsolement protecteur recommandé*
Amoxicilline + ac clavulanique+ 24 heures de ciprofloxacine
NON
DomicileTraitement hospitalier
jusqu’à apyrexie
HospitalisationIsolement protecteur recommandé*
Amoxicilline + ac clavulanique+ 24 heures de ciprofloxacine
NON
DomicileTraitement hospitalier
jusqu’à apyrexie
OUI
Evaluation à 24 - 48 heures Patient non seul à domicile ou proche d’un centre hospitalier ?
Exemple LYON CAI
Focus 4: Stratégies thérapeutiques Patients à HAUT risque et pression microbiologique significative
Stratégie initiale pour les neutropénies fébriles
IDSA 2011/ECIL-4 2012 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011
Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C
ATB empirique initiale des neutropénies fébriles cliniquement non compliquée ECIL-4 2013
• Cephalosporines anti-Pseudomonas : cefepime*, ceftazidime* AI
• Piperacilline-tazobactam AI • Autres options :
– Carbapenemes anti-Pseudomonas** AI – Ticarcilline-clavulanate, cefoperazone-sulbactam
* Eviter si BLSE prévalentes ** AI pour l’efficacité mais doivent être évitées chez les patients non compliqués sans facteurs de risque et/ou portage de BMR pour les réserver aux situations avec critères de gravité
Recommandations IDSA 2011
• Monothérapie avec anti-Pseudomonas A1 – Cefepime France: Ceftazidime – Carbapénème type Imipeneme ou Meropeneme – Pipéracilline + Tazobactam
• Ajout autre(s) molécule(s) type A, FQ et/ou GP possible pour prise en charge initiale de: – complications: hypotension, pneumonie – de suspicion de BMR B3
• Prise en compte possible de BMR si infection/colonisation préalable B3 – SARM/ERG/BLSE/KPC
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Pression microbiologique BMR 1ère ligne entérobactéries et résistance enzymatique de haut niveau
BGN BLSE
Carbapenémase
IDSA 2011 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011 Alignement groupe ECIL-4 2012
Pression microbiologique BMR 1ère ligne BGN non fermentants
Groupe ECIL-4 2012 Hachem et al. Antimicrob Agents Chemother 2007
Falagas et al. J Antimicrob Chemother 2008 Peleg et al. Clin Microbiol Rev 2008
P. aeruginosa résistant β-lactamines
Acinetobacter résistant β-lactamines
S. maltophilia
Pression microbiologique BMR Carbapenemes 1ère ligne devraient être réservées pour
Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C
Quand associer un aminoside ?
Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C
Anti-SARM ?
• Pas de prescription empirique d’un glycopeptide (ou autre anti-CG+) AI
• A discuter si
– Orientation clinique: • peau et tissus mous • KTC
– Instabilité hémodynamique
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011 Alignement groupe ECIL-4 2012
Stratégie pour les neutropénies fébriles HAUT risque
IDSA 2011/ECIL-4 2012 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011
Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C
Stratégie de révision impérative
“Review of infection control is mandatory”
IDSA 2011/ECIL-4 2012 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011
Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C
24-72h Documentation+ : adaptation = desescalade/escalade, switch Documentation- : 3 situations
CAT si patient toujours fébrile à 48h le patient
– Antigénémie aspergillaire, TDM thoracique, +/- fibro bronchique/LBA – Imagerie abdominopelvienne, ETT (EI), doppler veineux (cathéter)
– Adaptation si documentation (A1) – Discuter ajout probabiliste d’un antistaphylocoque (A1) – Discuter un traitement antifongique probabiliste (Amphotéricine B
liposomale ou Caspofungine) (A3) – Discuter ablation du cathéter
1
2
3
Fever ≥ 38.3 ° and Neutropenia < 0.5 G/L
Allergie Pénicillines
10% d’allergies croisées Péni/Cephalosporines/Carbapénèmes On peut proposer: Azactam + Aminoside + Vancomycine Quinolone + Aminoside + Vancomycine IDSA allergie vraie (A2):
- Clindamycine + Ciprofloxacine ou - Aztréonam + Vancomycine
Arrêt du traitement anti-infectieux
– Apyrexie > 48h + PNN > 0.5 G/L au moins (B2)
– PNN > 0.5 G/L au moins – durée adaptée au tableau clinique et microbiologique (B3)
– à poursuivre plusieurs semaines au-delà de la récupération des PNN
2 - 4 days after empirical antibiotic
therapy
hemodynamic instability
Focus 5: Traitement probabiliste antifongique et neutropénie fébrile
PROPHYLAXIE I F de R et Pas d’infection et Pas de microbiologie
PRÉEMPTIF
F de R et Colonisation multi-site et Pas de signes cliniques
EMPIRIQUE
Fièvre résistante aux ATBs et Pas de microbiologie
CURATIF Infection clinique et Microbiologie positive
PROPHYLAXIE II
Plus d’infection et Microbiologie positive
Prise en charge des IFI Schéma interventionnel
Neutropénie fébrile
ECIL 3 2009
IDSA 2011
• Propose options pour patients « haut risque » 1- TT probabiliste sur fièvre persistante > 4j 2- Expectative « armée » = Patient fébrile mais:
- Clinique et Scan thorax/sinus NON évocateur IFI - Tests sanguins négatifs - Pas de colonisation aspergillaire ou Candida
• Patients « bas risque »: pas de TT probabiliste. Logique de documentation.
High-risk patients with prolonged fever > 4 days
Prophylaxie antifongique: recommandations UE/USA
• Induction de LAM – Posaconazole (grade A1) IDSA + ECIL – Alternative: Itraconazole (B1) IDSA
• Allogreffe – Posaconazole (grade A1) IDSA + ECIL – Fluconazole (A1) ECIL (jusqu’à prise de greffe) – Itraconazole (B1) ECIL
• Bas risque: rien Walsh CID 2008
Maertens BMT 2010 Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Focus 6: Infection liée au cathéter (ILC)
IDSA 2011
• ILC: Temps différentiel de pousse de 2h entre KTC et périph
• Ablation KTC systématiquement recommandé pour : 1. Staph aureus 2. Pseudomonas 3. Fungi 4. Mycobactéria
• Staph coag Neg: maintien possible tant que ATB systémique ou
verrou
• ILC compliquée malgré ablation (thrombophlébite, EI, localisation(s) profonde(s) ou bactériémie/fongémie > 72h post-ablation KTC
= 4 à 6 sem de TT
+ 14 jours TT ATB
Focus 7: Facteurs de croissance et neutropénie
Bennett et al. NEJM 2013
EORTC 2011 Patient assessment algorithm to decide primary prophylactic
G-CSF usage
Primary prophylaxis: start G-CSF in first cycle 24-72 hours after end of the first chemotherapy and continue through all cycles
Secondary prophylaxis: start G-CSF if a neutropenic event was observed in the previous cycle.
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