métabolisme cardiaque médecine nucléaire -...

François RouzetService de Médecine Nucléaire

GH Bichat-Claude Bernard

Métabolisme cardiaque-

Médecine Nucléaire

• La plupart des pathologies cardiaques vont s’accompagner d’une altération du métabolisme énergétique

• Insuffisance cardiaque : les médicaments qui diminuent la consommation d’énergie par le myocarde (B-bloquants, IEC, ARA II) améliorent le pronostic

• Méthodes d’exploration– Remodelage = anatomique (dilatation / hypertrophie / fibrose)– Métabolisme = fonctionnel (perfusion, utilisation des substrats)

Métabolisme cardiaque

• Consommation énergétique très élevée

• Dans le coeur normal >95% de l’ATP provient de la

phosphorylation oxydative

• Au cours d’un exercise intense, le coeur utilise plus de

90% de ses capacités oxydatives

• Le volume mitochondrial représente 30% du volume

cellulaire

Énergétique cardiaque

• MVO2 = Qcor x DAV• Extraction O2 pratiquement maximale au repos• Augmentation de la demande O2 (effort) => Qcor �

• La demande myocardique en O2 peut être augmentée par :– La fréquence cardiaque– La tension pariétale (précharge / post-charge)– La contractilité

• Approximation : PAS x FC (double produit)

MVO2

Relation linéaire entre MVO2 et travail cardiaque

MVO2

MVO2(µmole/min/g tissu)

contractilité

Énergétique cardiaque

Transfert d’énergie de la circulation coronaire aux élém ents contractiles

Taegtmeyer H, J Nucl Med 2010

• Apport en substrats : perfusion

• Énergétique cardiaque :

– Utilisation des substrats : Krebs

– Phosphorylation oxydative : ATP

– Transport de l’énergie : Cr/PCr

• Neuromodulation (innervation sympathique)

Métabolisme cardiaque

PerfusionPerfusion

Analyse de la perfusion myocardique par la scintigraphie

Traceur de perfusion

La captation myocardique des traceurs doit être proport ionnelle au débit sanguin local.

Une baisse du débit sanguin local va se traduire par une diminution proportionnelle de la captation myocardique du traceur.

À l’effort, l’augmentation de la consommation cardiaque en O2 provoque une augmentation du débit sanguin (vasodilatation artériolaire).

Le débit sanguin est adéquat au repos et àl’effort.

Le débit sanguin est adéquat au repos mais insuffisant àl’effort = ischémie

sténose

� la recherche de l’ischémie doit comprendre 2 temps : effort et repos .

Principe : effort

Cascade ischémique

PerfusionPerfusion

ContractilitContractilitéé

Anomalies ECGAnomalies ECG

SymptômesSymptômes

Épreuve d’effort

SPECT / TEP

Thallium-201 Marqués au 99mTc

mécanisme Na/K ATPase(analogue K+)

Gradient électrochimique(liaison mitochondriale)

extraction 80-90% 40-65%

redistribution OUI NON

Radiotraceurs (SPECT)

Principes de la scintigraphie

La captation et rétention cardiaque de ces traceurs dépend de :– La perfusion (débit sanguin coronaire)– La viabilité des myocytes (capacité à produire de l’ATP)

Injection

Acquisition

EffortEffort

Acquisition

Repos Repos (redistribution)(redistribution)

Hypofixation focale du Thallium

Redistribution

fixat

ion

Tha

llium

(%

) 1 heure 2 heures 3 heures 4 heures

EffortEffort

Examen normal

Ischémie du territoire antéro-septo-apical� artère inter-ventriculaire antérieure

effort

repos

Ischémie du territoire latéral� artère circonflexe

effort

repos

Perfusion : valeur pronostique

Valeur pronostique

Hachamovitch et al., Circulation 1998

5183 patients, suivi 2 ans

ECGECG

Acquisition : synchronisation Acquisition : synchronisation àà ll’’ECGECG

Petit axe

Vertical grand axe

Horizontal grand axe

Analyse : perfusion et fonctionAnalyse : perfusion et fonction

Analyse : volumesAnalyse : volumes

Zimmermann, Circulation 1999 Perrone-Filardi, Circulation 1996

0102030405060708090

0-40 41-50 51-60 61-70 71-80 >80

% s

eg

me

nts

Fixation du Thallium (% valeur max)

Récupération fonctionnelle après revascularisation

Lorsqu’ils sont injectés au repos, la fixation myocardique des traceurs de perfusion dépend principalement de la viabilité des myocytes.

Viabilité myocardique

Viabilité myocardique

Infarctus antéro-septo-apical

Allman et al., J Am Coll Cardiol 2002

Viabilité myocardique

Pourquoi est-ce important d’évaluer la viabilité myoca rdique ?

• L’imagerie de la perfusion myocardique permet d’évaluerl’apport de sang (substrats) au myocarde

• Elle permet de faire le diagnostic– de l’ischémie myocardique en rapport avec une sténose

coronaire– de la viabilité après un infarctus du myocarde

• Mais aussi d’évaluer le pronostic des patients

Perfusion : conclusion

PerfusionUtilisation des substrats

• 60% à partir des acides gras

• 30% à partir du glucose

• 10% à partir d’autres substrats– Lactates– Corps cétoniques (jeûne)– Acides aminés– Pyruvate

Utilisation des substrats

• Les AG à longue chaîne parviennent au coeur sous la forme : – de chylomicrons ou VLDL (triglycérides)– AG (non esterifiés) liés à l’albumine

• Le taux de captation dépend de la concentration sanguine – Physiologiquement : 0,2 à 0,8 mM– Adrénaline : activation de la lipolyse– En cas de stress métabolique (diabète, jeûne…) : > 1 mM

Acides gras

• Les AG pénètrent dans le cardiomyocyte :– par diffusion passive– par liaison protéique (FABPpm ou FAT/CD36)

• Puis activés par esterification par l’acyl-CoA synthétase

• Puis en acyl-carnitine par l’Acyl Carnitine Transférase-1 (ou Carnitine Palmityl Transferase-1 [CPT-1])

• Ou incorporés au pool intra-cardiaque de triglycérides(10-30%)

Acides gras

Acyl-CoA

CarnitineAcyl-Carnitine

Acyl-Carnitine

CoA-SH

ACT I

ACT II

CoA-SH

Carnitine

Carnitinetranslocase

Acyl-CoA

ACT = Acyl Carnitine Transférase

mitochondrie

β-oxydation

http://wwwarpe.snv.jussieu.fr

• Glucose et lactate

• Captation du glucose sanguin :– GLUT 1 : état basal– GLUT 4 : translocation (insuline, ischémie,

augmentation de la demande…) à partir de vésiculescytosoliques

Hydrates de carbone

Glucose

Glucose-6-P

Pyruvate

Lactate

2 Acétyl-CoAPDH

Cycle de Krebs

Pyruvate

Glucose

Glycogène

GLUT 1 GLUT 4 (inductible)

Glycolyse

Acetyl-CoA

NADH

-

β-oxydation

Anaérobie

Production d’ATP

sarcolemme

mitochondrie

• Complexe pyruvate deshydrogénase (PDH) régulénégativement par la PDH kinase régulée positivementpar acétyl-CoA et NADH.

���� effet inhibiteur de la voie des AGL sur celle du glucose

Hydrates de carbone

Cycle de Krebs

Cycle de Krebs

• Étape commune à l’utilisation des acides gras et des hydrates de carbone

• Dégradation de l’acétyl-CoA et production des formesréduites des coenzymes (NADH, FADH2) qui vont servirde substrats à la chaîne respiratoire

Cycle de Krebs

La chaîne respiratoire

• Le métabolisme des acides gras contribue pour 60 à 90% de la production totale d’ATP

• Le reste (10 à 40%) provient des hydrates de carbone

• La répartition entre les 2 sources varie en fonction de l’apport en substrats (cycle alimentaire), en oxygène, de la charge, des hormones circulantes.

• les acide gras produisent plus d’ATP que les hydrates de carbone(mol d’ATP par gramme de substrat),

• mais consomment 10 à 15% d’O2 en plus pour produire unequantité équivalente d’ATP

Utilisation des substrats

Substrat Rendement en ATP de l’oxydation d’1

molécule de substrat

Molécules d’O 2consommées

Mol. O 2 / mol. ATP

Glucose 38 6 0,16

AGL(palmitate)

129 23 0,18

Utilisation des substrats

Adaptation métabolique : diminution de l’utilisationdes AGL dans la production énergétique

• AGL consomment plus d’O2 (/ mol. ATP produite)

• Inhibition de la PDH par les produits de la β-oxydation => accumulation de lactate et de protons dans la cellule ischémique

• Diminution du pH = diminution de la contractilité des myocytes

• Altération du rendement énergétique : ATP utilisé pour le maintiende l’homéostasie

Ischémie

Sun et al., Circulation 1994; Stanley et al., Am J P hysiol 1992

� le manque d’O2 provoque une orientation vers le métabolisme anaérobie = stimulation de la captation de glucose (GLUT4), glycogénolyse et voie de la glycolyse.

� dans l’ischémie sévère, l’extraction myocardique du glucose est inversement liée au débit coronaire.

Ischémie / glucose

Nguyen et al., Am J Physiol 1990

Glucose Glucose-6-P Fructose-6-PHexokinase Phosphoglucose

isomerase18FDG 18FDG-6-P

18F-deoxyglucose (FDG)

X

L’accumulation de 18FDG est proportionnelle à la consommation énergétique (glycolyse) du myocarde.

Ischémie / glucose

myocarde viable

fibrose

En cas de diminution sévère de la perfusion myocardiqu e => augmentation de l’utilisation du glucose

Acides gras libres (AGL)

Utilisation des acides gras

BMIPP = 123I-β-methyl-p-iodophenyl-pentadecanoic acid

� le BMIPP est capté par les myocytes, mais n’est pas métabolisé

� à la suite d’un épisode ischémique, les anomalies de la voie des AGL retentissent sur la distribution du BMIPP

� ces anomalies peuvent persister plusieurs jours après la fin de l’épisode ischémique = mémoire ischémique

Taki et al., EJNM 2007

(6 days post AMI)

Taki et al., EJNM 2007

La discordance entre la perfusion (normale) et la captation du BMIPP (diminuée) est consécutive à l’épisode ischémique (syndrome coronaire aigu).

Acides gras libres (AGL)

perfusion

Utilisation des acides gras

Métabolisme oxydatif : 11C-acétate

Utilisation des substrats

Identique au substrat physiologique : taux d’utilisation (catabolisme)

Transit du bolus à travers les cavités cardiaques

Captation par le myocarde

Phase de clairance

(élimination)

TEP au 11C-acétate

Sun et al., J Nucl Med 1997

Invasif

Non-invasif

Comparaison de la mesure de la MVO2 par méthode invasi ve (cathétérisme) et par TEP au 11C-acétate.

• Facteur anatomique : dénervation– Dégénérescence myocytaire, fibrose– Lésion des terminaisons nerveuses– hétérogénéité de la réinnervation sympathique

Immunomarquage protéine S100 Cao et al, Circulation 2000

Normal TV ischémique

100 µm

Diminution de l’innervation sympathique au coursde l’insuffisance cardiaque (1)

• Facteur fonctionnel : diminution de la recapture et du stockage vésiculaire de la NA

Shannon et al, NEJM 2000

Diminution de l’innervation sympathique au coursde l’insuffisance cardiaque (2)

123I-MIBG123123II--MIBGMIBG

• Calcul d’un rapport C/M , valeurs normales:* à 20 min: 2,3 ± 0,3* à 4 h : 2 ± 0,3

• Calcul d’une clairance de la 123I-MIBG à partir de ces 2 rapports; valeurs normales : 30 ± 5 %

TTéémoinmoin C/M < 1.2C/M < 1.2

MIBG : quantification

Médiastin

Cœur

Foie

Merlet et al, J Nucl Med 1999

Valeur pronostique de la MIBG dansl’insuffisance cardiaque