les pathologies neuromusculaires les plus fréquentes

Les pathologies neuromusculaires les

plus fréquentes

Dr Gauthier REMICHE

Centre de Référence Neuromusculaire

Service de Neurologie

Hôpital Erasme

gauthier.remiche@erasme.ulb.ac.be

les mardis de la kinésithérapie 31ème année

21/03/2017

1. Définitions et classification

2. Epidémiologie

3. Second neurone moteur

4. Racines et Plexus

5. Nerf Périphérique

6. Jonction neuromusculaire

7. Muscle

8. Autres

9. Conclusions

Structure

2

55%

29%

7%

6%

3%

1. Définitions et classification

2. Epidémiologie

3. Second neurone moteur

4. Racines et Plexus

5. Nerf Périphérique

6. Jonction neuromusculaire

7. Muscle

8. Autres

9. Conclusions

Structure

2

Epidemiologie (1)

Proportion importante des pathologies neurologiques

Polyneuropathies: prévalence > 10%

Nombreuses: uniquement pour les entités monogéniques :

> 500 entités cliniques

200 gènes (redondance des entités cliniques)

1 gène > nombreuses « maladies » (laminopathies)

1 « maladie » < mutations nombreux gènes (CMT)

Rares (< 1/2000)

Chroniques (presque toujours)

Non curables >>>> Cela change,…

Compétences spécifiques à toutes les phases

1. Définitions et classification

2. Epidémiologie

3. Second neurone moteur

4. Racines et Plexus

5. Nerf Périphérique

6. Jonction neuromusculaire

7. Muscle

8. Autres

9. Conclusions

Structure

2

Second neurone moteur (1)

Sclérose latérale amyotrophique (Jean Martin Charcot - 1870)

Sporadique (90-95%)

Familiale

Juvénile

Amyotrophie spinale (I, II, III, IV, distale = Distal Hereditary

Motor Neuropathies (dHMN))

Kennedy

Distal infantile spinal muscular atrophy with diaphragm

paralysis (DSMA1; SMARD1; HMN 6)

Hirayama

…

Second neurone moteur (2) Sclérose latérale amyotrophique

Prévalence : 4 - 9 / 100 000

Age: >20 ± 60 < 90 ans

1,5 H / F

Maladie neurodégénérative (génétique + environnement)

Atteinte progressive des neurones moteurs, les cellules qui

commandent les muscles volontaires

Evolution moyenne : ± 36 mois

Espérance de vie : 2-5 ans à partir du moment du diagnostic

Incidence

En augmentation ?

Belgique: 650 ; monde : 120 000 /an ≈ sclérose en plaques

Facteurs de risque : âge et histoire familiale

Second neurone moteur (2) Sclérose latérale amyotrophique

Points d’appel (→ propagation « en nappe »)

Atteinte motrice asymétrique d’un membre

Atteinte bulbaire initiale (1/3)

Tête tombante

Essoufflement

Fasciculations

Troubles cognitifs

PAS OCULOMOTEUR OU SPHINCTERIEN !

EMG : dénervation dans 3 segments différents

Vitesses de conduction

Stimulation magnétique

Biologie

Radiologie

Second neurone moteur (4) Sclérose latérale amyotrophique

Rilutek® prolonge la survie de quelques mois

(antagoniste du glutamate) (CV > 60%).

Second neurone moteur (5) Sclérose latérale amyotrophique

1. Définitions et classification

2. Epidémiologie

3. Second neurone moteur

4. Racines et Plexus

5. Nerf Périphérique

6. Jonction neuromusculaire

7. Muscle

8. Autres

9. Conclusions

Structure

2

1. Définitions et classification

2. Epidémiologie

3. Second neurone moteur

4. Racines et Plexus

5. Nerf Périphérique

6. Jonction neuromusculaire

7. Muscle

8. Autres

9. Conclusions

Structure

2

310 299

124 119

84 74

65 53

43 34 30

12 7 5 5 5 3 3 2 1 1

0 200 400

diabetic neuropathy

chronic neuropathy with no known cause…

unclassified polyneuropathy

neuropathy associated with…

CIDP

HEREDITARY NEUROPATHY

Drug-induced neuropathy

alcoholic neuropathy

Guillain-Barre syndrome

small fiber neuropathy

vasculitis/autoimmune (other than CIDP)…

unclassified mononeuropathy

MMN

ICU neuropathy

neoplastic or paraneoplastic neuropathy

non mechanic radiculopathy

Aids-induced neuropathy

MULTIPLEX mononeuropathy

sensory ganglionopathy

CIAP

unclassified plexopathy

NEUROPATHIES (n = 1279)

Nerf périphérique (1) Mise à jour 2016

• Polyneuropathie : homogène - multiples nerfs périphériques - distal - symétrique • Neuropathie périphérique : système nerveux périphérique (radiculaires, mononeuropathies (+/-multiple), polyneuropathies..)

• Polyneuropathie (1) critères cliniques : ≥ 2, sensitivomoteurs

a. symptômes b. signes

(2) critères neurophysiologiques (Tankisi 2005, Dyck 2011 et England 2005)

• Prévalence > 8% (neuropathies périphériques, Wein 2002). • > 100 causes différentes • ≈ 20-30 % sans diagnostic • Souvent plurifactorielle

Nerf périphérique (2) définitions

Perte de sensibilité → fonction de la longueur => pieds

Perte de force

Perte d’équilibre

Déformations ostéoarticulaires (pieds creux, pied de Charcot,…)

Ulcérations (Charcot Marie Tooth > Déjerine-Sottas, diabète,…)

Déficit de force réversible (HNPP = tomaculaire)

Dysautonomie (diabète)

Douleurs neuropathiques

Dysesthésies, paresthésies,

....

Nerf périphérique (3) polyneuropathie

Clinique

Plaintes

Anamnèse familiale

Topographie

Observation (pied creux, ulcéré,…)

Marche (steppage, ataxie,…)

Sensibilité

Force

Réflexes Examens

Vitesses de conduction (axonal/démyélinisant ?) – EMG

(aigu/chronique)

Prise de sang

Ponction lombaire

Imagerie (plexus)

Génétique

Biopsie

…

Nerf périphérique (4) diagnostic

Charcot-Marie-Tooth

CMT & HMSN: Axonal Dominant

CMT 2A: KIF1B; 1p36 CMT 2A: MFN2; 1 CMT 2B: RAB7; 3q13-q22 CMT 2C: 12q23-q24 CMT 2D: GARS; 7p14 CMT 2E: Neurofilament light chain; 8p21 CMT 2F: HSPB1; 7q11-q21 CMT 2G: 12q12 CMT 2I: P0; 1q22 CMT 2J: P0; 1q22 CMT 2L: HSPB8; 12q24 HMSN-Proximal: 3q13 HMSN 5: Pyramidal signs HMSN 6: Eye & Ear dysfunction HMSN + Optic atrophy HMSN + Deafness HSMN + Ulcero-mutilation HSAN I HSMN + Ataxia: 7q22 Recessive AR-CMT2A: Lamin A/C; 1q21 AR-CMT2B: 19q13.3 AR-CMT + Hoarseness: GDA P1; 8q21.1 AR-CMT + Pyramidal signs (CMT 2H): 8q21.3 Acrodystrophy Andermann (Corpus callosum Δ): KCC3; 15q13 Ataxia with neuropathy: TDP1; 14q31 Giant axonal: Gigaxonin; 16q24 HMSN + CNS: Heterogeneous HMSN + Deafness HMSN + Optic neuropathy ± Deafness Infantile axonal + Respiratory failure Lethal Neonatal Neuroaxonal dystrophy Ouvrier: Early childhood onset X-linked Connexin-32 (Females) 2: Xp22.2 3: Xq26

CMT + Intermediate NCV

Dominant CMT DIA: 10q24 CMT DIB: DNM2; 19p12 CMT DIC: 1p34 CMT DI3: P0; 1q22 CMT-X (Semi-dominant) CMT 2E: Neurofilament light chain; 8p21 Recessive CMT RIA: GDA P1; 8q21.1

CMT & HMSN: Demyelinating Dominant

CMT 1A : PMP-22; 17p11 CMT 1B : P0 protein; 1q22 CMT 1C : LITAF; 16p13 CMT 1D : EGR2; 10q21 CMT 1E : P0 protein; 1q22 CMT 1F : Neurofilament light chain; 8p21 HNPP: PMP-22 deletion; 17p11 HMSN 3 (Dejerine-Sottas) PMP-22; P0; 8q23; EGR2 Thermosensitive PNS & CNS hypomyelination: SOX10; 22q13 Sensory PN + hearing loss: Connexin-31; 1p35 Hypomyelin, No symptoms: ARHGEF10; 8p23

Recessive CMT 4A: GDA P1; 8q21.1 CMT 4B: MTMR2; 11q23 CMT 4B2: SBF2; 11p15 CMT 4C: KIAA1985; 5q23-q33 CMT 4D (Lom): NDRG1; 8q24 CMT 4E: EGR2; 10q21 CMT 4F: Periaxin; 19q13 HMSN 3 (Dejerine-Sottas) P0; PMP-22; EGR2; Periaxin HMSN-Russe: 10q23 HMSN + Juvenile glaucoma Cataracts (CCFDN): CTDP1; 18qter Cockayne's: 5 Congenital hypomyelinating P0, PMP-22 & EGR-2 Farber's lipogranulomatosis: Ceramidase; 8p22 Glycosylation deficient, Ia: PMM2; 16p13 Krabbe: GALC; 14q31 MLD: ARSA; 22q13 PMP-22 point mutations Refsum's disease Childhood: PHYH; 10pter-p11.2 Adolescent-Adult: PEX7; 6q22 Infant: PEX1; 7q21 HMSN + CNS: Heterogeneous X-linked Connexin-32 Pyramidal signs

Other related names or disorders

α-Methylacyl-CoA racemase {AMACR} Congenital Hypomyelinating EGR2: 10q21 P0: 1q22 PMP-22: 17p11 ARHGEF10; 8p23 Cowchock Focally folded myelin sheaths CMT 4B: MTMR2; 11q23 CMT 4B2: SBF2; 11p15 CMT 4E: EGR2; 10q21 CMT 4F: Periaxin; 19q13 P0: 1q22 Juvenile glaucoma Minifascicles & Gonadal dysgenesis HMSN HSN: DHH; 12q12 Vertical talus: HOXD10; 2q31; Dominant

1. Définitions et classification

2. Epidémiologie

3. Second neurone moteur

4. Racines et Plexus

5. Nerf Périphérique

6. Jonction neuromusculaire

7. Muscle

8. Autres

9. Conclusions

Structure

2

Myasthénie

Prévalence : 1/10 à 50.000

Femmes / Hommes : 2/1 - <10 ans : 4.5 / 1

Age moyen : 26 ans F - 31 ans H (double pic)

10-15% : Thymome associé (> 30 ans)

Myasthénie

Faiblesse musculaire

Fatiguabilité : contractions répétées ou prolongées

Récupération après repos

Evolution variable (rémissions et exacerbations)

Bulbaire, oculomoteur-ptosis, axial >>> distal, respiratoire

Fluctuation - fatigabilité – asymétrie

Rémission spontanée > 1 mois (premiers stades)

Précipités par chaleur, règles, accouchement, traitements, chirurgie,…

1. Définitions et classification

2. Epidémiologie

3. Second neurone moteur

4. Racines et Plexus

5. Nerf Périphérique

6. Jonction neuromusculaire

7. Muscle

8. Autres

9. Conclusions

Structure

2

100 55

46 43

27 23 22

18 15 14 14 14

11 10 10

8 7 7 7

14 5 5 4 3 3 3 2

0 20 40 60 80 100 120

Unclassified weakness

Unclassified muscle pain

Mitochondrial and lipid storage myopathies

Unclassified fatiguability

Myotonic dystrophy

Chronic rhabdomyolisis/Unexplained chronic high CK

Polymyositis

Facioscapulohumeral dystrophy

Myositis (other: e.g. necrotising)

Inclusion body myositis

Acute rhabdomyolysis of undetermined origin

Myotonia congenita and non dytrophic myotonic syndromes

X-linked recessive Duchenne muscular dystrophy

Limbgirdle muscular dystrophy

Steroid myopathy

Dermatomyositis

Distal muscular dystrophy

PROMM

Unclassified cramps

OTHER

Hypokaliemic periodic paralysis

Statin myopathy

Congenital myopathy

Glycogenosis type II (Pompe disease)

Oculopharyngeal muscular dystrophy

Endocrine myopathy (e.g. thyroid, PTH,...)

Myofibrillar myopathy

MYOPATHIES (REPARTITION) (n = 490)

Classification : Acquises

Inflammatoires (dermatomyosite, inclusion body myositis, « polymyosite »/overlap syndrome, myosite nécrosante)

Endocriniennes (hypo/hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie,

cushing)

Carentielles : Rachitisme/ostéomalacie

Infectieuses : HIV, cysticercose,…

Toxique/iatrogène

Aiguë-subaiguë (hypolipémiants, zidovudine, alcool, …)

Subaigüe et chroniques (corticoïdes, colchicine, vaccins,..)

Classification: Héréditaires (1)

Dystrophies

Myotoniques:

Type 1 (dystrophia myotonica type 1 = DM1) = Maladie de Steinert

Type 2 = DM2 = PROximal Myotonic Myopathy (PROMM)

Non myotoniques

Dystrophinopathies: DMD, BMD +….. (spectre)

FSHD

Dystrophies musculaires des ceintures : LGMD 1 (AD) et 2 (AR) : > 20

DMOP (OPMD)

Dystrophies musculaires congénitales

OPDM

Classification: Héréditaires (2)

Myopathies congénitales (Central Core, Centronucléaire, Nemaline,..)

Canalopathies musculaires (syndromes myotoniques et paralysie

périodiques

Myopathies distales

Dominantes (Udd, Laing, Welander)

Récessives (Miyoshi, Nonaka)

Myopathies métaboliques

Mitochondriales (OEP > KSS, phénotypes très variables)

Glycogénoses

Beta-oxydation

Autres (CPTII, carnitine,…)

Autres:

Collagène de type VI (Ullrich et Bethlem)

Myofibrillaire (Desmine, α-B cristaline,...)

Emery-Dreyfuss et laminopathies

…

Dystrophinopathies (1)

Dystrophie musculaire de Duchenne

de Boulogne : « De la Paralysie Musculaire

Pseudo-Hypertrophique... » 1868

Dystrophinopathies (2)

- Uniquement sexe masculin

- Incidence : 1/3500 nouveaux nés mâles

- Faiblesse musculaire progressive

- Survenue : avant l’âge de 5 ans

- Premiers symptômes : ceinture pelvienne (Gowers)

- Faiblesse prédominante au niveau proximal

- Pseudo-hypertrophie (mollets)

- Retard mental +/- 30 %

- Atteinte cardiaque et respiratoire

Dystrophinopathies (3)

Formes cliniques = autres dystrophinopathies :

- Becker

- Cardiomyopathie

- Femmes (CK ↑ : 2/3 ;« lyonisation »)

- Début cognitif

Bilan

- Créatines kinases : > 10 x la norme

- EMG : myogène (indication non absolue)

- Biopsie musculaire : dystrophie, immuno-histochimie

et western-blot : utile dans +/- 1/3 des cas

- Génétique

ADN : 2.2 106 bp - mRNA : 14 103 bp

Protéine : 3685 AA – 427 kDa

Test de screening : + dans 2/3 des cas

Dystrophinopathies (5)

Dystrophinopathies (6)

Dystrophinopathies (7)

Pronostic :

- Progression : perte rapide de la marche (10 ans)

- Mort entre 20 et 30 ans : insuffisance cardio-respiratoire

Suivi et Traitements:

- Multi/inter-disciplinaire médical et paramédical spécialisé

- Corticoïdes : Prednisone : 5 à 10 mg/kg/sem (0,75 mg/kg/j)

Deflazacort: 0,9 à 1,2 mg/kg/j

- Thérapie génique :

Saut d’exon (13%) : PRO-051

Translecture de codon stop (15%) : PTC124

Autres : « gène médicament », utrophine, cellules souches,…

Dystrophies Myotoniques (1)

Dystrophies Myotoniques (2)

Dystrophie myotonique de type 1 (maladie de Steinert) :

Faiblesse

o Crânien (face, temporal,ptôsis, masséter, palais, cervical)

o Proximal (Quadriceps ; Diaphragme & Intercostaux : tardif)

o Distal :

o main et doigt : extenseurs & fléchisseurs

o pied : extenseurs

o Epargne relative: pelvien; ischio-jambiers; fléchisseurs pied

Myotonie (percussion ou contraction)

o survenue: 5 - 25 ans; pas congénital

o rarement handicapante (< myotonia congenita)

o corrélat avec longueur CTG

o ↓ nombre de canaux chlores (CLC-1) dans sarcolemme

Myalgies : Occasionnelles

Dystrophie myotonique de type 1 (maladie de Steinert) :

Cardiaque

Fréquence & sévérité: ↑ avec âge et expansion CTG

Occasionnel chez patients < 18 ans

Début enfance/congénital: arythmies ventriculaires

-> événement initial chez patients précédemment

ASYMPTOMATIQUES (adolescents: arrêt cardiaques,

arythmies atriales)

Anomalies de conduction & rythme

-> mort subite

± Cardiomyopathie: tardif

Suivi cardiaque annuel INDISPENSABLE

Traitement: Pacemaker

Dystrophies Myotoniques (3)

Dystrophies Myotoniques (4)

Atteinte Systémique :

Système nerveux central

o Personnalité: peu communicatif; apathique

o Hypersomnie (↓ neurones sérotoninergiques ?)

o Retard mental (10% to 24%): congénital

o IRM: substance blanche sous-corticale

Neuropathie sensitive discrète (rarement fonctionnelle)

Yeux : cataracte, dégénérescence rétinienne

Endocrine : hypogonadisme, testiculaire/oligospermie, pituitaire

Respiratoire (Pickwick, apnées, hypoventilations)

Gastro-intestinal

o Dysphagie (pharyngé/oesophagien)

o Hypokinésie: mégacôlon; constipation; pseudo-obstruction

o Lithiases biliaires

…

Dystrophie myotonique de type 1 (maladie de Steinert) :

Pronostic (survenue à l’âge adulte)

Âge moyen de décès: 60 ans

Corrélation avec expansion CTG ?

50% des patients en fauteuil roulant peu avant le décès

Causes de décès

Pneumonie & insuffisance respiratoire (> 30%)

Arythmie cardiaque (mort subite) (30%): conduction

ou arythmie ventriculaire

Dystrophies Myotoniques (5)

• De la myopathie atrophique progressive.

Paris : Félix Alcan, 1885.

• Prevalence: 1 - 5/100 000

• Seconde myopathie génétique de l’adulte

• Hommes plus souvent symptomatiques

• Penetrance à 30 ans : 95% pour hommes/ 69% Femmes

• Début des symptômes : 10-50 ans

• Forme infantiles (rares, hyopacousie)

• Délétion D4Z4 - Locus at 4q35 -> ↑ expression de DUX4

• CK: Normal (25%) to < 5 x normale supérieure

• EMG: myopathique

• Diagnostic: génétique (pas de biopsie !)

Dystrophie musculaire facio-scapulo-

humérale (1)

Dystrophie musculaire facio-scapulo-

humérale (2)

1. Définitions et classification

2. Epidémiologie

3. Second neurone moteur

4. Racines et Plexus

5. Nerf Périphérique

6. Jonction neuromusculaire

7. Muscle

8. Autres

9. Conclusions

Structure

2

16

16

8

5

3

0 5 10 15 20

HEREDITARY ATAXIA

HSP

OTHER

SPINE OTHER

MONONEUROPATHY

AUTRES (REPARTITION) (n = 48)

Résultats de la mise à jour en 2016

Paraplégies spastiques héréditaires (1)

Paraplégies spastiques héréditaires (2)

1ers cas décrits en 1880 par Strümpell, ensuite par Lorrain

Prévalence: 2 – 10/100 000

Age d’apparition: 2 pics: 2ème et 4ème décades & < 6 ans

SPG4 er 3A (formes « pures ») > SPG7; SPG 11

Classification selon transmission/gène/systèmes

Dominant plus fréquent

Evolue : plus précoce sévérité plus grande

Grand chevauchement phénotypique pour les formes « pures »

Moteur: Faiblesse + Spasticité (hyperréflexie – pyramidal)

Atteintes associées: neuropathie périphérique, ataxie, rétinite

pigmentaire, atteinte extrapyramidale, retard mental/démence,

atteinte sensitive (10% to 65%), atteinte vésicale (40%), pieds

creux et déformation des pieds (30%)

1. Définitions et classification

2. Epidémiologie

3. Second neurone moteur

4. Racines et Plexus

5. Nerf Périphérique

6. Jonction neuromusculaire

7. Muscle

8. Autres

9. Conclusions

Structure

2

Conclusions

Maladies rares, chroniques et souvent incurables

Démembrement très complexe

=> Expertise spécifique de pointe indispensable

Implications familiales fréquentes

Atteinte de multiples sphères extra-neuromusculaire

Somatiques

Psychosociales au sens large

=> interdisciplinarité médicale et paramédicale

indispensable

Révolution diagnostique en marche

Importants espoirs thérapeutiques

L’EQUIPE (Site Erasme)

Dr Gauthier REMICHE

Dr Sandra COPPENS

Dr Françoise DE GREEF

Equipe paramédicale de rééducation :

Infirmières coordinatrices: Madame D. Anthonis et Madame G.

Vansnick

Diététiciennes : Madame M. Autphenne

Ergothérapeutes : Madame D. Warner et Mme Véronique Simon

(enfants)

Kinésithérapeutes : Madame Ch. Sauvage Monsieur M. Duchene et

Madame Cl. Questienne (adultes et enfants)

Psychologues : Madame N Delvaux

Technicien de revalidation : Monsieur O. Lucas

Infirmier de recherche : Monsieur N. Alaerts

Secrétaires : Madame C. Copée

Assistance sociale: Madame V. Van Bever

Logopède : Madame N. Guerry

Un grand merci pour votre

attention

Dr Gauthier REMICHE

Centre de Référence Neuromusculaire

Service de Neurologie

Hôpital Erasme

gauthier.remiche@erasme.ulb.ac.be