les biotherapies en rhumatologie - fmc-tourcoing.org · iain b. mcinnes and georg sche3,,the...

Lesbiothérapiesenrhumatologie

Rétablirl’équilibreentreproetan6inflammatoire

Biologiquemaispasbio

Uneimmunoglobulineetunepar6evariable

Anticorps chimériques DCl-ximab lnfliximab

25% murin 75% humain

111

Anticorps humanisés DCl-zumab

Certolizumab (pégylé)

10% murin 90 % humain

Humanisation

Anticorps humains DCl-mumab Adatimumab Golimumab

100 % humain

Plusieurscibles,plusieursfamillesdetraitements

•  An6cytokiniques:– An6TNFalpha,an6IL1RA,an6IL6– An6IL12/23,an6IL17

•  Lesimmuno-modulateurs:

-An6CD20,ANTICTLA4,an6rankligand

Ac4onsystémiquedesbiothérapies

IainB.McInnesandGeorgSche3,,ThePathogenesisofRheumatoidArthri=sNEnglJMed2011;365:2205-19.

Foie Vaisseauxsanguins

CerveauGraisse

Muscle

Acidegraslibreadipocytokines

Résistanceàl'insuline

Réponsedephaseaiguë(CRP)redistribu6ondufer(hepcidine)

Os

FaibledensitéminéraleosseuseFractures

FaibletoléranceaustressDépression

AthérogenèseInfarctusdumyocardeAYaquecérébrale

Par6culeslipidiquesaltéréesPhénotypeHDLpro-inflammatoireDiminu6onducholestéroltotalFaiblesaugmenta6onsduLDL

ComplexesimmunscomplémentInterleukine-6

TNF-α

TNF-αInterleukine-6Interleukine-1

TNF-αRANKLDkk-1

TNF-αInterleukine-1

TNF-αInterleukine-6

Interleukine-6

~

0

c::===========>

Premièrevague:an6tnfalphaetIL1ra

•  Etanercept:enbrel*•  Infliximab:remicade*•  Adalinumab:humira*

•  Anakinra:kineret*

Mul6plesindica6onsetlesplusprescritsenrhumatologie

Indications des anti-TNF Chez l'adulte

Polyarthnte rhumatoïde

Spondylarthnte ankylosante

Rhumatisme psonas1que

Secondevague:toutpourlaPR

•  Abatacept:Orencia*•  Rituximab:Mabthéra*•  Tocilizumab:Roactemra

•  nouveauxan6TNFalpha:–  Golinumab:simponi*–  Certolizumab:Cimzia*

Infliximab

Adalimumab

Étanercept

Golimumab

Certolizumabpegol

AnakinraSignalisa6onIL-1 Signalisa6onIL-6

Co-s6mula6on

IL-1R IL-6R

IL-6IL-1

LymphocyteBLymphocyteT

An6gène

CMH

CPA

CD80ouCD86

Abatacept

CD28

RécepteurdelymphocyteTRituximab

CD20

Tocilizumab

Déplé6onlymphoB

InhibiteursdeTNF

Autresagentsbiologiques

--t ~I --~

Troisièmevague:spaetpsoetrhumpso

•  An6IL12/23:stélara*

•  An6IL17:cosentyx*

Peutonprescrireunbiologiqueàtoutlemonde?NON!!!

Quelsbilansavantbiothérapie?

PR,SPA,RHUMPSO

•  SontdesFacteursderisquedemaladiecardiovasculaires

•  entrainentunesurmortalitécardiovasculaire

•  entrainentunsurrisqueinfec6eux

•  Rechercherlescomorbiditésetlestraiter!!

Yat’ildescontreindica6ons?

– Cancerrécentdemoinsde5ans– SEP– Tuberculoselatente– Ulcèrescutanésouplaie– BPCO–  Insuffisancecardiaquesévère– Foyerinfec6eux

Bilanbiologiquestandard

– Hémogramme– VS,CRP–  Ionogrammesanguin,Créa6ninémie

– Transaminases– Bilanlipidique:cholestéroltotal,LDL-cholestérol,HDL-cholestérol,triglycéridessurtoutpourletocilizumab

– Electrophorèsedesprotéinessériques– DosagepondéraldesIg(rituximab)– AAN

.

Détec4ondesinfec4onslatentes

– SérologiesHépa6teB,Hépa6teC,VIH

–  Recherched’unetuberculoselatente:•  paruntestintradermique(IDR)à5unitésdetuberculineoupardestestsàl’interféron(Quan6féron)

– A48à72heures:•  Siindura6on>20mm→Rifinah:2cps3mois

•  Sientre5et10mm→Quan6féron•  Sinéga6ve:pasdecontreindica6on

FichesduCRI,2013

BilanradiologiqueetECG

– Clichéthoraciquedeface

– Panoramiquedentaire

– RXsinus

– Mammographie

PenseràvérifieretmeYreàjourlesvaccins

BCG, ROR, fièvre jaune, varicelle : Contre-indiqués

– Si:

•  Immunosuppresseurssynthé6quesdontMTX• Biomédicament

• Cor6cothérapie≥10mgprednisone≥2semainesoubolus≤3mois

•  Miseàjourdesvaccina6ons:carnetvaccinal– ≥2semainesavantledébutpourlesvaccinsinac6vés

– Pasd’interrup6ondutraitementpourlesrappels– Sipasdevaricelleconnue:fairedosagedesAc– SiAc-:vaccineravantini6a6ondelabiothérapie

•  Vaccina6oncontrelagrippe:Touslesans

•  Vaccina6oncontrelepneumocoque:

HCSP2012hYp://www.hcsp.fr/Explore.cgi/hcspr20120712_vaccina6onimmunodeprime.pdf.

≥2mois

PCV1

3

PPV2

3

PREVENAR13 PNEUMO23

QUANDLESUTILISER?

Biothérapiesquelleplace?

Principegénéraldelapriseencharged’unePR:rémission

SmolenJS,etal.T2T.AnnRheumDis2010;69(4):631-7

Faibleac4vitédelamaladie

RémissionRémissionmaintenue

Faibleac4vitémaintenue

Adapterletraitementàl'ac4vitédelamaladieMesurerl'ac6vitédelamaladieàl'aided'uncritèrecompositetousles1à3mois

Adapterletraitementsil'objec4fn'estpasmaintenuContrôlerl'ac6vitédelamaladietousles3à6mois

Objec6f

Objec6falterna6f(polyarthriterhumatoïdeancienne)

Polyarthriteac4ve

RadiographieSiprogressionchangementthérapeu4que

Recommanda6onsdelaSFRpourlapriseenchargedelaPR

Stratégiesthérapeu4quesdanslaPRdébutante

Diagnos4cdePR(cfcritèresclassifica4on)

ACR-EULAR

Ini4a4onduMTX

Associa4onavecdesglucocor4coïdessurune

courtedurée

Ini4a4ondelasulfasalazineouleflunomide

Réponseà3moisetobjec4fsa\eintsdansles6mois

PoursuitedutraitementPassage

enphaseII

OuiNon

+ +

Pasdecontre-indica6onauMTX

Contre-indica6onauMTX

PhaseI

Gaujoux-VialaC.etal.RevRhum2014;81(4):303-312

Recommanda6onsdelaSFRpourlapriseenchargedelaPR

Stratégiesthérapeu4quesdanslaPReninsuffisancederéponseauMTX

EchecpourinefficacitéouintoléranceenphaseI

Ajoutd’untraitementbiologique(an4-TNFou

abataceptoutocilizumabou

rituximab

Echec

Changementpourun2etraitementdefond

synthé4que:LEF,SSZ,MTXseulouenassocia4on

Réponseà3moisetobjec4fa\eintdansles6mois

Poursuitedutraitement

PassageenphaseIII OuiNon

Présencedefacteursprédic6fsdesévéritédePR

Absencedefacteursprédic6fsdesévéritédePR

PhaseII

Facteursprédic4fsdesévérité:aYeinteouprogressionstruturale,ac6vitécliniqueet/oubiologiqueélevée,tauxélevédesauto-an6corpsFR/ACPARituximab:antécédentpersonneldelymphome,tuberculoselatenteavecimpossibilitédechimioprophylaxie,risqueélevédetuberculose,antécédentpersonneldescléroseenplaque,antécédentpersonneldecancerdemoinsde5ans

Gaujoux-VialaC.etal.RevRhum2014;81(4):303-312

EchecpourinefficacitéouintoléranceenphaseII

Changementdutraitementbiologiqueparun2ean4-TNFouabataceptoutocilizumab

ourituximab

Réponseà3moisetobjec4fa\eintdansles6mois Poursuite

dutraitement

OuiNon

Stratégiesthérapeu4quesdanslaPReninsuffisancederéponseàunebiothérapie

PhaseIII

Recommanda6onsdelaSFRpourlapriseenchargedelaPR

Gaujoux-VialaC.etal.RevRhum2014;81(4):303-312

Plusjamaisça!!

Biothérapieetspondylo-arthropathies?

SPONDYLOARTHROPATHIES SpA

SPONDYLARHRITE ANKYLOSANTE

RHUMATISME PSORIASIQUE

ARTHRITES REACTIONNELLES

SpA INDIFFERENCIEES

SAPHO

RHUMATISME DES ENTEROCOLOPATHIES

Le concept de spondylo-arthropathie (SpA)

SpA JUVENILES

Recommanda6onsEular2016:ASAS - EULAR 2016 RECOMMENDATIONS FOR THE

MANAGEMENT OF AXIAL SPONDYLOARTHRITIS

1-I __ __

Quiddurhuma6smepsoriasique?

•  lesBiothérapiessontefficaces–  surlesaYeintesar6culairespériphériques– AYeintesrachidienne«axiales»– AYeintescutanées– AYeintesunguéales– Dactylites

– Avecdesproduitsplusefficacessurcertaineslocalisa6onsqued’autres

Rhuma6smepsoriasique:peauetar6cula6on

Dactyliteouorteiletdoigtensaucisse

CritèreCASPARdediagnos6c

•  Psoriasis,atcdfamilialoupersodepsoriasis•  Dystrophieunguéaletypique•  Dactyliteouatcddedactylite•  Absencedefacteurrhumatoïdeostéoforma6onjuxtaar6culaireradiologique

•  Score2pourpsoriasis,1pourlesautres•  Dqsiscoresupouégalà3

•  Sensibilité91%

Typedepsoriasiscutanéleplussouventassociéaurhuma6sme

Recommanda6onGRAPPA2016

.. Arthrite périphérique Atteinte axiale Enthéslte Dactyllte Peau

d------1 1

L- - - - - - -,

Tr.1itemenb topiques

( m totytques,

OMARO AINSuuls AINS AINS 1 1

(MTx,SSZ., .,,

' 1

"' lfN ), ant l-TNF z 1

~ ëi ' 1

ou POE4 C: 1 .. Bioloelquts ~ 1 3 .. An TNF, ll (TNR, 1

.!::! .. .. ..., t:: Q. 17i ou .. ll -12/ 231 ~ 1

Bloloclquts I! ' Jl-12/231 Q. ll -17i) .il 1

(! I! ... 1

- C: (antl-TNF,

~ ' .... ou lPOE4 ..

' ; "§ ll-12 / 23 1 ,.:., • ~ .il 0 .... ll -171) > Swlrch .il V llioloelque .., ~ ou lPOE4 • > ~ ë5 ',li Q. biolocique • Switch (ant l-TNF,

V R, ll-171 Q. V ll -12/23 1) t'. bioloelque ..

0 ou A,

.,,

' V Switch ' Il 12/23i ) g Il 12/231, Il· .,, biolocique 171) .:i Switch

z (antl-TNF, oulPOE4 ~ bioloelqu• ëi ll -12/23 1 ;;::: (antl-TNR,

ou ll-171) .: ll -12/23 1, Il

conOCOldes, YIL 0, tmollle,~

lnhlbl toun "-aoldneuriM)

' PUVAou DMARO

(Mll(.c.A, ocltr Une,

C: addeesten)ou "§ IPOC4 .. '

~

.il ... llloloe lques .. (1nt l-TNF, :,

r:r ll -12/23 1, ..... ! ll -171)

ou lPOE4

Pu de prewe directe 171) pour les tra tements pour les Injections de ou iPOE4 les formes ax!Ales de Rh corticofdes doiven t f tre Pso. envisagttS les recommandabons au cas parus.

Swltch bioloelque (1nt l-TNF, ll-12/23 1, ll -171)

sont fondffs sur les Pu de preuve nett e de ou lPOE4 donnttS de SpA • le. leur efflaa tt!.

- Évaluer l'activité, son impact et les facteurs pronostiques

- Prendre en compte les traitements antérieurs, le choix du patient, les autres maladies et les

comorbidités.

Le choix du tra itement devra prendre en compte le plus de domaines possibles

.. Ongles

Bloloelques (ant l-TNF,

[

ll -12/23 1, ll -171) ou lPDE4

Topiques ou t raltem nts locaux ou DMARD

(CsA,LEF, MTX,

acitrt!tlne)

Sw ltch bloloe lqu• (1ntl-TNF, ll -12/23 1, ll - 171) ou lPDE4

Traitementdurhuma6smepsoriasique

Etape 3

Arthr ite a ec facteurs de ma uvais pro nost c* •

Echec étape 3 : passer à étape 4 on

Efficac ité Insu sante evou to lclté lors de la 2 étape , , , , ,

Atte inte ax iale prédom nante Il ou enthésltes

Atteinte des objectifs thérapeutiques•** à~mols

n es thérapeutiques*** à~mols

, , , , , , ,

,, ,, ,, ,, ,, ,

,' Arthrite sans facteurs , , de mauva is pronost ic***

Oui

Init ier un 2 ....., DMARD synthétique : Lef lunomlde Sa lazopyr lne

MTX ou cyclosporlne A (ou association )

Continuer

TraitementdelaPR,SPAetRhuma6smepsoriasique•  Unarsenalthérapeu6que«riche»

•  Denombreuxcritèresdechoix…

–  Liésàlamaladie:sévéritéclinique,MEA,…–  Liésaumalade:âge,sexe,ATCD,comorbidités,

souhaits,…

–  Liésautraitement:mécanismesd’ac4on,…rapiditéd’ac6on,efficacitéRX,galénique,…sévéritédesEI,modalitésdesurveillance,coût,

–  Liésaumédecin:opinionduprescripteur,écoledeforma6on,FMC,habitudesprescrip6onnelles,…

Adalimumab

Certo

lizum

ab

Lechoixdupa6ent•  Globalement

–  55%despa6entspréfèrentlesformesSC

–  45%préfèrentl’IV

•  Quelssontlesdéterminantsprincipaux?

–  L’âgedespa6ents•  <60ans:majoritairementpourlaSC

•  >60ans:majoritairementpourl’IV

–  L’éloignementgéographiquedel’hôpital

ChiltonF.MusculoskeletalCare2008;6(1):1–14BarbosaL.Actareumatológicaportuguesa2011;36(4):377–84

Toléranceclinique– Evalueràchaqueadministra6onscouIV

•  Douleur,rougeur,prurit•  Rashoudouleurthoracique

– Rechercherl’absencedecontreindica6on:•  Pasd’infec6onencours,pasdechirurgieprogrammée

•  Pasdesoindentaireàrisquesep6que•  Pasdeadénopathie,examencutané,etc….

– Rechercherd’éventuelseffetsparadoxaux

•  Nepashésiteràdifférerlesinjec6onssibesoinetselonlademivieduproduit

Tolérancebiologique

•  Bilanbioclassiquetousles3mois:anémie,thrombopénie,cytolyse

•  Recherched’absencedesdinflammatoire

•  Bilanlipidiquerégulierpourletocilizumab

•  Permetdesuivrel’efficacitédutraitementcritèresDASOUASDAS

LeDAS28enpra6que

Évalua4ondelaréponsethérapeu4que+++

VanGestelAMetcoll,Arthri=sRheum,1998;41:1845

Varia4onDAS28

>1,2 0,6-1,2 <0,6

DAS28actuel

<3,2 Bonneréponse

3,2-5,1 Réponsemodérée

>5,1 Pasderéponse

L’ostéoporoseaaussisonan6corpsmonoclonal!

•  Dénosumab:Prolia*– an6rankligand– Prolia*60mgsctousles6mois

•  secondeinten6onaprèsbisphosphonatessiéchecouintolérance

'-'~lCU\,IG~l ru1 IIIGllUII, rUll\,llUII GIIU ~UI VIVGI

•• •• • • • • • •

• • • • • • • • •• à

•••••• •• Tumor

Cell

Osteoblasts

-4 ••••••••••• • •• •• •• • • •• • •

•• •• - ~ ..

lnactivate Osteoclast

RANKL

RANK

Denosumab

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

UneRévolu6on…En Marche!

•  Nouvellesvoies:an6blys,baff,an6jak…

•  Nouvellesindica6ons:dansl’os,l’inflammatoire,l’arthrose,ladouleur…

•  Toujoursplusciblées

•  Toujourspluscouteusesmaisarrivéedesbiosimilaires

Merci!!!!MHGUYOT

CHVictorProvo

Adapta6onposologiqueencasd’effetsindésirableshépa6ques

ValeurdesALAT/ASAT RoACTEMRAIVConduiteàtenir

RoACTEMRASCConduiteàtenir

>1à3xLSN ModifierladoseduMTXassocié,siapproprié.Encasd’augmenta4onspersistantesdanscetintervalleréduirelaposologiedeRoACTEMRA®à4mg/kgouinterrompreRoACTEMRAjusqu’àlanormalisa4ondel’alanineaminotransférase(ALAT)oudel’aspartateaminotransférase(ASAT).Réinstaurerletraitementàlaposologiede4mg/kgou8mg/kg,enfonc4ondel’étatclinique

ModifierladoseduDMARDassocié,siapproprié.Encasd’augmenta4onspersistantesdanscetintervalleréduirelafréquenced’injec4onRoACTEMRAàuneinjec4ontoutesles2semainesouinterrompreRoACTEMRAjusqu’àlanormalisa4ondel’ALAToudel’ASAT.Réinstaurerletraitementàlaposologied’uneinjec4onparsemaineoutoutesles2semaines,enfonc4ondel’étatclinique

>3à5xLSN(confirméepardesdosagesrépétés)

InterrompreletraitementparRoACTEMRA®jusqu’àcequelestransaminasessoientinférieuresà3xLSNpuissuivrelesrecommanda6onsdécritesci-dessuspourlesvaleurs>1à3LSN.Encasd’augmenta6onspersistantes>3xLSN,arrêterletraitementparRoACTEMRA®

>5xLSN ArrêterletraitementparRoACTEMRA®

RCPRoActemra

Adapta6onposologiqueencasd’effetsindésirableshématologiques

Nombredeneutrophiles(cellulesx106/L)

RoACTEMRAIVConduiteàtenir

RoACTEMRASCConduiteàtenir

>1000 Maintenirladoserecommandée

>500<1000

InterrompreletraitementparRoACTEMRA®.Lorsquelesneutrophilessontsupérieuresà1000x106/L,réinstaurerletraitementàlaposologiede4mg/kgetl’augmenterà8mg/kg,sil’étatcliniquelepermet.

InterrompreletraitementparRoACTEMRA®Lorsquelesneutrophilessontsupérieuresà1000x106/L,réinstaurerletraitementparRoACTEMRA®àlaposologied’uneinjec4ontoutesles2semainesetl’augmenteràuneinjec4onparsemaine,sil’étatcliniquelepermet

<500 ArrêterletraitementparRoACTEMRA®

RCPRoActemra

Adapta6onposologiqueencasd’effetsindésirableshématologiques

Numéra4onplaque\aire(cellules/µl)

RoACTEMRAIVConduiteàtenir

RoACTEMRASCConduiteàtenir

50000à100000

InterrompreletraitementparRoACTEMRA®.Lorsquelesplaque\essontsupérieuresà100000/µl,réinstaurerletraitementàlaposologiede4mg/kgetl’augmenterà8mg/kg,sil’étatcliniquelepermet.

InterrompreletraitementparRoACTEMRA®Lorsquelesplaque\essontsupérieuresà100000/µl,réinstaurerletraitementàlaposologied’uneinjec4ontoutesles2semainesetl’augmenteràuneinjec4onparsemaine,sil’étatcliniquelepermet

<50000 ArrêterletraitementparRoACTEMRA®

RCPRoActemra

56

Macrophage

Cellule dendritique CPA

LT

LB

Fibroblaste

Osteoclaste

os

Tissu synovial

Protéases

Protéases

IL-6IL-1

TNFα

FR

An4-CCP

Autres

IL-17 IL-2

IL-12 IFG

LaphysiopathologiedelaPRimpliquedenombreusescellulesetleursmédiateursauseind’unréseaucomplexe

57

Macrophage

Cellule dendritique APC

LT

LB

Fibroblaste

Osteoclaste

OS

Tissu Synovial

Proteases

Proteases

Angiogénèse IL-17

IL-2

IL-12 IFG

IL-6IL-1

TNFα

FR

An4-CCP

Atteinte systémique

LaphysiopathologiedelaPRimpliquedenombreusescellulesetleursmédiateursauseind’unréseaucomplexe1

LaphysiopathologiedelaPRimpliquedenombreusescellulesetleursmédiateursauseind’unréseaucomplexe

58

Macrophage

Cellule dendritique CPA

LT

LB

Fibroblaste

Osteoclaste

Os

Tissu synovial

Facteurs de risque/déclencheurs² Genetique Hormonal Infections

autoan4gènes

Abatacept

•  Bloquelacos6mula6on,enempêchantlaliaisondeCD80/86avecCD28,inhibelaproliféra6onetl’ac6va6ondetouslessous-typesdelymphocytesT,Tregsinclus1

1PieperJ.etal,CTLA4-Ig(Abatacept)therapymodulatesTcelleffectorsfunc=oninauto-an=bodyposi=verheumatoidarthri=spa=ents.BMCImmunol2013,14,34

Lymphocyte-T

AbataceptmodulelaréponseimmunitaireparliaisonauCD80/CD86surunecelluleprésentatriced'andigène

(APC),tellequ'unecelluledendri6que,empêchantainsilaliaisoncos6mulatricedeCD28surleslymphocytesTnaïfsetl'ac6va6ondeslymphocytesTaYénuateurs

Aba

SuivibiologiquesousTCZSC

Paramètres Fréquence-Contrôle

NeutrophilesPlaque\es

4à8semainesaprèsledébutdutraitementPuisconformémentauxbonnespra6quescliniques

ALAT/ASATToutesles4à8semaines,pendantles6premiersmoisdetraitementPuistoutesles12semaines

Paramètreslipidiques4à8semainesaprèsledébutdetraitementPuisconformémentauxrecommanda6onsdebonnespra6quesrela6vesàlapriseenchargedesdyslipidémies

RCPRoActemra

Rituximabinduitunedéplé4ontransitoirelymphocytaireBavecdiminu4ondesBmémoires,B

auto-réac4fsetprésenta4onan4géniqueB

RollPetal,An=-CD20therapyinpa=entswithrheumatoidarthri=spredictorsofresponseandBcellsubsetregenera=ona]errepeatedtreatmentArthri=sRheum2008;58,1566-75

TLR

CR

MacrophageIL-18

FcRIL-15

IL-18

IFN-γ IFN-γIL-2

LymphocyteT

LymphocyteTh1

IL-12

Lymphocyte-Tauxiliaire

Co-s6mula6on

IL-6GM-CSFIFN-α

Plasmocyte

Plasmocyteàlongueduréedevie

Plasmocyteàcourteduréedevie

FR

ANCA

An6ADNdb

LymphocyteBnaïf

LymphocyteBàmémoire

Thérapiean6-CD20

lesan4-TNFencombinaisonavecleMTXprésententunmécanismed’ac4onsynergique

An4-TNF+MTX

Neutrophiles1

CD11c+cellulesdendri6quesmyéloïdes2 Ac6va6ondesmacrophages

etproduc6ondeNOProduc6ondecytokineparlesmonocytes

LymphocytesTrégulateurs

LymphocytesTac6vésetproduc6ondecytokinesparleslymphocytesT

Produc6ond'an6corpsparles

lymphocytesB(p.ex.

FRetADA)

ADA=an6corpsan6-médicamentFR=facteurrhumatoïde

•

• • •

• t

•

Figureada pted from WitteT , Z Rheumato / 2013; 72:279-286 . 1. Dominical VM, et al. Scand J lmmuno/ 2011; 73:309-318 ; 2 . Balanes eu A, et al. /nt J Clin PhEim18Col Res 2005; 25:9- 18;

3 . Perkins DJ,et al. Arthritis Rheum 1998; 41 :2205- 2210 ; 4. John son WJ , etal . J Rheumatol 1988; 15:745- 749; 5 . W ij ngaarden S, et al. RheumatoJogy 2005 ; 44:729-734 ; 6. Rossol M, et al. J lmmunol 2007 ; 179:4239--42 48;

7. Neurath M, etal . Clin Exp lmmunol 1999; 115:42-55 ; 8. KrieckaertC , etal . Arthritis Res Ther20 10; 12:217.

Lesan4-TNFetletocilizumabaffectentdesvoiesde

signalisa4onintracellulairescytokininiquesdifférentes

ChoayEHatal.NatRevRheumatol2013;9:154-163CutoloM.TherAdvMusculoskelDis2013;5:3-11

NFΚB=facteurnucléraire-ΚB;ERK=kinaseréguléeparunsignalextra-celullaire;IL-6=interleukine-6;JAK=Janus-ac6vatedkinase;TYK2=tyrosinekinase2

RécepteurduTNF

Récepteursd'IL-6

IL-6 IL-6

JAK1 TYK2

JAK2

NFΚBERK

Signalisa4onclassiqueRécepteurexpriméparla

membrane

Trans-signalisa4onRécepteursolublede

l'IL-6

RéponseclassiqueréguléeparlescytokinesProliféra6on,différen6a6on,expressiongénique,survie,mort