jean-pascal machiels service doncologie médicale toxicité commune des agents de chimiothérapie
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Jean-Pascal MachielsService d’oncologie médicale
Toxicité commune des agents de chimiothérapie
CHIMIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIESynthèse desSynthèse des
PurinesPurines NucléotidesNucléotides ADN ADN ARN ARN Protéines Protéineset deset des
PyrimidinesPyrimidines
INHIBITION DE INHIBITION DE SYNTHÈSE SYNTHÈSE DE L’ADNDE L’ADN
INHIBITION DES INHIBITION DES MICROTUBULESMICROTUBULES
ANTIMETABOLITESANTIMETABOLITES
ANALOGUESANALOGUES des BASESdes BASES
PURIQUES etPURIQUES etPYRIMIDIQUESPYRIMIDIQUES
5-Fluoro-uracile5-Fluoro-uracileCapécCapécitabineitabine
MethotretateMethotretatePemetrexedPemetrexedGemcitabineGemcitabine
AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURSAGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADNDE L ’ADN
CyclophosphamideCyclophosphamide Adriamycine Adriamycine IfIfosfamideosfamide
Sels de PlatineSels de Platine Bleomycine Bleomycine
BCNU BCNU Etoposide Etoposide
ALCALOÏDES DE LA ALCALOÏDES DE LA PERVENCHEPERVENCHE
VinblastineVinblastineVincristine Vincristine
TAXANESTAXANES
TaxolTaxolTaxotèreTaxotère
CabazitaxelCabazitaxel
N
N
N
N N
N
MODIFICATIONS DE L ’ADNMODIFICATIONS DE L ’ADN
PRATIQUEMENTPRATIQUEMENT
perte de cheveuxperte de cheveux nausée, vomissements, constipationnausée, vomissements, constipation mucite mucite fatiguefatigue
fièvre: urgencefièvre: urgence saignements: urgencesaignements: urgence
+ toxicités spécifiques+ toxicités spécifiques
TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0
GRADE DEGRE DE TOXICITE UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE
GRADE 0 Absence de toxicité Taux normal de neutrophiles
GRADE 1 Toxicité légère > 1500 neutrop /mm3
GRADE 2 Toxicité modérée Entre 1000 et 1500 neutro/mm3
GRADE 3 Toxicité sévère Entre 500 et 1000 neutro/mm3
GRADE 4 Toxicité mettant le patient en danger < 500 neutro/mm3
GRADE 5 Décès Décès
EFFETS TOXIQUES IMMEDIATS DE LA EFFETS TOXIQUES IMMEDIATS DE LA CHIMIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIE
Délai d’apparitionDélai d’apparition Effets commun à laEffets commun à la plupart des produitsplupart des produits
Quelques heures àQuelques heures à - Nausées/ vomissements- Nausées/ vomissements
quelques jours quelques jours - Nécrose tissulaire au point d ’injection - Nécrose tissulaire au point d ’injection
- Phlébite- Phlébite
- Hypersensibilité - Hypersensibilité immédiateimmédiate
- Rash cutané- Rash cutané
CV = Centre de VomissementZN = Zone gachette des microrécepteurs
Tronc Tronc CérébralCérébral
Activation desNerfs vague et splanchniques
Libération de sérotonine
par les cellules entérochromaffines
ChimioChimio
SNCSNC
N. Vague efférent:réflexe de vomissement
TubeTubeDigestifDigestif
CV
ZG
ANTIEMETIQUES ANTIEMETIQUES
Mediateurs : récepteur à la neurokinine (Substance P)Mediateurs : récepteur à la neurokinine (Substance P)
- Central- Central
- Vomissements immédiats et retardés- Vomissements immédiats et retardés
- aprepitant (inhibiteur récepteur NK; ORAL)- aprepitant (inhibiteur récepteur NK; ORAL)
Mediateurs : récepteur à la HT3 (sérotonine)Mediateurs : récepteur à la HT3 (sérotonine)
- Localisation périphérique- Localisation périphérique
- Vomissements immédiats- Vomissements immédiats
- Sétrons (inhibiteur récepteur HT3; ORAL et IV)- Sétrons (inhibiteur récepteur HT3; ORAL et IV)
NAUSEES - VOMISSEMENTS: FREQUENCENAUSEES - VOMISSEMENTS: FREQUENCE
BCNU BCNU CarboplatineCarboplatine BléomycineBléomycine
CisplatineCisplatine (>50mg/m(>50mg/m22)) CytosarCytosar (> 1g/m(> 1g/m2 2 )) VinblastineVinblastine
CyclophosphamideCyclophosphamide AdriamycineAdriamycine VincristineVincristine
(>1,5g/m(>1,5g/m2 2 )) (>60mg/m(>60mg/m2 2 ))
DTIC (>500mg/mDTIC (>500mg/m2 2 )) CamptoCampto VinorelbineVinorelbine
StreptozocinStreptozocin Méthotrexate Méthotrexate
(>1,5g/m(>1,5g/m2 2 ))
MustineMustine Procarbazine (orale)Procarbazine (orale)
> 90%> 90% > 60%> 60% << 10% 10%
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUESTRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES
Vomissements immédiats
Chimio modérément émétisante
Antagoniste 5-HT3 x 1, J1 ou J1, J2, J3
Dexamethasone 20 mg
Chimio peu émétisante
Dexaméthasone, 8 mg x 1, IV lent
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUESTRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES
Vomissements immédiatsVomissements immédiats
Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…)Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…) Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1
J1, J2, J3J1, J2, J3
Antagoniste 5-HTAntagoniste 5-HT3 3 (Zofran, Novaban, Kytril,.. (Zofran, Novaban, Kytril,..
J1J1 Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3 (Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV)(Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV)
ANTIEMETIQUES à DOMICILEANTIEMETIQUES à DOMICILE
Suivre protocole Suivre protocole (Ondansetron-Dexamethasone)(Ondansetron-Dexamethasone)
MetoclopramideMetoclopramide 20 mg 20 mg 4x jour4x jour
AlizaprideAlizapride 50 - 100 mg 50 - 100 mg 3x jour3x jour
HaloperidolHaloperidol 1,5 - 5 mg 1,5 - 5 mg au coucherau coucher
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUESTRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES
Vomissements différésVomissements différés
- Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os- Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os
- Dexaméthasone, 8 mg/12h, per os, 2 jours puis- Dexaméthasone, 8 mg/12h, per os, 2 jours puis
4 mg/12h, 2 jours4 mg/12h, 2 jours
Vomissements anticipésVomissements anticipés
- - LorazépamLorazépam
- Somnifère la veille- Somnifère la veille
- Thérapie comportementale- Thérapie comportementale
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUESTRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES
DeshydratationDeshydratation
MédicamentMédicaments orauxs oraux
ConsConseils diététiqueseils diététiques
Combiner les anti-émétiquesCombiner les anti-émétiques
EFFETS TOXIQUES PRECOCES EFFETS TOXIQUES PRECOCES DE LA CHIMIOTHERAPIEDE LA CHIMIOTHERAPIE
Quelques jours àQuelques jours à LeucopénieLeucopénie
quelques semainesquelques semaines ThrombopénieThrombopénie
AnémieAnémie
Alopécie: anthracyclines, taxanesAlopécie: anthracyclines, taxanes
MuciteMucite
FatigueFatigue
Délai d’apparitionDélai d’apparition Effets commun à laEffets commun à la plupart des produitsplupart des produits
Etiologies de la fièvre chez le patient cancéreux
- Infections 25-35%
- Fièvre paranéoplasique 7-30%
- Maladie de système non néoplasiques associées 10-20%
- Fièvre médicamenteuse ou iatrogènes 5%
- Autres causes 5%
- Indéterminée 15-30%
La neutropénie fébrile: définitions
- Fièvre = un épisode de température orale > 38,5 °C ou une période de plus d’une heure supérieure à 38°C
- Neutropénie = taux de neutrophiles < 500/mm3 ou < 1000/mm3 avec un nadir attendu à 500/mm3
Corticoides et neutropénie
La neutropénie fébrile: définitions
- Neutropénie « courte » = tumeurs solides
- Neutropénie « longue » = tumeurs hématologiques
Cas clinique
Un patient de 23 ans est traité pour une néoplasie testiculaire avec métastases pulmonaires. Il a reçu sa dernière cure de chimiothérapie il y 8 jours. Il se présente en salle d’urgence pour de la fièvre.
L’état général est excellent. L’examen clinique est normal. La température est à 38,9°C.
La neutropénie fébrileMise au point
- Que faites vous en salle d’urgence ?
Cas clinique
Votre choix thérapeutique
Augmentin
Augmentin/ciproxine
Glazidim
Glazidim + amukin
Glazidim + vancomycine
Vancomycine
La neutropénie fébrileLes pathogènes
- Gram- Pseudomonas, E Coli, Klebsiella species
Infections tissulaires (pneumonie, urinaire,…) ou septicémie
- Gram+ Plus fréquemment depuis l’introduction
- des -lactams à large spectre, - cathéter implantable, - prophylaxie aux quinolones, - inhibiteurs de la pompe à proton
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrileLes germes résistants
- Conséquence de l’utilisation des AB larges spectres et des -lactams à large spectre: carbapenems
- Gram- Pseudomonas, E Coli, Citrobacter species, Acinetobacter speciesStenotrophomonas maltophila
- Gram + Methicilline-resistant Staphilococcus aureus ou epidermidisStreptococus viridans Corynebacterium jeikueum, Bacillus, Lactobacillus, Rhodococcus
Utilisation vancomycine avec enterocoque résistant
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrileLes pathogènes
- Anaérobes < 5%
Y penser si:
colite neutropénique,infections intraabdominalesabcès périrectauxabcès peridontaux…..
La neutropénie fébrileLes infections fongiques: quand y penser ?
- Neutropénie sévère et prolongée
- Utilisation d’antibiotique à large spectre
- Utilisation de corticoïdes
- Age avancé
- Lourdeur de la chimiothérapie
- Cathéter central
- Sévérité de la pathologie sous-jacente
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrileLes infections fongiques
- Candida: - locale, - candidémie (disséminée, aigüe ou chronique), - infection cathéter- Primaire ou secondaire
- albicans, glabrata, krusei, tropicalis parapsilosis- résistance aux azolés apparaissent
- Aspergillose: - invasive
- sinus et poumon puis disséminé
A craindre chez les patients hématologiques avec longue neutropénie
La neutropénie fébrileTraitement
- Rapidement avant le résultat des cultures
- AB large spectre: - Piperacilline/tazobactam (Tazocin®)
- Ceftazidine (Glazidim®) ou céfépime
- Carbapenems
- Quinolone en monothérapie: controversé
- Aminoglycoside monothérapie: NON
- Monothérapie
- Plus ciblé quand germe identifié (1/3 des cas)Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrileTraitement
- AB + Vancomycine d’emblée: NON sauf ….
- uniquement dans les institutions où taux élevés de MRSA ou streptocoque viridans
- suspicion clinique
- AB + Aminoglycoside d’emblée: NON sauf ….
La neutropénie fébrileLow-risk
- Antibiotique oral : augmentin/ciproxine
Qui le fait ?
La neutropénie fébrilerisque
- Extend of illness Score
- No symptoms 5
- Mild symptoms 5
- Moderate symptoms 3- No hypotension 5- No chronic obstructive pulmonary disease 4- Solid tumor or non-fungal infection 4- No dehydratation 3- Outpatient at onset of fever 3- Age < 60 2
score > 21 = low risque = < 5% risques de complications sérieuses
Klastersky JCO 2000
Oral antibiotics with early hospital discharge Oral antibiotics with early hospital discharge compared with in-patient intravenous compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile neutropeniaantibiotics for low-risk febrile neutropenia
Intravenous AB
In patient
(60)
Oral AB
Out patient
(66)
Death 1 0
Serious complications 0 1
Intolerance to AB 0 3
Persistance of fever 5 6
Mean cost per episode (£) 840 470
Mean nursing hours per episode 21 11
Innes et al., Brit. J. Cancer, 2003
La neutropénie fébrileTraitement: low risk
- Hospitalisation peut avoir des effets secondaires: acquisition de germes résistants
- Stabilisation à l’hôpital et puis traitement domicile
-Traitement au domicile: amoxicilline/clavulanate (augmentin®) + ciprofloxacine (ciproxine
®)
- Les patients doivent venir à l’hôpital au diagnostic, habiter prêt de l’hôpital, tolérer les médications orales, compliance pour retour si fièvre …
F Cornelis, Cliniques Saint-Luc, UCL
Cas clinique Question
Le patient est traité par Glazidim en monothérapie.
Trois jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 150/mm3.
L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,7°C
Cas clinique Question
Votre choix thérapeutique
Carbapenem
Glazidim
Glazidim + amukin
Glazidim + vancomycine
Vancomycine
Cas clinique Question
Le patient est traité par Glazidim en monothérapie.
Cinq jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 175/mm3.
L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,8°C
Cas clinique Question
Votre choix thérapeutique
Carbapenem
Glazidim
Glazidim + amukin
Glazidim + vancomycine
Vancomycine
La neutropénie fébrileRéponse au traitement
- 2 jours quand low risk
- 5-7 jours
- On ne change pas l’antibiotique même si le patient continue à chauffer:- si le patient reste en bon état général
- neutropénie courte- absence d’autres symptômes
- On change antibiotique: - si germe résistant apparaît, - le patient se dégrade,
- infection spécifique apparaît
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrileRéponse au traitement
- Persistance de la fièvre
- Causes: - Abcès, endocardite,…- Infection fongique- Germes résistants (toxo, virus, …- Causes non-infectieuses
- A discuter: - Ajout anti-mycotique: oui si fièvre après > 5 jours et neutropénie ne va pas se résoudre rapidement- Ajout vancomycine: non si pas de suspicion clinique ou de germe isolé
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrileRéponse au traitement
- Patient- Afébrile depuis 2 jours, - Neutrophiles remontés, - Bactériologie négative- Clinique négative
STOP AB
- Si infection et/ou germe documenté: traitement en fonction
- Si reste neutropénique pour une longue période et fièvre résolue:
controversé
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrileLa bactériémie
Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007
La neutropénie fébrileLa bactériémie
MORTALITE
PAS de bactériémie Bactériémie
- Solides 3% 9%
- Hématologiques 4% 13%
COMPLICATIONS NON LETHALES
14% 31%
Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007
La neutropénie fébrileLa bactériémie
MORTALITE
- Polymicrobienne 13%
- Gram + 5%
- Gram - 18%
- E. Coli 18%
- Klebsiella 10%
- Pseudomonas 31%
Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007
TOXICITÉS VISCÉRALES TOXICITÉS VISCÉRALES
ReinsReins == Cisplatine Cisplatine
MéthotrexateMéthotrexate
VessieVessie = = Cyclophosphamide Cyclophosphamide
IfosfamideIfosfamide
PoumonsPoumons = = Bléomycine, BulsulfanBléomycine, Bulsulfan
TOXICITÉS VISCÉRALES TOXICITÉS VISCÉRALES
Syndrome main/piedSyndrome main/pied = = Doxorubicine liposomiale Doxorubicine liposomiale
(Caelyx)(Caelyx)
Capecitabine (Xeloda)Capecitabine (Xeloda)
DiarrhéeDiarrhée = = Irinotecan (CPT-11) Irinotecan (CPT-11)
Perméabilité vasculairePerméabilité vasculaire = = Taxanes (docetaxel ,paclitaxel) Taxanes (docetaxel ,paclitaxel)
TOXICITÉS VISCÉRALES TOXICITÉS VISCÉRALES
CœurCœur = = Anthracyclines Anthracyclines
Doxorubicine 500 mg/m2Doxorubicine 500 mg/m2
Epirubicine 1000 mg/m2Epirubicine 1000 mg/m2
PolynévritePolynévrite = = Taxanes Taxanes: docetaxel, paclitaxel: docetaxel, paclitaxel
Vinca alVinca alcaloides: vincristine,…caloides: vincristine,…
Cisplatine, Cisplatine, Oxaliplatine (froid)Oxaliplatine (froid)
Perte d’auditionPerte d’audition = = Cisplatine Cisplatine
La douleurLa douleur
60 % des patients vont présenter des douleurs 60 % des patients vont présenter des douleurs
significativessignificatives
25 % des patients vont décéder avec des douleurs25 % des patients vont décéder avec des douleurs non soulagéesnon soulagées
Douleur par destruction des tissusDouleur par destruction des tissus
Douleur neuropathiqueDouleur neuropathique
Composante psychologiqueComposante psychologique
Evaluation de la douleurEvaluation de la douleur
AnamnèseAnamnèse
Examen clinique !Examen clinique !
Anamnèse des traitement antalgiques: Anamnèse des traitement antalgiques: - prise des médicaments - prise des médicaments - prévenir plutôt que guéri- prévenir plutôt que guérirr
Echelle de 1 à 10Echelle de 1 à 10
La douleurLa douleur
Niveau 1: Non opioïde: Niveau 1: Non opioïde: - Paracetamol- Paracetamol- Anti-inflammatoires- Anti-inflammatoires
Niveau 2: Niveau 2: Opioïdes faibles: Opioïdes faibles: - Dafalgan codéine- Dafalgan codéine- Tramadol (contramal)- Tramadol (contramal)
Niveau 3: OpioïdesNiveau 3: Opioïdes forts: forts:- M- Morphineorphine
La douleur: la morphineLa douleur: la morphine
Effets secondaires:Effets secondaires:- constipation !- constipation !- myoclonie- myoclonie- etc- etc
A combiner avec les antalgiques de niveau 1A combiner avec les antalgiques de niveau 1
Sirop de morphinSirop de morphine, e, MS directMS direct
MS Contin , MS Contin , Durogesic (fentanyl)Durogesic (fentanyl)
la morphine: les équivalencesla morphine: les équivalences
1 mg IV = 1,5 mgr S/C = 3 mg per os1 mg IV = 1,5 mgr S/C = 3 mg per os
20 mg IV = 30 mg S/C = 60 per os20 mg IV = 30 mg S/C = 60 per os
Morphine (MS direct, sirop, …): par 4hMorphine (MS direct, sirop, …): par 4h
MS contin: agiMS contin: agit 12ht 12h
1 mg de morphine per os = 1 mg de MS contin1 mg de morphine per os = 1 mg de MS contin
la morphine: les équivalencesla morphine: les équivalences
Durogesic: 72 h, ! bien coller dans région adDurogesic: 72 h, ! bien coller dans région adipeuseipeuse
25 micro = 60 mgr de MS contin25 micro = 60 mgr de MS contin
La douleur: la morphineLa douleur: la morphine
INTERDOSE:INTERDOSE:
1/6 de la dose journalière1/6 de la dose journalière
Débuter courte durée action, titrer la dose et puisDébuter courte durée action, titrer la dose et puis passer à une forme retardpasser à une forme retard
quand quand douloureux: changer la forme pfs soulagedouloureux: changer la forme pfs soulage
ExerciceExercice
Un patient est traité à dose optimale de dafalgan Un patient est traité à dose optimale de dafalgan (4gr (4gr par jour) et de tramadol (contramal). Il estpar jour) et de tramadol (contramal). Il estatteint d’un adénocarcinome de prostate avecatteint d’un adénocarcinome de prostate avecmmétastases osseuses. Depuis 2 semaines, il a étastases osseuses. Depuis 2 semaines, il a des douleurs des douleurs nocturnes qui le réveillent ?nocturnes qui le réveillent ?
Que faire ?Que faire ?
ExerciceExercice
RadiothérapieRadiothérapie
AINS AINS
Débuter la morphineDébuter la morphine
Vous décidez de débuter la morphine Vous décidez de débuter la morphine Quelle dose et comment ?Quelle dose et comment ?
ExerciceExercice
Vous décider de donner 5 mgr de sirop de morphineVous décider de donner 5 mgr de sirop de morphinetoutes les 4 heures, le patient était encore toutes les 4 heures, le patient était encore légèrement douloureux et il a pris 3 interdoses légèrement douloureux et il a pris 3 interdoses de 5 mg. de 5 mg. Sous vos conseils, il prend maintenant 10 mg Sous vos conseils, il prend maintenant 10 mg toutes les 4 heures, il est soulagétoutes les 4 heures, il est soulagé
Que proposer ?Que proposer ?
ExerciceExercice
Tout se passe bienTout se passe bien pendant 2 mois. pendant 2 mois. Malheureusement, la maladie progresse et il est Malheureusement, la maladie progresse et il est de nouveau douloureux mde nouveau douloureux malgré qu’il prend algré qu’il prend MS contin 30 mg matin et soirMS contin 30 mg matin et soir
Que faire ?Que faire ?
ExerciceExercice
Il prend 60 mg MS contin matin et soir mais Il prend 60 mg MS contin matin et soir mais Développe Développe une intolérance digestiveune intolérance digestive
Que faire ?Que faire ?
QuellQuelle est la dose équivalente IV, S/C, e est la dose équivalente IV, S/C, transdermique ?transdermique ?
ExerciceExercice
Dose en paDose en patch Durogesic: 50 tch Durogesic: 50
IV 40 mgIV 40 mg
SC 60 mgSC 60 mg
AutresAutres
Douleur neuropathiqueDouleur neuropathique
Douleur osseuseDouleur osseuse
TechTechniques anesthésiquesniques anesthésiques
MERCI !
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