introduction - proxy.siteo.com.s3.amazonaws.comproxy.siteo.com.s3.amazonaws.com/ · nécessitent un...
Post on 16-Sep-2018
213 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Le programme
Présentation de Fi-LMC
La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)
Les génériques et la LMC
Les arrêts des ITK
LMC, fertilité, procréation et désir de parentalité
L’observance
Les innovations thérapeutiques
Discussion
3
Pourquoi cette journée ?
2 objectifs
Permettre un échange libre entre malades, familles et médecins, en dehors du contexte de la consultation ou de l’hospitalisation
Permettre une information des familles et des patients sur la maladie, ses évolutions et les progrès thérapeutiques actuels
5
Groupe Fi-LMC: Qui sommes-nous ?
Un groupe scientifique national de médecins hospitaliers spécialisés dans la prise en charge des maladies du sang et sur-spécialisés dans la prise en charge de la Leucémie Myéloïde Chronique
Création du groupe français de la LMC (Groupe Fi-(φ)LMC) • Association loi 1901
• En Janvier 2000
• Président : Pr François-Xavier Mahon (CHU de Bordeaux)
6
Qu’est-ce que c’est ?
Maladie maligne de la moelle osseuse correspondant à • Un dérèglement d’une cellule souche de la moelle osseuse entraînant un
excès de production de globules blancs granuleux dans la moelle osseuse puis dans le sang (Leucémie Myéloïde)
• Parfois accumulation de cet excès de globules blancs dans la rate (Splénomégalie). Parfois excès de production de plaquettes associé (Thrombocytose). Possible baisse des globules rouges (Anémie)
Incidence (nombre de nouveaux cas/an)• 600-700 nouvelles personnes touchées chaque année en France
(soit environ 1 nouveau cas pour 100 000 habitants)• 15% des leucémies chez l’adulte
Augmentation avec l’âge • Age médian au diagnostic : 59 ans (très rare chez l’enfant)
8
LMC : les différentes phases
D'après John Goldman.
Avant 2000
3-5 ans 12-18 mois 3-9 mois
Phase chronique Phase d'accélération Phase blastique
Après 2000 (pour la majorité des patients)
Phase chronique
9
Les examens nécessaires au diagnostic
10
Caryotype (moelle)montre le chromosome Philadelphie
Biologie moléculaire (sang)Représente indirectement le nombre de cellules leucémiques présentes dans l’organisme
Myélogramme (moelle)Détermine la phase
de la maladie
Un peu de technique de laboratoire
ExtractionARN
ARN
(Sang ) Lyse des globules rouges
PCR quantitative
Culots cellulaires
Envoi des tubes au laboratoirePrélèvement
Congélation -80°C
Prise en charge par le technicien de laboratoire
Congélation -80°C
2H de travail par prélèvement
2H30 de travail en série de 8 extractions
Analyse et rendu des résultats par le biologiste (graphe de suivi du patient)
1H30 de travail en série de 16
patients différents
Transcriptioninverse
1H de travail en série de 16 patients
différents + 2H de PCR
2H de travail du biologiste et du technicien en série de 16 patients différents
11
La réponse moléculaire idéale
13
0.0001
0.001
0.01
0.1
1
10
100
0Traitement par ITK (Mois)
RMM
30 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
?
RMM
RM4
RM5
RM4,5
Traitement par ITK (Mois)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Ratio B
CR
-AB
L/A
BL (
%)
100
10
1
0,1
0,01
0,001
0,0001
Les génériques
Un médicament générique
A l’expiration du brevet (augmenté éventuellement de la durée de protection d’un certificat complémentaire de protection) protégeant un médicament original - appelé également princeps ou spécialité de référence - des génériques de ce médicament peuvent être développés par les entreprises pharmaceutiques
16Santé gouv.fr
Les génériques
Même composition qualitative et quantitative, en principe, et même forme pharmaceutique (comprimé, gélule, sirop…) que le médicament princeps
L’autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments génériques repose sur la même méthode d’évaluation que celle appliquée à l’ensemble des médicaments par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
Les études sur l’animal et les études cliniques d’efficacité et de tolérance sont remplacées par des études de bioéquivalence
Les différences• Le prix• Le nom de marque • La présentation (emballage, couleur, forme, goût, etc.) • Le nom du laboratoire pharmaceutique commercialisant le médicament• Les excipients (substances sans activité pharmacologique jouant un
rôle dans l’absorption du médicament, sa stabilité et son acceptabilité :couleur, goût, etc.)
• Les essais de bioéquivalence, spécifiques aux médicaments génériques
17Santé gouv.fr
Les génériques
18
Co
nce
ntr
atio
n
Bioéquivalent Non équivalent
8 87 76 65 54 43 32 21 10
6 12 18 24 30 360
6 12 18 24 30 36
Temps (heures) Temps (heures)
Le générique a une bioéquivalence quand il n’y a pas de différence significative d’absorption,de distribution, de métabolisme et d’élimination par rapport au produit princeps
Co
nce
ntr
atio
n Princeps
Générique
Conditions d’arrêt de traitement par ITK
Compte tenu des progrès thérapeutiques, il est possible d’obtenir des réponses moléculaires et indétectables durables
Une tentative d’arrêt peut être proposée à certains patients sous contrôle médical strict
20
Protocole STIM : LMC en phase chronique
21
Imatinib ≥ 3 ans
RM5 ≥ 2 ans RM5 persistante
Perte RM5
Reprise ITK
BM centralisée/mois
Cet essai a été mis en place par le groupe Fi-LMC
Essai d’arrêt d’Imatinib « STIM »
Résultats• 100 patients en réponse moléculaire complète ont accepté de tenter un
arrêt d’Imatinib
• 40% des patients restent en RMC avec un recul de 60 mois
• La grande majorité des rechutes se produit dans les six premiers mois
• Les patients en rechute moléculaire ont été à nouveau sensibles à l’Imatinib
22
Months since discontinuation of Imatinib
Surv
ival
wit
ho
ut
CM
L Tr
eatm
ent
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
At 60 Months:40% (95% CI: 30-49)
Arrêt de l’Imatinib
Une étude française observationnelle A-STIM propose une tentative d’arrêt de traitement dans des conditions moins strictes
D’autres essais d’arrêt ont été organisés en France, en Europe et dans le monde (STIM2, EUROSKI, essai Australien CML8)
23
Euroski : vie sans réévolution moléculaire et durée de traitement
Pts traités > 8 ans N = 86, perte de RMM = 29
Pts traités < 8 ans N = 114, perte de RMM = 60
Overall p=0.007
A 18 mois :
> 8 ans : 65% (95% CI : 53 % - 74%)
< 8 ans : 47% (95% CI : 38 % - 56%)
Arrêt des ITK2
Essai STOP-ITK2
24
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
A 12 mois : 59,6% (95% CI : 46,2-72,9)A 24 mois : 57,4% (95% CI : 43,9-70,9)
Mois depuis l’arrêt des ITK2
% S
urv
ie s
ans
per
te d
e R
MM
Les arrêts des ITK
Ne peuvent pas être proposés chez tous les patients
Nécessité d’une réponse moléculaire profonde et durable
Doivent être proposés dans le cadre d’un protocole ou d’un registre
Nécessitent un suivi très rapproché de la biologie moléculaire
La reprise du traitement est nécessaire pour la moitié des patients
Réduisent les effets indésirables au long cours gênants dans la vie quotidienne
Réduisent le coût collectif de la maladie
25
Action des ITKs sur les cellules de la reproduction
Les ITK agissent sur des kinases présentes dans • l’utérus
• le placenta
• le squelette et les organes du fœtus
Chez l’animal femelle, les ITKs• traversent la barrière placentaire immature et peuvent
perturber le développement sexuel
• n’affectent pas la fertilité
• entraînent des pertes ou des malformations fœtales
27
Le placenta
L’utérus
Le squelette et les organes du fœtus
Action des ITKs sur les cellules de la reproduction
Chez les hommes
Les ITKs agissent sur des kinases contribuant à• la maturation des spermatozoïdes (spermatogénése)
• la production de testostérone (cellules de Leydig)
Chez l’animal mâle, les ITKs• ont peu d’impact sur la spermatogénèse
• entraînent une insuffisance hormonale
28
Impact des traitements de la LMC sur la fertilitéet la procréation masculine
Des données rassurantes sur la fertilité
Quelques cas d’oligospermie
Des anomalies hormonales avec des taux de testostérone bas et de progestérone élevés• Avec, au plan clinique, le développement d’une gynécomastie
Faut-il faire l’autoconservation de sperme ?Réflexion d’un groupe d’experts français (aucun consensus)• Peut être proposée en fonction :
- de l’âge du patient - du caractère agressif de la maladie - et du nombre de lignes de traitement
29
Impact des traitements de la LMC sur la fertilitéet la procréation féminine
Les ITKs n’entraînent pas d’infertilité féminine• Des grossesses sous ITKs ont été rapportées dans la littérature
Dans le cadre légal de l’AMM, les ITKs sont formellement contre-indiqués pendant la grossesse• Effet tératogène avec des malformations des os du crâne, des
encéphalocèles, des exencéphalies…
Une contraception efficace est préconisée
Pendant la grossesse, les ITKs ne doivent être utilisés qu’en cas de nécessité absolue après information du risque potentiel pour l’enfant
30
Avec une LMC traitée, une grossesse est-elle envisageable ?
Préconisations d’un groupe d’experts français• La grossesse doit être débutée après l’arrêt de l’ITK• En situation de maladie contrôlée et stable depuis au moins
deux ans• Au mieux, en réponse moléculaire complète• Sinon, en réponse moléculaire majeure stable • Le suivi doit être rapproché avec un contrôle mensuel de la
maladie (transcrit Bcr-Abl) • Une échographie précoce (12è semaine) doit être réalisée • Un traitement par Interféron (standard) peut être débuté en cas
de maladie non contrôlée durant la grossesse• En cas d’intolérance à l’Interféron, un relais peut être pris avec un
ITK, au 2è et 3è trimestre
31
… OUI mais
Accouchement et allaitement
L’accouchement est normal et l’anesthésie péridurale est possible
L’allaitement n’est pas possible ni autorisé si le traitement par ITK a été repris après la naissance car le médicament passe abondamment dans le lait maternel• Mais l’arrêt thérapeutique peut être poursuivi si la LMC est
contrôlée
• L’IFN standard peut être poursuivi pendant l’allaitement
• L’IFN sous forme pegylée contient de l’alcool benzylique et est contre-indiqué chez le nouveau-né et l’enfant de moins de 3 ans
32
Qu’est-ce que l’observance ?
Prendre son traitement comme le recommandent les soignants
(médecins, infirmières, pharmaciens…)
Concerne particulièrement toutes les maladies chroniques
34
Pourquoi est-ce important ?
La mauvaise observance peut avoir un impact sur la réponse au traitement.Les patients non-observants (oubli > 3/mois) n’ont aucune probabilité d’obtenir
une maladie indétectable35
Les raisons de la non-observance
Oubli involontaire (grasse matinée, sortie, voyage, …)
Manquement volontaire(éviter des effets indésirables, lassitude, révolte, incompréhension, désir de grossesse, …)
Trop de médicaments à prendre
Honte de sa maladie et de son traitement, volonté de se cacher
Etc.
36
Comment l’améliorer ?
Le soignant est là pour aider, non pour juger !
Pas de culpabilisation excessive
Importance de donner une bonne information aux patients (livret, associations de patients, …)
Soignants (Programme d’éducation thérapeutique)
Pharmaciens
Entourage
Etc.
Tous les moyens sont bons pour favoriser l’information et la communication…
37
ITK
Thérapies combinées : rationnel
0.0001
0.001
0.01
0.1
1
10
100
00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Mois sous combinaison ITK+X
RMM
MR4
MR4.5
MR5
39
Inhibéespar les ITK + ?
Cellules souches Ph1+
(Partiellement en G0)Populations Ph1+ sans auto-renouvellement
Inhibéespar les ITK
Sensibles aux ITK
Thérapies combinées : rationnel
40
Thérapies combinées ITK et …
41
Imatinib
Interféron-alfa
Aracytine
Zoledronate
Homo-harringtonine
Vaccination
Allogreffe
Inhibiteurs de l’autophagie
Inécalcitol
G-CSF/Plerixafor
Inhibiteurs
de Smo
Glitazones
F. Nicolini et al. Lancet Haematol 2015.
Thérapies combinées Nilotinib et Interferon-a
42
Time since Peg-IFN-a2a initiation (Months)
Nilotinib + Peg-IFN-a2aPeg
IFN-a2a
BC
R-A
BL
/AB
L (
IS)
%
100
10
1
0.1
0.01
0.001
0.0001
Diag M1 M2 M3 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24
Undetect.
MR4.5
MMR
MR5
MRD: Essai INIM: Schéma de l’étude
IMATINIB 400 à 800 mg par j sans modif des doses sur les 3 derniers mois
Screening inclusion Inecalcitol 4mg /j per os
No
Yes
Inecalcitol 4mg/j
Inecalcitol 4mg/2j
Hypercalcémie G1
Thérapies combinées Imatinib et Inécalcitol
Nouvel agent : ABL 001
A. Wylie et al. ASH 2014. 44
KCL-22 CML Xenograft
d a y s p o s t- im p la n t
Tu
mo
r V
olu
me
(m
m3
)
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
d a y s p o s t- im p la n t
Tu
mo
r V
olu
me
(m
m3
)
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
d a y s p o s t- im p la n t
Tu
mo
r V
olu
me
(m
m3
)
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
d a y s p o s t- im p la n t
Tu
mo
r V
olu
me
(m
m3
)
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
d a y s p o s t- im p la n t
Tu
mo
r V
olu
me
(m
m3
)
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
d a y s p o s t- im p la n t
Tu
mo
r V
olu
me
(m
m3
)
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
d a y s p o s t- im p la n t
Tu
mo
r V
olu
me
(m
m3
)
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
d a y s p o s t- im p la n t
Tu
mo
r V
olu
me
(m
m3
)
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
d a y s p o s t- im p la n t
Tu
mo
r V
olu
me
(m
m3
)
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
d a y s p o s t- im p la n t
Tu
mo
r V
olu
me
(m
m3
)
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
180 180
Nilotinib (75mg/kg) BID
ABL001 (30mg/kg) BID
Nilotinib (75mg/kg) BID + ABL001 (30mg/kg) BID
Dosing stopped on day 77, all mice remain disease free >176 days
T315I detected
A337V detected
* *
Essai de phase I ouvert
Remerciements(par ordre alphabétique)
46
Me Elodie Soubrange et Me Caroline Reitz, Vivactis Medical Education
Dr Shanti Amé (Strasbourg), Dr Valérie Coiteux (Lille), Dr Martine Escoffre-Barbe (Rennes) Dr Martine Gardembas (Angers), Dr Agnès Guerci (Nancy), Dr Laurence Legros (Nice), Me Barbara
Mannevy (Lyon), Dr Franck Nicolini (Lyon)
top related