intoxication par les antidepresseurs tricycliques desc de réanimation médicale décembre 2004...

INTOXICATION PAR LES ANTIDEPRESSEURS

TRICYCLIQUES

DESC de réanimation médicale Décembre 2004Marie Simon

EPIDEMIOLOGIE

• 1ère description en 1959• Incidence : 5,3 morts / 100 000 prescriptions• Les plus fréquents avec benzodiazépines et

paracétamol• Mortalité hospitalière importante : jusqu’à

20% dans certaines séries. Au 2ème rang après analgésiques

• Le plus souvent en cause : dothiepine et amitriptyline

• Même toxicité cardiaque avec AD tétracycliques (Ludiomil®, Athymil®)

Henry JA BMJ 1995

PHYSIOPATHOLOGIEEffets toxiques liés à 4 propriétés

pharmacocinétiques :

• Inhibition de la recapture de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses

• Blocage direct alpha-adrénergique

• Effet stabilisant de membrane sur le myocarde (canaux sodiques et calciques)

• Effet anticholinergique

PHARMACOCINETIQUE NORMALE

• Absorption intestinale rapide• Volume de distribution important • Liaison importante aux protéines plasmatiques

donc longue demi-vie d’élimination (>24 h)• Métabolisme hépatique• Elimination urinaire : excrétion des métabolites

Elle est accrue par acidification urinaire• Certains métabolites ont une activité

pharmacologique

PHARMACOCINETIQUE DANS INTOXICATION

• Absorption intestinale retardée du fait du ralentissement du transit par effet anticholinergique

• Élimination finale prolongée du fait de la re-circulation entéro-hépatique

• Saturation des enzymes responsables de l’hydroxylation

• réduction de la liaison protéique en cas d’acidose

• Co-ingestion massive de neuroleptique entraîne une augmentation de taux de ADT

CLINIQUE

• Apparition des troubles dans les 4-6 h

• Apparition plus rapide péjorative

• Dose ingérée peu prédictive de l’évolution clinique finale : variation pharmacocinétique inter-individuelle

• Dose < 20 mg/kg : habituellement pas de complication grave ou fatale

Kerr GW Emerg Med J 2001;18:236-241

CLINIQUE : EFFETS ANTICHOLINERGIQUES

• Fréquents, peuvent aider au diagnostic• Habituellement pas de problème clinique

sévère• Parfois : mégacôlon toxique et perforation

intestinale• Défaut de sudation entraîne diminution

dissipation de chaleur : fièvre • Le blocage central cholinergique peut

aussi altérer la thermorégulation

Signes centraux Signes périphériquesDétresse respiratoire

Agitation

Somnolence

Hallucinations

Ophtalmoplégie

Hyperthermie

Ataxie

Trémulations

Crises convulsives

Coma

Hypotension

Tachycardie, rarement bloc auriculo-ventriculaire

Mydriase bilatérale et vision floue

Sécheresse buccale

Flush cutané

Rétention aiguë d’urine

Ralentissement du transit

ENCEPHALOPATHIE ANTICHOLINERGIQUE

Mégarbane B Orphanet Mars 2003

CLINIQUE : EFFETS CARDIOVASCULAIRES

• Tachycardie sinusale : le plus fréquent• Elargissement des QRS par effet stabilisant de

membrane• Allongement PR et QT• Au maximum bradycardie réfractaire à

complexes élargis suivi d’asystolie ou troubles du rythme ventriculaire

• Hypotension par : – Dépression de la contractilité myocardique des résistances périphériques

ELARGISSEMENT DES QRS

• Prédictif du risque de convulsions et d’arythmie ventriculaire– QRS 100 à 160 ms :

• convulsions dans 30 % des cas • risque de troubles ventriculaires faibles 10 %

– QRS > 160 ms : • troubles du rythmes ventriculaires fréquents : 50%

• Autres indices proposés : amplitude onde R en aVR, rapport R/S en aVR, déviation axiale droite …

Boehnert MT NEJM 1985

CLINIQUE : EFFETS SUR SYSTEME NERVEUX CENTRAL

• Coma peu profond (sauf si BZD), pas de signes de localisation, agitation, Σ pyramidal

• Coma profond, d’installation rapide : péjoratif

• Convulsions : précoces et généralisées

• Série de 316 patients (Starkey 1980) : coma dans 17% des cas mais dans 52% des TS finalement fatales

• Série de 338 patients (Callaham 1985) : crises convulsives dans 6,2% des cas

EXAMENS BIOLOGIQUES

• Dépistage en urgence mais– Faux positifs : phénothiazines,

carbamazépines– Faux négatifs : tétracycliques

• Concentrations plasmatiques : non disponibles en routine. Manque de sensibilité pour détecter les métabolites actifs

• Acidose souvent mixte

PRISE EN CHARGE

• Diminution de l’absorption

• Sels molaires de sodium

• Traitement anti-arythmique

• Hypotension

• Arrêt cardiaque

• Complications système nerveux central

• Autres

DIMINUTION DE L’ABSORPTION

• Non spécifique• Lavage gastrique (Clin Toxicol 1997)

• Charbon activé• 1 étude comparative lavage+CA versus

CA seul dans intox ADT : pas de différence (Bosse J Emerg Med 1995)

SELS MOLAIRES DE SODIUM

• Effets bénéfiques de l’utilisation du bicarbonate de sodium

• Étude de Hoffman sur 91 patients :– Hypotension corrigée dans 96% des cas– Élargissement des QRS corrigée dans 80%

des cas

• Recommandation : 250 cc de bicarbonate molaire de sodium (84%º) en 30 minutes + 2gr KCl

• Action alcalinisanteHoffman JR Am J Emerg Med 1993

TRAITEMENT ANTI-ARYTHMIQUE

• Traitements anti-arythmiques médicamenteux doivent être évités

• Contre-indication : majoration de la cardio-toxicité– Classe Ia (quinidine, procaïnamide …)– Classe Ic (flécaïne)

• Risque avec amiodarone (III)• Β-bloquants (II) et Vérapamil (IV) non

recommandés : majoration hypoTA• Phénytoïne (Ib) possible mais discutée• Sulfate de magnésium• CEE en cas de TV ou FV

HYPOTENSION

• Remplissage vasculaire

• Si échec : catécholamines avec effet α-adrénergique prédominant NA ou A

• Dobutamine : potentiellement arythmogène et peut majorer hypoTA par stimulation β2 périphérique

• Exploration hémodynamique : écho cœur ou cathétérisme

ARRET CARDIAQUE

• Prise en charge non spécifique MAIS :

• Réanimation prolongée

• Succès tardifs possibles : cas rapportés après 3 et 5 heures

• Du fait du métabolisme et redistribution des tricycliques avec le temps : diminution des effets sur le myocarde

SYSTEME NERVEUX CENTRAL

• Contre-indication du Flumazénil

• Traitement des convulsions :– Souvent limitées– Benzodiazépines – +/- phénobarbital

• Intubation si coma

AUTRES TRAITEMENTS

• Inefficacité de l’épuration extra-rénale :– Volume de distribution important– Forte liaison aux protéines

• Fab spécifiques anti-tricycliques– Efficacité sur toxicité cardiaques dans modèles

animaux– Quantité très importante nécessaire– Utilisation limitée par coût et toxicité rénale

• Assistance ventriculaire externe, ballon de contre-pulsion intra-aortique …

SURVEILLANCE

• Complications majeures : dans les 6 h après l’ingestion– Si ingestion > 6 h et asymptomatique : pas

d’admission en réanimation

• Monitorage cardiaque +++ : jusqu’à 12 à 24 h après la normalisation de l’ECG

CONCLUSION

• Manque de preuves formelles pour PEC : – Petites séries chez l’homme– Modèles animaux

• Risque pour enfants +++• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de

la sérotonine +++ (Henry JA BMJ 1995) – Taux de décès le plus faible comparé au nombre de

prescriptions – 2,02 par millions de prescriptions contre 34,14 pour les ADT– Faible différence d’efficacité