intoxication par les antidepresseurs tricycliques desc de réanimation médicale décembre 2004...
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INTOXICATION PAR LES ANTIDEPRESSEURS
TRICYCLIQUES
DESC de réanimation médicale Décembre 2004Marie Simon
EPIDEMIOLOGIE
• 1ère description en 1959• Incidence : 5,3 morts / 100 000 prescriptions• Les plus fréquents avec benzodiazépines et
paracétamol• Mortalité hospitalière importante : jusqu’à
20% dans certaines séries. Au 2ème rang après analgésiques
• Le plus souvent en cause : dothiepine et amitriptyline
• Même toxicité cardiaque avec AD tétracycliques (Ludiomil®, Athymil®)
Henry JA BMJ 1995
PHYSIOPATHOLOGIEEffets toxiques liés à 4 propriétés
pharmacocinétiques :
• Inhibition de la recapture de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses
• Blocage direct alpha-adrénergique
• Effet stabilisant de membrane sur le myocarde (canaux sodiques et calciques)
• Effet anticholinergique
PHARMACOCINETIQUE NORMALE
• Absorption intestinale rapide• Volume de distribution important • Liaison importante aux protéines plasmatiques
donc longue demi-vie d’élimination (>24 h)• Métabolisme hépatique• Elimination urinaire : excrétion des métabolites
Elle est accrue par acidification urinaire• Certains métabolites ont une activité
pharmacologique
PHARMACOCINETIQUE DANS INTOXICATION
• Absorption intestinale retardée du fait du ralentissement du transit par effet anticholinergique
• Élimination finale prolongée du fait de la re-circulation entéro-hépatique
• Saturation des enzymes responsables de l’hydroxylation
• réduction de la liaison protéique en cas d’acidose
• Co-ingestion massive de neuroleptique entraîne une augmentation de taux de ADT
CLINIQUE
• Apparition des troubles dans les 4-6 h
• Apparition plus rapide péjorative
• Dose ingérée peu prédictive de l’évolution clinique finale : variation pharmacocinétique inter-individuelle
• Dose < 20 mg/kg : habituellement pas de complication grave ou fatale
Kerr GW Emerg Med J 2001;18:236-241
CLINIQUE : EFFETS ANTICHOLINERGIQUES
• Fréquents, peuvent aider au diagnostic• Habituellement pas de problème clinique
sévère• Parfois : mégacôlon toxique et perforation
intestinale• Défaut de sudation entraîne diminution
dissipation de chaleur : fièvre • Le blocage central cholinergique peut
aussi altérer la thermorégulation
Signes centraux Signes périphériquesDétresse respiratoire
Agitation
Somnolence
Hallucinations
Ophtalmoplégie
Hyperthermie
Ataxie
Trémulations
Crises convulsives
Coma
Hypotension
Tachycardie, rarement bloc auriculo-ventriculaire
Mydriase bilatérale et vision floue
Sécheresse buccale
Flush cutané
Rétention aiguë d’urine
Ralentissement du transit
ENCEPHALOPATHIE ANTICHOLINERGIQUE
Mégarbane B Orphanet Mars 2003
CLINIQUE : EFFETS CARDIOVASCULAIRES
• Tachycardie sinusale : le plus fréquent• Elargissement des QRS par effet stabilisant de
membrane• Allongement PR et QT• Au maximum bradycardie réfractaire à
complexes élargis suivi d’asystolie ou troubles du rythme ventriculaire
• Hypotension par : – Dépression de la contractilité myocardique des résistances périphériques
ELARGISSEMENT DES QRS
• Prédictif du risque de convulsions et d’arythmie ventriculaire– QRS 100 à 160 ms :
• convulsions dans 30 % des cas • risque de troubles ventriculaires faibles 10 %
– QRS > 160 ms : • troubles du rythmes ventriculaires fréquents : 50%
• Autres indices proposés : amplitude onde R en aVR, rapport R/S en aVR, déviation axiale droite …
Boehnert MT NEJM 1985
CLINIQUE : EFFETS SUR SYSTEME NERVEUX CENTRAL
• Coma peu profond (sauf si BZD), pas de signes de localisation, agitation, Σ pyramidal
• Coma profond, d’installation rapide : péjoratif
• Convulsions : précoces et généralisées
• Série de 316 patients (Starkey 1980) : coma dans 17% des cas mais dans 52% des TS finalement fatales
• Série de 338 patients (Callaham 1985) : crises convulsives dans 6,2% des cas
EXAMENS BIOLOGIQUES
• Dépistage en urgence mais– Faux positifs : phénothiazines,
carbamazépines– Faux négatifs : tétracycliques
• Concentrations plasmatiques : non disponibles en routine. Manque de sensibilité pour détecter les métabolites actifs
• Acidose souvent mixte
PRISE EN CHARGE
• Diminution de l’absorption
• Sels molaires de sodium
• Traitement anti-arythmique
• Hypotension
• Arrêt cardiaque
• Complications système nerveux central
• Autres
DIMINUTION DE L’ABSORPTION
• Non spécifique• Lavage gastrique (Clin Toxicol 1997)
• Charbon activé• 1 étude comparative lavage+CA versus
CA seul dans intox ADT : pas de différence (Bosse J Emerg Med 1995)
SELS MOLAIRES DE SODIUM
• Effets bénéfiques de l’utilisation du bicarbonate de sodium
• Étude de Hoffman sur 91 patients :– Hypotension corrigée dans 96% des cas– Élargissement des QRS corrigée dans 80%
des cas
• Recommandation : 250 cc de bicarbonate molaire de sodium (84%º) en 30 minutes + 2gr KCl
• Action alcalinisanteHoffman JR Am J Emerg Med 1993
TRAITEMENT ANTI-ARYTHMIQUE
• Traitements anti-arythmiques médicamenteux doivent être évités
• Contre-indication : majoration de la cardio-toxicité– Classe Ia (quinidine, procaïnamide …)– Classe Ic (flécaïne)
• Risque avec amiodarone (III)• Β-bloquants (II) et Vérapamil (IV) non
recommandés : majoration hypoTA• Phénytoïne (Ib) possible mais discutée• Sulfate de magnésium• CEE en cas de TV ou FV
HYPOTENSION
• Remplissage vasculaire
• Si échec : catécholamines avec effet α-adrénergique prédominant NA ou A
• Dobutamine : potentiellement arythmogène et peut majorer hypoTA par stimulation β2 périphérique
• Exploration hémodynamique : écho cœur ou cathétérisme
ARRET CARDIAQUE
• Prise en charge non spécifique MAIS :
• Réanimation prolongée
• Succès tardifs possibles : cas rapportés après 3 et 5 heures
• Du fait du métabolisme et redistribution des tricycliques avec le temps : diminution des effets sur le myocarde
SYSTEME NERVEUX CENTRAL
• Contre-indication du Flumazénil
• Traitement des convulsions :– Souvent limitées– Benzodiazépines – +/- phénobarbital
• Intubation si coma
AUTRES TRAITEMENTS
• Inefficacité de l’épuration extra-rénale :– Volume de distribution important– Forte liaison aux protéines
• Fab spécifiques anti-tricycliques– Efficacité sur toxicité cardiaques dans modèles
animaux– Quantité très importante nécessaire– Utilisation limitée par coût et toxicité rénale
• Assistance ventriculaire externe, ballon de contre-pulsion intra-aortique …
SURVEILLANCE
• Complications majeures : dans les 6 h après l’ingestion– Si ingestion > 6 h et asymptomatique : pas
d’admission en réanimation
• Monitorage cardiaque +++ : jusqu’à 12 à 24 h après la normalisation de l’ECG
CONCLUSION
• Manque de preuves formelles pour PEC : – Petites séries chez l’homme– Modèles animaux
• Risque pour enfants +++• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de
la sérotonine +++ (Henry JA BMJ 1995) – Taux de décès le plus faible comparé au nombre de
prescriptions – 2,02 par millions de prescriptions contre 34,14 pour les ADT– Faible différence d’efficacité