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INTERACTIONS INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES MEDICAMENTEUSES

GénéralitésA. Interactions pharmacocinétiquesB. Interactions pharmacodynamiques

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GENERALITES GENERALITES (1/2)(1/2)

� Interactions médicamenteuses (IAM): ◦ Problème majeur en pratique clinique:� Emergence de pathologies nécessitant poly-

médication: cancers, Sida.... � Vieillissement population : patients à pathologies

multiples � polymédication

◦ Problème majeur en Recherche et Développement pharmaceutique: � Anticipation des accidents post-AMM� Avenir du futur médicament?

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GENERALITES GENERALITES (2/2)(2/2)

� Répercussion clinique majeure:◦ 40 % des arrêts de développement dus à

problème d’origine pharmacocinétique!◦ 70 % des échecs en phase clinique dus à

problème pharmacocinétique!◦ Survenue d’accidents thérapeutiques présentant

un risque vital pour le patient.◦ Au dépôt du dossier d’AMM, les principales

voies métaboliques et les CYP impliqués doivent être identifiés, ainsi que le statut inducteur/inhibiteur de la molécule

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A) Interactions pharmacocinétiques- résultant des caractéristiques pharmacocinétiques- assez rares, parfois prévisibles- peu étudiées dans les essais de phases II et III

B) Interactions pharmacodynamiques- résultant du mécanisme d'action- fréquentes, toujours prévisibles- bien étudiées dans les essais de phases II et III

INTERACTIONS INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESMEDICAMENTEUSES

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1) Résorption digestive

2) Distribution (liaison aux protéines)

3) Biotransformations hépatiques

4) Élimination rénale

A) IAM PHARMACOCINETIQUES

INTERACTIONS INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESMEDICAMENTEUSES

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a) Modification du pH gastrique

b) Accélération de la vidange gastrique

c) Formation de complexes non résorbables

d) Inhibition d'un transport actif intestinal

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

1) RESORPTION DIGESTIVE

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Seule la forme non ionisée d'un médicament est résorbée

→ le degré d'absorption d'une molécule ionisabledépend:

- du pKa de la molécule- du pH de l'estomac/duodénum

→ importance pour les molécules- acides faibles - bases faibles

a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUEa) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE

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Élévation du pH intestinal :

alcalinisation (NaHCO3), antiulcéreux (Oméprazole)

�

diminution de la fraction non ionisée des acides faibles

�

Réduction de l'absorption gastrique des médicaments

acides faibles ( acide acétylsalicylique,

anticoumariniques, pénicillines orales, tétracycline, …)

�

Inefficacité

a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUEa) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE

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Ralentisseurs du transit intestinal: lopéramide IMODIUM®,

stimulation motricité intestinale: métoclopramide

PRIMPERAN® ou anti émétiques

�

Augmentation du temps de contact du médicament dans

l’intestin

�

Accélération de la résorption de certains médicaments

�

Toxicité

→ peu de répercussion clinique apparente

b) ACCELERATION DE LA VIDANGE b) ACCELERATION DE LA VIDANGE GASTRIQUEGASTRIQUE

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- cations di- ou tri-valents (avec tétracyclines)- hydroxyde d'aluminium/magnésium- kaolin-Cholestyramine- pansements gastriques :formation d’une barrière gastro-duodénale

→→→→ dissocier horaire des prises

c) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE c) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE INTESTINALEINTESTINALE

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d) INHIBITION Dd) INHIBITION D ’’UN TRANSPORT UN TRANSPORT ACTIF INTESTINALACTIF INTESTINAL

- Transporteur d’efflux comme P-glycoprotéine. Ex: Quinidine, Ritonavir

�� absorption� toxicité

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2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES

a) Médicaments avec forte affinité

- % de fixation > 80 %- nombre de sites de fixation faible- phénomène de défixation si compétition

� ↑ fraction libre (active) � surdosage- souvent acides faibles- importance de cette interaction surestimée

Ex : AINS, sulfamides, fibrates

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

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2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES

b) Médicaments avec faible affinité

- % de fixation < 80 %- nombre de sites de fixation important - bases faibles, acides très faibles,substances non

ionisables - peu de risque d'interactions par défixation

A) INTERACTIONS A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESPHARMACOCINETIQUES

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3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES

La plupart des interactions graves résultent d'une

interférence sur la clairance métabolique d'un

médicament (à index thérapeutique étroit) par un autre

médicament (interactions pharmacocinétiques

hépatiques):

- induction enzymatique

- inhibition enzymatique

A) INTERACTIONS A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESPHARMACOCINETIQUES

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3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES

a) Inhibition enzymatique (ex : cimétidine)→ exagération de l'effet → toxicité

b) Induction enzymatique (ex : phénobarbital)→ perte de l'effet thérapeutique

(éthinylestradiol, ciclosporine)

→ apparition d'un effet toxique (rarement, si métabolite actif)

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

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3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES

Rôle prépondérant du cytochrome P450

- CYP 3A, 2D6 et 2C : interviennent dans

le métabolisme de la plupart des médicaments

- CYP3A : > 50 % des médicaments (CYP3A4)

- possibilité d'induction/inhibition

- CYP 2D6 et 2C : polymorphisme génétique

- métaboliseurs lents (5-10 % des sujets)

- quinidine : inhibiteur puissant CYP2D6

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

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3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES

a) Inhibition enzymatique (CYP3A4)

- dérivés azolés : kétoconazole, itraconazole- antibiotiques : macrolides (érythromycine)- cimétidine

! jus de pamplemousse

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

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Exemple dExemple d’’inhibition enzymatiqueinhibition enzymatique

Inhibition de CYP 450

� Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid®)

cisapride

ketoconazole

erythromycine

diltiazem

itraconazole

autres

CYP 450

3A4

Taux plasmatique

de cisapride

Troubles du rythme V (torsades de pointe)

Inhibiteurs du CYP3A4

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EExemple dxemple d’’inhibition enzymatiqueinhibition enzymatique

Inhibition de CYP 450

� Exemple 2 : interactions avec les statines

Simvastatine ZOCOR®

ketoconazole

erythromycine

diltiazem

itraconazole

pamplemousse

CYP 450

3A4

Taux plasmatique

de statines

Rhabdomyolyse

Inhibiteurs du CYP3A4

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3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES

b) Induction enzymatique

- rifampicine (+ oestroprogestatif) ...- phénobarbital- phénytoïne, carbamazépine

! éthanol

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

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Exemple dExemple d’’induction enzymatiqueinduction enzymatique

Induction de CYP 450

� Exemple 1 : interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine

ciclosporine

Millepertuis ++

rifampicine ++

rifabutine +

CYP 450

3A4

élimination de ciclosporine accélérée

Inducteurs du CYP 3A4

augmenter la dose pour éviter rejet

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Exemple dExemple d’’induction enzymatiqueinduction enzymatique

Induction de CYP 450

� Exemple 2 : interactions avec phénobarbital

Acenocoumarol

Ethinylestradiol

phénobarbital

phénytoine

carbamazepine

CYP 450

2C9

- élimination de acenocoumarol accélérée

- pilule inactive

Inducteurs du CYP 2C9

augmenter la dose du SINTROM®

Précautions

supplémentaires

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Influence du polymorphisme gInfluence du polymorphisme géénnéétiquetique

� « Poor metabolizers »

CYP 2D63-10% blancs0-2% noirs / asiatiques

CYP 1A212% blancs

noirsasiatiques

CYP 2C192-5% blancs

noirs18-23%asiatiques

Codéine (�morphine)

Tricycliques

Captopril

Flécainide

Autres

Caféine

théophylline

paracétamol

propranolol

autres

Oméprazoleautres

Phénotypes du CYP450

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Inhibiteurs du mInhibiteurs du méétabolismetabolisme

� Inhibiteurs de protéases et Ritonavir

� Delavirdine� Fluconazole � Itraconazole� Ketoconazole� Voriconazole� Isoniazide� Ciprofloxacine� Pamplemousse

� Clarithromycine� Erythromycine� Diltiazem� Verapamil � Amiodarone� Cimetidine� Omeprazole� Fluoxetine

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Inducteurs du mInducteurs du méétabolismetabolisme

� Névirapine� Efavirenz� Rifampicine� Rifabutine

� Phénobarbital� Carbamazépine� Phénytoïne

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4) ELIMINATION RENALE

Mécanismes d'élimination

a) Filtration glomérulaire (passive)b) Sécrétion tubulaire (active)c) Réabsorption tubulaire (passive)

- taille des molécules (< 70.000 daltons)- solubilité (hydro/liposoluble)- ionisation (ionisée/non ionisée)

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

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4) ELIMINATION RENALE

a) Modifications du pH urinaire (passif)- alcalinisation

↓ élimination bases faibles↑ élimination acides faibles

- acidification : inverse

Seule la forme non ionisée est réabsorbée au niveau tubulaire !

b) Compétition pour un même transporteur (actif)Ex : probénécide: blocage sécrétion tubulaire du cidofovir, prévention néphrotoxicité

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

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A) INTERACTIONS A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESPHARMACOCINETIQUES

�Risque de conséquences cliniques quand mdt à index thp étroit:◦ Seuil de toxicité par surdosage◦ Seuil d’inefficacité par sous-dosages

sont proches.

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Expliquées par des mécanismes d'action

- identiques- complémentaires → synergie (potentialisation)- antagonistes → neutralisation

INTERACTIONS INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESMEDICAMENTEUSES

B) IAM PHARMACODYNAMIQUES

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1) Diminution des effets (antagonisme)

a) Antagonisme pharmacologique compétitif

- via les mêmes récepteurs

Exemples :

1. bêta-bloquants et bêta-2 mimétiques

�� effet broncho-dilatateur

2. BZD et flumazenil / Rc GABA

�levée effet dépresseur respiratoire

B) INTERACTIONS B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESPHARMACODYNAMIQUES

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B) INTERACTIONS B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESPHARMACODYNAMIQUES

1) Diminution des effets (antagonisme)

b) Antagonisme fonctionnel (ou

physiologique)

- via des récepteurs différents

Exemple :

AINS (↓ PG vasodilatatrices) et antihypertenseurs IEC

� � effet antihypertenseur

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2) Augmentation des effets (agonisme)

a) Synergie partielle → effet global inférieur

b) Synergie additive→ effet global supérieur à celui obtenu

avec l’un des mdts utilisé seul

c) Synergie avec potentialisation→ effet global supérieur à la somme

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

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2) Augmentation des effets (agonisme)

a) Via des récepteurs identiques

b) Via des récepteurs différents

c) Via des mécanismes différents complémentaires

d) Via des mécanismes indirects

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

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2) Augmentation des effets (agonisme)

a) Via des récepteurs identiques- bêta-1 bloquant + bloquant bêta-1-2(co-prescription inutile)

b) Via des récepteurs différents- furosémide + spironolactone

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

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2) Augmentation des effets (agonisme)

c) Via des mécanismes différents complémentaires

- bêta-lactamine + aminoside

d) Via des mécanismes indirects- sulfamide hypoglycémiant + bêta-bloquant- digoxine + diurétique hypokaliémiant � toxicité

cardiaque

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

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2) Augmentation des effets (agonisme)

CONTRE-INDICATION CLASSIQUE

Association d’un ADT (bloque la recapture neuronale des amines)

et d’un IMAO (inhibe la métabolisation des amines par la MAO)

→ RISQUE DE CRISE HYPERTENSIVE SEVERE

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

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2) Augmentation des effets (agonisme)

CONTRE-INDICATION CLASSIQUE

Association d’un dérivé nitré (+molsidomine)(donneur de NO, augmentation de la production de GMP cyclique)

et d’un inhibiteur de la phosphodiestérase V(sildénafil, vardénafil, tadalafil)

(inhibe la métabolisation du GMP cyclique)

→ RISQUE DE VASODILATATION EXCESSIVE ET D’HYPOTENSION (AVEC PERTE DE CONNAISSANCE)

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

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CONCLUSION

• L'interaction entre 2 molécules peut encore être facilement étudiée ( très difficile si > 3)

• Attention si prescription simultanée de plusieurs médicaments à un même patient, surtout si

- sujet à risque (insuffisant hépatique et/ou rénal, ...)

- molécule à risque ( index thérapeutique étroit, métabolisme exclusif par CYP 3A4)

• Importance de la pharmacovigilance

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