hépatite e autochtone jean-marie péron service dhépato-gastro-entérologie hôpital purpan et...

Hépatite E autochtone

Jean-Marie Péron

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie

Hôpital Purpan

et INSERM U858

TOULOUSE

Introduction

• Données anciennes : – Hépatite d’importation– Sujet jeune– Formes graves chez la femme enceinte

Introduction

• Données anciennes : – Hépatite d’importation– Sujet jeune– Formes graves chez la femme enceinte

• Données épidémiologiques nouvelles :– Formes autochtones dans la majorité des cas– Zoonose– Parfois responsable d’hépatite sévère– Formes chroniques chez des patients

immunodéprimés

Caractéristiques virologiques

• 1983 : Observé pour la première fois en microscopie électronique Balayan Intervirology 1983

• 1989 : Ag spécifique du VHE dans le foie de macaques infectés expérimentalement Krawczynsky J Infect Dis 1989

• 1990 : Clonage du génome viral – ARN monocaténaire de polarité positive – d’environ 7200 nucléotides

Reyes Science 1990

Epidémiologie : distribution géographique

Modalités de transmission1. Transmission féco-orale : indirecte par ingestion d’eau contaminée par les excréments

humains

2. Transmission de personne à personne faible : rareté des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le VHA)

3. Transmission verticale materno-fœtale– Foetus contaminé par passage transplacentaire au cours du troisième trimestre Khuroo MS, J Viral Hepat. 2009

4. Zoonose : réservoir animal1. Porcs, sangliers, cerfs, (Génotypes 3 et 4, asymptomatiques)2. Transmission possible à l’homme Renou et al. Emerg Infect Dis 2007 Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371

Adolescents et adultes jeunes

Manifestations cliniques : 50%

Incubation de 40 jours

Phase prodromique de 3 à 7 jours

Phase ictérique de 1 à 2 semaines

Asymptomatique : 50%

Pas de formes chroniquesHépatites sévères et fulminantes

Mortalité de 0,5 à 4% pop générale10 à 42% femmes enceintes

Hépatite E d’importation

Génotypes 1, 2, 4

contamination

semaines0 3 4 7 9

IgG anti-VHE

ALAT

VHE dans les selles

VHE dans le foie

VHE dans le sang

Diagnostic virologique

• Diagnostic direct– Détection du génome viral par « polymerase chain

reaction »– Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles– Détection de l’amplification du génome en temps réel,

principalement dans la région ORF2 du génome la plus conservée.

MeT Y Pro P X Hel RdRp

5’NCR

ORF 2

ORF 3

An3’NCRCap

28

7124

51475109

ORF 1

189 bp product

Mansuy J Clin Virol 2009

Diagnostic virologique

• Diagnostic direct : détection des antigènes– Kit ELISA : un peu plus précoce que Ac– Pas utilisé en routine

• Diagnostic indirect : détection des anticorps– Précoces (IgM) :

• Sensibilité : 82 à 90%• Spécificité : 99,5 à 100%

Legrand-Abravanel Clin Vaccine Immunol 2009

– Tardifs (IgG) :• Sensibilité variable

Mansuy J Clin Microbiol 2004

• Intérêt de la séroconversion

– IgA :• Pas utilisé en routine peu sensibles pour génotype 3

Hépatite E autochtone

• Epidémiologie

• Hépatites fulminantes

• Formes chroniques chez l’immunodéprimé

Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie

Age moyen suivant le sexe

47,85

57,8654,78

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

F H H+F

Sexe ou origine de contamination

Age

Proportion Homme/Femme

41

21

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Femmes

Hommes

NS

Mansuy J Clin Virol 2009

62 patients consécutifs de 2003 à 2007

Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie

• Transmission

– Consommation de boissons ou d’aliments particuliers :• 1 cas : consommation régulière d’eau d’une rivière• 3 cas : consommation de gibier/sanglier

– Contact directs ou indirects avec animaux (6 cas)• 4 cas : contacts directs réguliers (Chevaux, lapins, chiens,

chats)• 1 cas : nettoyage de poulailler• 1 cas : contacts réguliers avec du fumier

– Voyages (hors Europe) :• 2 cas : Inde, Sud-Est asiatique 97% de cas autochtones !!!

Hépatite E dans le sud-ouest

Nombre de patients en fonction des génotypes

1 1 3

50

1

4

3

3f

• Génotypes– 55 déterminations possibles– Génotype 3

• sous-type 3f +++

Hépatite E dans le sud-ouest

Nombre de patients en fonction des génotypes

1 1 3

50

1

4

3

3f

• Génotypes– 55 déterminations possibles– Génotype 3

• sous-type 3f +++

Voyage en Inde

Voyage sud-est asiatique

Prévalence des IgG anti-VHE dans notre région

• Chez les donneurs de sang– Prévalence de 16,64 %

Mansuy JM J Med Virol 2008

• Chez les transplantés – Prévalence de 13,5 %– 14,5% chez les patients transplantés du rein– 10,4% chez les patients transplantés du foie

• Chez les patients avec cirrhose– Prévalence de 20 %

Observatoire de l’ANGHC Renou Francophones 2008

129

1

10

1

21

1

2

1 11

11

15

11

Guyane = 1 cas

85%(44/52 cas)

15%(8/52 cas)

Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008

Hépatite E autochtones

• Epidémologie

• Hépatites fulminantes

• Formes prolongées chez l’immunodéprimé

Expérience toulousaine : formes fulminantes

Variables Severe form

(encephalopathy)

Mild form

(no

encephalopathy)

Univariate

analysis

(n = 7) (n = 33)

Age (Year) 65 ± 11 56 ± 18 NS

Sex (M/ )F 5/2 25/8 NS

Active alcohol abuse

> 40 /g day (Yes / )no

5/2 6/27 = 0.p 04

Chronic liver disease (Yes / )no 6/1 4/29 < p 00005

Len gh of hospitalisation ( )Days 21 ± 18 6±6 < 0.p 0005

Death ( /Yes n )o 5/2 0/33 p < 0.0005

Aspartate transaminase AS *T

(< 35 IU/ )L

3181 ± 1512 1833 ± 1498 = 0.p 037

Alanine transaminase A *LT

(< 45 IU/ )L

3239 ± 2003 2498 ± 1855 NS

Alkal ine phosphatase

(100-280 I / )U L

430 ± 217 650 ± 410 NS

GT (11 -60 IU/L) 207 ± 118 408 ± 258 p = 0. 053

Bilirubin( mol/L) 350 ± 218 134 ± 107 p < 0. 0005

Pro throm bin index (%) 37 ± 16 78 ± 24 p < 0. 0005

Acce lerin (%) 56 ± 24 112 ± 41 p = 0. 002

Mortalité si ECP : 71%

Péron J Viral Hepat 2007

Hépatite E autochtone

• Epidémiologie

• Hépatites fulminantes

• Formes prolongées chez l’immunodéprimé

1000

500

250

100

23/0

8/03

28/0

8/03

01/0

9/03

25/0

9/03

22/1

0/03

1 8/1

1/03

24/1

1/03

18/1

2/03

26/0

1/04

05/0

2/04

11/0

5/04

25/0

5/04

28/0

7/04

29/1

2/03

0AST

ALT

G-GT

Autologus bone marrow transplantation

IU

02/0

9/04

Chemotherapy

HEV RNAHEV RNAHEV RNA

HEV RNA

HEV RNAHEV RNA

HEV RNAnegative

Péron J Gastroenterol Hepatol 2006

10 mois

Patients

• Entre 01/01/2004 et 31/12/2008,

• 33 cas d’hépatite aiguë E (854 transplantations au total)– Cytolyse hépatique– PCR VHE + dans le sérum ou les selles

• 27 patients ont un suivi > 6 mois

• Les patients porteurs des virus B,C ou D étaient exclus

Kamar NEJM 2008

Résultats : présentation clinique

• Pas de symptômes : 17/27 (63%)• Asthénie, arthralgies, myalgies• 1 ictère• Pas de fièvre

• Pas de voyage pendant l’année qui précède le diagnostic

• Cytolyse 2 X N• Examen clinique normal• Echographie hépatique normale

Résultats : évolution

• Chez 11 patients (41%), disparition de la virémie dans les 6 mois et jusqu’à la fin du suivi : 22 mois (6-56)

• Chez 16 patients (59%), persistance de la virémie VHE et d’une élévation des transaminases avec un suivi de 27,5 mois (7-96)

Hépatite aiguë résolutive

Hépatite E chronique

Résultats : évolution des paramètres virologiques

• Hépatite résolutive : n = 11

– Virémie négative à 1 mois (n=7) ou 3 mois (n=4)

– Sérologie anti-VHE• IgG + au diagnostic : 2 patients (18%)• IgG + à 6 mois 5 patients (45,5% de séroconversion)• Pas d’Ac chez 36,5% des patients

Résultats : évolution des paramètres virologiques

• Hépatite chronique : n = 16

– Tous virémiques > 6 mois

– 12 (75 %) toujours virémiques à 22 mois (7-96)– 4 (25%) clairances virales à 14, 16, 22 et 23 mois : tous transplantés

du foie

– Sérologie anti-VHE• IgG + au diagnostic : 4 patients (25%)• IgG + à 6 mois 5 patients (31,25% de séroconversion) : pas d’Ac

chez 43,75% des patients• Au dernier suivi : 81,25% de séroconversion

Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique

-Augmentation du score de fibrose

- Métavir : de 1 (1-2) à 2 (1-3)

-3 patients ont développé une cirrhose : 2 DCD des complications de la cirrhose

Kamar Am J Transplant 2008

Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique

Gérolami NEJM 2008Haagsma Liver Transplant 2008Haagsma Liver Transplant 2009Pischke Liver Transplantation 2009

Hépatite E chez des patients traités pour des

hémopathies malignes

• Depuis 2003, tous les patients suivis en hématologie et

présentant une cytolyse inexpliquée

• Recherche du VHE dans le sang et les selles par PCR et sérologie (Abbott HEV EIA, Laboratoire Abbott, Rungis, France).

Hépatite E diagnostiquée chez 6 d’entre eux (Age médian : 46.5 ans).

- 1 lymphome anaplasique à grandes cellules- 2 leucémies aiguës myéloïdes - 2 lymphomes du manteau - 1 myélome multiple Fourquet AFEF 2009

• 1 seul patient avait un ictère, 5 asymptomatiques

• Elévation majeure des transaminases chez tous les patients : ASAT 504 UI/L (110-2309), ALAT 672 UI/L (261-4273).

• Ac dirigés contre le VHE n’étaient présents que chez 2/6 patients.

• Virémie persistante au delà de 6 mois chez 3 patients (186, 270, 360 jours) mais clairance virale à terme chez tous les patients

• Virus identique chez 2 patients, témoignant d’une transmission nosocomiale.

Fourquet AFEF 2009

Hépatite E chez des patients infectés par le VIH-1

• 6 cas d’hépatite E aiguë ont été diagnostiqués chez 5 hommes et 1 femme.

• Pic des transaminases (ALAT) de 349 UI/l (55-813 UI/l) et TP moyen de 87% (56-100%)

• Taux moyen de lymphocytes T CD4+ de 166/mm3 (77-246).

• Cinq patients recevaient un traitement antirétroviral.

• La détection des anticorps anti-VHE de type IgG était positive chez seulement 2 des six patients.

• Il s’agissait dans tous les cas d’hépatite E autochtone.

• Consommation de viande de porc et de saucisse de foie de porc fumée dans respectivement 1 et 2 cas

• 2 formes chroniques

Colson P AFEF 2009

ConclusionL’hépatite E en France :

1. Est (presque) toujours d’origine autochtone (Génotype 3)

2. Survient chez des personnes d’âge moyen (> 50 ans) et est potentiellement grave (formes fulminantes)

3. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les patients immunodéprimés

4. Peut évoluer vers une forme chronique avec cirrhose chez des patients immunodéprimés

5. Doit être recherchée en cas de cytolyse même minime chez un patient transplanté

6. Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hôpital PurpanJM PéronC BureauJP Vinel

Service d’Anatomo-PathologieHôpital PurpanJ Selves

Service de Néphrologie et TransplantationHôpital RangueilN KamarL Rostaing

Laboratoire de Virologie Hôpital PurpanJM MansuyJ IzopetF Abravanel