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Grands principes du traitement des cancers :

le traitement médical

CHIMIOTHERAPIE

HORMONOTHERAPIE

Anne Staub

Institut Claudius Regaud

Définitions

� Curatif : l’objectif du (ou des ) traitement(s) est de guérir le patient.

� Palliatif : l’objectif du (ou des ) traitement(s) est de juguler les symptômes et/ou d’augmenter la survie et/ou d’augmenter la qualité de vie.

≠ soins palliatifs : arrêt des soins spécifiques au profit des seuls soins de confort (antalgie, nutrition, anémie…)

!

Moyens thérapeutiques

♦ Chirurgie♦ Radiothérapie♦ Moyens médicaux spécifiques

- Chimiothérapie- Hormonothérapie- thérapie ciblée- Immunothérapie

♦ Moyens médicaux non spécifiques (EPO, GCSF…)

Traitement des cancers

curatif

palliatif

Chirurgie

Chimiothérapie

Radiothérapie

Chirurgie

Chimiothérapie

Radiothérapie

Adjuvant, néoadjuvant….

Exemple : sein, rectum, estomac, vessie…

chirurgie

chirurgie

Chimiothérapie néoadjuvante

Chimiothérapie adjuvante

Chimiothérapie et dose

� Adaptée au poids et à la taille� Prescrite en mg/m²� Surface corporelle maximale de 2 m²� Exemple : T=189cm P=62kg => S=1,86m²� Exception : dose de carboplatine prescrite en

AUC

CHIMIOTHERAPIE

1.mécanisme d’action

2.indication

3.effets secondaires

CHIMIOTHERAPIE

� Mécanisme d’action

� Destruction non sélective des cellules tumorales

� Inhibition de la croissance tumorale

� Action à différents niveaux du cycle cellulaire

CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action

SSynthèse de l’ADN

G2Intervalle pré-mitotique

MMitose

G1Phase de pré-synthèse

G0Phase de repos

Anti-métabolites

Poisons du fuseau

Alkylants : phase du cycle indépendants

Grandes familles

� ALKYLANTS

� INHIBITEURS DES TOPO-ISOMERASES

� POISONS DU FUSEAU ou ANTI-TUBULINES

� ANTI-METABOLITES

CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action

� ALKYLANTS� Action directe sur l’ADN

� Ajout d’un groupement alkyle (= adduit) sur les bases puriques et pyrimidiques de l’ADN induisant la mort cellulaire

� Moutardes à l’azote : Ifosfamide (Holoxan), Cyclophosphamide (Endoxan)

� Nitroso-urées : Lomustine (Bélustine), Fotemustine (Muphoran), Streptozocine (Zanozar)

� Dérivés du platine : Cisplatine (Cisplatyl), Carboplatine, Oxaliplatine (Eloxatine)

� Aziridines : Mitomycine C (Amétycine), Thiotépa

� Témozolomide (Témodal®)

CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action

� INHIBITEURS DES TOPO-ISOMERASES

� Inhibiteurs de l’ADN topo-isomérase 1• Topo isomérase = enzyme nucléaire responsable de la relaxation de

l’ADN super-enroulé pour permettre le passage des polymérases chargées de la réplication et de la transcription.

• Induit une coupure transitoire d’un brin de l’ADN pour permettre cette détorsion.

• Stabilisation de la coupure � mort cellulaire

• Irinotécan (Campto), Topotecan (Hycamtin)

CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action

� inhibiteurs de la topo-isomérase 2 (Intercalants)

• Entre la double hélice de l’ADN, coupure double brin (qui permet normalement le

passage d’un brin d’ADN à travers l’autre, nécessaire pendant la mitose)

• Doxorubicine (Adriblastine), Epirubicine (Farmorubicine), Mitoxantrone

(Novantrone), Etoposide (Vepeside)

CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action

� POISONS DU FUSEAU ou ANTI-TUBULINES

� Dérivés de la pervenche : vinca-alcaloïdes• Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline

• Arrêt de la division cellulaire en métaphase

• Vinblastine (Velbé), Vincristine (Oncovin), Vinorelbine (Navelbine)

� Taxanes • Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline

• Extraits de l’if

• Docétaxel (Taxotere), Paclitaxel (Taxol), Eribuline( Halaven)

CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action

� ANTI-METABOLITES� Inhibition de la synthèse de l’ADN� Analogues structuraux de composés indispensables à la synthèse

des acides nucléiques� Se substituent à eux ou inhibent des enzymes indispensables à

cette synthèse

� Antagonistes foliques • inhibition dihydrofolate réductase : Méthotrexate• Inhibition thymidylate synthétase : Raltitrexed (Tomudex)

� Antagonistes puriques : Fludarabine

� Antagonistes pyrimidiques : 5-Fluoro-uracile, Gemcitabine (Gemzar)

Synthèse d’ADN

Antimétabolites

ADN

Transcription de l’ADN Duplication de l’ADN

Mitose

Agents Alkylants

Poisons du fuseauAgents Intercalants

Inhibiteurs des Topoisomérases

Site d’action des agents cytotoxiques au niveau cel lulaireSite d’action des agents cytotoxiques au niveau cel lulaire

CHIMIOTHERAPIEVoies d’administration

� Voie intraveineuse

� Voie orale

� Voie intrapéritonéale

� Voie intra-pleurale

� Voie intrarachidienne

� Voie intravésicale

� Chimioembolisation

� Injection intra-artérielle hépatique

CHIMIOTHERAPIEMONO/POLYCHIMIO

� Principes de la polychimiothérapie

Effet additif ou synergique

Réduit le problème des résistances

Augmente la fréquence, l’importance et la durée des rémissions

� Principe de la dose-intensité

CHIMIOTHERAPIE les indications

� Les indications curatives

Chimiothérapie seule :- Hémopathies ( Leucémie Aigue, Maladie de Hodgkin …)

- Tumeurs solides pédiatriques

- Tumeurs germinales (testicule, tumeur placentaire)

CHIMIOTHERAPIE les indications

� Les indications curatives

Chimiothérapie en association� Adjuvante : Après traitement loco-régional

Maladie métastatique infraclinique

� Néo-adjuvante : Avant traitement loco-régional

Meilleur contrôle Locorégional

Micrométastase

� Concomitante à la Radiothérapie

RADIO-CHIMIOTHERAPIE

� Objectifs:-meilleur contrôle loco-régional

-éradication des foyers infracliniques à distance

� Indications:– Cancers ORL, bronchique, col utérin, cavum,

canal anal, oesophage

RADIO-CHIMIOTHERAPIE

� Principaux cytotoxiques utilisés:– dérivés du platine

– 5 Fluoro-uracile®

– Hydréa®

- Inhibiteur topoisomérase II

- Témozolomide (Témodal®)

- VP16

CHIMIOTHERAPIE les indications

� Les indications palliatives� Régression du volume tumoral

� Améliorer l ’état général

� Ralentir l ’évolution

CHIMIOTHERAPIEles effets secondaires

� Action non sélective des cytotoxiques sur les tissus à renouvellement rapide

� Moelle hématopoïétique

� Muqueuses

� Système pileux

CHIMIOTHERAPIEles effets secondaires

� Toxicité immédiate

-non spécifique

HEMATOLOGIQUE : nadir 7è-10è jour

EMESIS

MUQUEUSE : stomatite, conjonctivite, diarrhée

ALOPECIE

EXTRAVASATION : anthracyclines, cisplatine, vinorelbine….

CHIMIOTHERAPIEles effets secondaires

� Toxicité immédiate- spécifique

CARDIAQUE Adriamycine 550mg/m2 - 5 FU

PULMONAIRE Bléomycine 300mg DT

NEUROLOGIQUE Cisplatine, Taxanes

RENALE Cisplatine, MTX

VESICALE Alkylants

CUTANEE Capécitabine (syndrome mains-pieds)

CHIMIOTHERAPIEles effets secondaires

� Toxicité différée

TROUBLES DE LA REPRODUCTION Alkylants

RISQUE ONCOGENE Leucémies secondaires anthracyclines

HORMONOTHERAPIE

HORMONOTHERAPIEMécanisme d’action

� Dans les tumeurs hormonodépendantes (cancer du sein,cancer de la prostate, cancer de l’endomètre), actionantihormonale spécifique et donc antitumorale en agissantavant tout comme agent cytostatique puis comme agentcytotoxique

� Possibilité d’action préventive sur l’apparition de cancers dusein (traitements anti oestrogènes et anti aromatases)

RE

estrogènes- endogènes- exogènes

ERE

Activation de laprolifération cellulaire

Mécanisme d ’action des estrogènes dans le cancer du sein

P +Activation de la

transcription (RP…)

RE

estrogènesendogènes

ERE

Inhibition de la transcription(RP…) et de la prolifération

cellulaire

Antagonistedu RE

2- Inhiber la synthèse des estrogènes

P -

Agoniste LH-RHAnti-aromatase

Anti-oestrogènes

HORMONOTHERAPIEDivers types de traitement

� Effets additifs agissent à la place des hormonesnaturelles, endogènes (oestrogenes, progestatifs, androgenes)

� Effets ablatifs (ovariectomie, orchidectomie)

� Effets suppressifs : induit une ménopause.

(analogues de la LH-RH)

� Effets inhibiteurs : empêchent la synthèse d’ hormones

naturelles (inhibiteurs de l’ aromatase)

HORMONOTHERAPIEEffets secondaires

� = effets de la ménopause ou de l’andropause

� Asthénie, bouffées de chaleur, sécheresse muqueuse et cutanée, dépilation, troubles de la libido, impuissance, prise de poids, risques fracturaires, cancers de l’endomètre des anti-oestrogènes

RE

estrogènes- endogènes- exogènes

ERE

Activation de laprolifération cellulaire

Mécanisme d ’action des estrogènes dans le cancer du sein

P +Activation de la

transcription (RP…)

RE

estrogènesendogènes

ERE

Inhibition de la transcription(RP…) et de la prolifération

cellulaire

Antagonistedu RE

2- Inhiber la synthèse des estrogènes

P -

Agoniste LH-RHAnti-aromatase

Anti-oestrogènes

HORMONOTHERAPIEIndication

Tumeurs hormono-dépendantes

� Cancer du sein RH+: traitement métastatique, traitement adjuvant

� Cancer de la prostate: traitement de première intention en métastatique

Hormonothérapie et cancer du sein

� Positivité des récepteurs hormonaux : Récepteurs aux œstrogènes RE+ et/ou récepteurs à la progestérone RP+ avec 5% de positivité� En adjuvant� En métastatique (nouvelle biopsie pour

connaître statut RH!)

En adjuvant

� 5 ans

� Si patiente non ménopausée : TAMOXIFENE

� Si patiente ménopausée : TAMOXIFENE ou ANTI AROMATASE ou 3 ans/2 ans

Effets secondaires hormonothérapie

� TAMOXIFENE : augmentation du risque thrombo-embolique, cancer de l’endomètre

� AA (Letrozole, anastrozole…): arthralgies, ostéoporose, perturbation du bilan lipidique

Hormonothérapie et prostate

� Absence de recherche de récepteurs aux androgènes

� En post op avec RTE conco, courte (6 mois) ou longue (au moins 18 mois)

� En première ligne métastatique� 2ème ligne d’hormonothérapie :

ABIRATERONE

Effets secondaires

� Andropause� Élévation du risque cardio vasculaire� …

Hormonothérapie et autres cancers

� En fct de la positivité des récepteurs� Endomètre…

Hormonothérapie et thérapie ciblée

� Hormonothérapie et Trastuzumab (Herceptin®)� Hormonothérapie et everolimus� ….

� Pas d’association hormonoT /chimioT