espoirs et incertitudes cas cliniques

SMC – Immuno-

Oncologie

Espoirs et incertitudes

Cas Cliniques

Kim VANDERHEYDE, M.D.

CNDG Gosselies

10 Mars 2018

2

AA: Découverte opacité lors remplacement PCMK pour BAV complet

Atcd : BPCO GOLD 2, PTH G, Prothèses mammaires, Intervention ORL Tabagisme actif (45UAP)

Patiente 1 – DM (1953)

Juin 2013

3

Patiente 1 – DM (1953)

Adénocarcinome bronchique LSG le 30 mai 2013 cT1b (23 mm)

N3 (Adénopathie 4R)

M1a (nodule controlatéral)

Stade IV (TNM 7ème édition UICC 2009)

6 cures CISPLATINE-ALIMTA +TG4010 Jusqu’au 25/11/2013

Puis 11 cures de maintenance par TG4010 vs placebo 28/7/2014

4

Suspension de virus recombinant modifié de la vaccine qui code pour l‘Ag associé à une tumeur MUC-1 et de l‘IL-2

MUC1 fournit le stimulus antigénique pour induire une réponse cellulaire

Le vecteur viral sert à potentialiser la réponse immunitaire

Le rôle de l‘IL-2 est d'optimiser la présentation de l‘Ag aux CTL

Vaccination – TG4010 (1)

Quoix E et al, Lancet Oncol 2015

5 Quoix E et al, Lancet Oncol 2015

Vaccination – TG4010 (3)

6

Patiente 1 – DM (1953)

6 cures CISPLATINE-ALIMTA +TG4010 Jusqu’au 25/11/2013

Puis 11 cures de maintenance par TG4010 vs placebo 28/7/2014

TARCEVA 150 mg Jusqu’au 01/2017

Progression et Start IMMUNOTHERAPIE par NIVOLUMAB 28 injections à ce jour (dernière le mercredi 28/02/18)

7 Felip E, et al ESMO 2017

CI = confidence interval; HR = hazard ratio

292 194 148 112 82 58 49 39 7 0

290 195 112 67 46 35 26 16 1 0

135 86 57 38 31 26 21 16 8 0

137 69 33 17 11 10 8 7 3 0

CheckMate 057 (non-SQ NSCLC) CheckMate 017 (SQ NSCLC)

No. of patients at risk

Nivolumab

Docetaxel

No. of patients at risk

Nivolumab

Docetaxel

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Δ10%

Nivolumab (n = 135)

Docetaxel (n = 137)

1-y OS = 42%

2-y OS = 23%

3-y OS = 16% 1-y OS = 24%

2-y OS = 8% 3-y OS = 6%

HR (95% CI): 0.62 (0.48, 0.80)

100

80

60

40

20

0

OS

(%

)

Months

Δ18%

Δ15%

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Months

1-y OS = 51%

2-y OS = 29%

3-y OS = 18%

1-y OS = 39%

2-y OS = 16%

3-y OS = 9%

Nivolumab (n = 292)

Docetaxel (n = 290)

HR (95% CI): 0.73 (0.62, 0.88)

100

80

60

40

20

0

OS

(%

)

Δ12%

Δ13%

Δ9%

Patiente 1 – DM (1953)

8

AA: Dyspnée et toux

Atcd: Diverticulose sigmoïdienne AAA, Kystes rénaux, Nodule thyroïdien D Tabac interrompu >20 ans (25 UAP)

Patient 2 – JMP (1950)

Mai 2013

9

10

Adénocarcinome bronchique du LSD peu différencié cT4 (envahissement médiastinal avec atteinte carina et trachée,

épanchement péricardique et présence de plusieurs nodules bilatéraux)

N3 (adénopathies sous-angulo-mandibulaire gauche, sus-claviculaires droites ainsi que rétroclaviculaires bilatérales, axillaire supérieure droite, médiastinales et pulmonaires)

M1b (métastase ischion G)

Patient 2 – JMP (1950)

Stade IV (TNM 7ème édition UICC 2009)

11

1ère ligne CISPLATINE-ALIMTA + TG 4010 Du 17/6/13 au 7/10/13 Maintenance par TG4010 vs Placebo jusqu’au 21/11/13

2ème ligne par TARCEVA De 12/13 à 09/14 Radiothérapie Thoracique 52,5 Gy du 26/03 au 29/04/2014 En 09/2014 : Récidive loco-régionale

3ème ligne par TAXOTERE Du 25/9/14 au 8/12/14 Arrêt pour toxicité pulmonaire et neurotoxicité Progression en 08/2015

4ème ligne par CARBO-NAVELBINE

Patient 2 – JMP (1950)

12

9/2/2016 : Majoration de volume de nodules pulmonaires

sous-pleuraux lobaires supérieurs et nelsoniens

Proposition d'IMMUNOTHERAPIE par NIVOLUMAB en

compassionnel depuis mars 2016

Dernière injection de NIVOLUMAB (37ème dose) le

18/11/2017

Arrêt pour Toxicité articulaire

Patient 2 – JMP (1950)

13

Complications (1/3)

14

Complications (2/3)

Pooled nivolumab (N = 418)

Any grade Grade 3−4

TRAEs, %

Any AE

AE leading to discontinuation

67.7

6.0

10.5

4.1

Most frequent TRAEs, %

Fatigue

Nausea

Decreased appetite

Asthenia

Diarrhea

Rash

Pruritus

Hypothyroidism

Arthralgia

Vomiting

17.0

11.0

11.0

10.5

8.9

8.1

6.9

6.0

5.7

5.0

1.0

0.5

0.2

0.2

1.0

0.5

0.2

0

0.2

0

Felip E, et al ESMO 2017

15

• CONDUITE A TENIR

EI d’origine immunologique/évaluation étiologie

Le traitement doit être suspendu

Administration de corticoïdes

Traitements Immunosupresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration

Complications (3/3)

16

Complications (4/4)

Recueil d’observations de maladies auto-immunes, de polyarthrite ou de

pseudopolyarthrite rhizomélique survenant sous anti-PD1 et anti-CTLA4 Tout patient ayant présenté une maladie auto-immune quel qu’elle soit ou une aggravation

d’une maladie auto-immune connue survenant sous Ipilimumab (anti-CTLA-4),

Nivolumab ou Pembrolizumab (anti-PD1).

Sécurité de l’emploi d’inhibiteurs de checkpoint immunitaire dans le traitement des

mélanomes et cancers pulmonaires avancés chez les patients atteints d’une maladie

auto-immune Patient porteurs d’une maladie auto-immune (rhumatisme inflammatoire, connectivite,

vascularite systémique, pathologie cutanée, neurologique ou digestive inflammatoire)

Patient porteur d’un mélanome avancé ou cancer pulmonaire à petites cellules ou non à

petites cellules métastatiques, qui a reçu un traitement par Ipilimumab, Pembrolizumab

ou Nivolumab.

Patient 3 – AA (1936)

Septembre 2016 :

Nodule pulmonaire. Bilan négatif

Juin 2017 :

Revient pour AEG depuis 3 sem : asthénie, anorexie, perte pondérale, toux, hémoptysies

Antécédents :

CMI pontée (2013), cure hernie inguinale, cataracte, hernie discale et arthrose

17

Juin 2017

18

Patient 3 – AA (1936)

Adénocarcinome bronchique Tronc Souche Gauche 8/6/17 cT4 (envahissement carina + nodule LIG au PET)

N3 (Station 4R au PET)

M1b (crète iliaque au PET confirmée au CT-scan bassin)

Forte expression du taux de PDL1 (score TC >50%)

Stade IV A (TNM 8ème édition UICC 2017)

19

Patient 3 – AA (1936)

Pembrolizumab en 1ère ligne 4 Cycles

Bilan à 3 mois

Octobre 2017

20

Patient 3 – AA (1936)

Poursuite Pembrolizumab

Commence à partir de la 6ème injection à développer des douleurs abdominales diffuses Présence hernie inguinale bilatérale

Présence hernie ombilicale

Diarrhées deviennent de plus en plus importantes et invalidantes > 6 diarrhées par jour

Référé en salle d’Urgences

Examen clinique FC 58/min; TA 109/55 mmHg

Hernie inguinale x2, sensibilité flanc droit, dépressible, péristaltisme majoré

Biologie Hb 11,9g/dL; GB 4,25/µL; CRP 9 mg/L; créat 0,95 mg/dL; iono normal

EMU négative

Coprocultures négatives parasites et Clostridium

21

Patient 3 – AA (1936)

La diarrhée est définie comme une diminution de la consistance des selles avec un volume et/ou une fréquence augmentés par rapport à la situation habituelle

Sa gravité est définie par le Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

22

Colonoscopie Rectum et Sigmoïde : normaux

Colon descendant: petit polype réséqué à l'anse diathermique

Transverse, Ascendant, Caecum, Valvule de Bauhin et dernière anse grêle : normaux

Biopsies coliques étagées et polype angle splénique

Examen microscopique Muqueuse colique normale

Polype adénomateux en dysplasie de bas grade

Colite immuno-induite sur Pembrolizumab Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres

symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles.

Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

Corticothérapie orale par MEDROL 0,5 mg/kg débutée

Amélioration clinique rapide et décharge

Patient 3 – AA (1936)

23

Patient 3 – AA (1936)

24

Patient 3 – AA (1936)

25

Nouvelles cibles et nouveaux mécanismes d’action

Nouvelles perspectives pour nos patients

même après plusieurs lignes classiques

Survie prolongée

Nouveaux effets secondaires, nouveaux réflexes

L’immunothérapie est déjà en marche

Durée de survie exceptionnelle. Pour qui? Comment améliorer?

Evolution ou Révolution?

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