Épidémiologie des infections respiratoires...
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Épidémiologie des infections respiratoires communautaires
Pr Muriel FartoukhService de Réanimation médico-chirurgicale
AP-HP, HUEP, Hôpital Tenon & Faculté de Médecine Sorbonne Universitémuriel.fartoukh@aphp.fr
DES PNEUMOLOGIE IdF - Séminaire Infections respiratoires 16/02/2018DES PNEUMOLOGIE IdF - Séminaire Infections respiratoires 16/02/2018
Objectifs pédagogiques Nouvel éclairage avec les outils de biologie moléculaire
Rationnel du traitement empirique de la pneumonie aigue communautaire de l’immunocompétent
Agenda
• Quelques données d’ici et d’ailleurs • Les recommandations • Les points non résolus
– Le diagnostic clinique – Le diagnostic microbiologique, les tests diagnostiques émergents et
l’approche syndromique moléculaire– Les stratégies thérapeutiques
• Perspectives et Conclusions
Agenda
• Quelques données d’ici et d’ailleurs • Les recommandations • Les points non résolus
– Le diagnostic clinique – Le diagnostic microbiologique, les tests diagnostiques émergents et
l’approche syndromique moléculaire– Les stratégies thérapeutiques
• Perspectives et Conclusions
Pneumonie aigue communautaire
• Pathologie fréquente• Pathologie grave• Documentation microbiologique 50% des cas • Consommation d’antibiotiques (spectre et durée)• Émergence de la résistance
Zoom ---
Quelques chiffres Incidence et mortalité
États Unis248/100 000
Wunderink RG. BMJ 2017; 358:j2471
• Antibiothérapie préalable : 378 patients (57%) ; 3 jours (1-6)• Administration d’une nouvelle antibiothérapie à l’admission
en réanimation : 611 patients (96,5%) ; 5 jours (2-7)• Adéquation initiale : 80%• Modification secondaire de l’antibiothérapie : 209 patients
(31,5%) détérioration clinique : 179 patients (41,5%) résultats des cultures : 138 patients (34,8%)désescalade : 79 patients (19,9%)
Sakr Y Intensive Care Med 2016; 42:817-828
• Louisville Pneumonia Study (Kentucky)
• Étude en population « en vie réelle »
• Juin 2014 – Mai 2016
• Objectifs : – définir l'incidence actuelle, l'épidémiologie et la mortalité des
patients adultes hospitalisés pour une PAC – estimer le poids de la PAC dans la population adulte des États-
Unis
Ramirez J.A. Clinical Infectious Diseases 2017; 65(11):1806-12
Incidence de l’hospitalisation
• incidence annuelle de l’hospitalisation pour PAC = 634 (95%IC
613,6-654,4) / 100 000 adultes
– 1 555 034 patients hospitalisés / an
• incidence annuelle ajustée sur l’âge = 649 (95%IC 628,2-
669,8) / 100 000 adultes
– 1 591 825 patients hospitalisés / an
.
Ramirez J.A. Clinical Infectious Diseases 2017; 65(11):1806-12
Incidence de l’hospitalisationImpact de l’âge
Ramirez J.A. Clinical Infectious Diseases 2017; 65(11):1806-12
Incidence de l’hospitalisationImpact des comorbidités
Ramirez J.A. Clinical Infectious Diseases 2017; 65(11):1806-12
Mortalité(toutes causes)
102 821205 642
450 000
Ramirez J.A. Clinical Infectious Diseases 2017; 65(11):1806-12
1. Une incidence annuelle de 649 pour 100 000 hospitalisations adultes
2. Un poids majeur pour la population adulte des États-Unis– > 1,5 million d'adultes hospitalisés chaque année– environ 100 000 décès durant l’hospitalisation
3. Une mortalité à 1 an après hospitalisation pour PAC élevée : 1 adulte sur 3
Des efforts pour progresser en matière de stratégies de prévention et de traitement
Ramirez J.A. Clinical Infectious Diseases 2017; 65(11):1806-12
Agenda
• Quelques données d’ici et d’ailleurs • Les recommandations • Les points non résolus
– Le diagnostic clinique – Le diagnostic microbiologique, les tests diagnostiques émergents et
l’approche syndromique moléculaire– Les stratégies thérapeutiques
• Perspectives et Conclusions
1- Orientation initiale• Evaluation de la gravité
Zoom ---
Recommandations
Leroy O. Intensive Care Med 1995; 21:24-31Ewig S. Thorax 2004; 59:421-27
Huang DT. Am J Respir Crit Care Med 2006; 61:1169-1170Renaud B. Crit Care Med 2009; 37:2867-2874
Phua J. Eur Respir J 2010; 36:826-33
1. Faut il réaliser des investigations microbiologiques ? Si oui : lesquelles ? 2. Faut il administrer des antibiotiques ? Si oui : quelle antibiothérapie initiale ? Dans quel délai ? Pour
quelle durée ?
2- Investigations microbiologiques et antibiothérapie
Zoom ---
Recommandations
Woodhead M. Eur Respir J 2002; 36:20S-27S
Spectre microbien et secteur de prise en charge
Welte T. Thorax 2012; 67:71e79
Investigations microbiologiques
Antibiothérapie probabiliste : fondée sur les probabilités étiologiques découlant de la connaissance de l'épidémiologie des pneumonies et des facteurs de risque propres au patient
• Place des investigations à visée microbiologique– Critères de gravité
– Comorbidités
– Présentation clinique et/ou radiologique « inhabituelle »
– Situations épidémiques
– Patients hospitalisés (ERS 2011)
Clin Microbiol Infect 2011; 17 Suppl 6:E1-59
Pneumonie grave/admission en réanimationGuidelines for the management of adult lower respiratory tract infections
European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, CMI, 17 (Suppl. 6), E1–E59
Comorbidités
• BPCO– Facteur de risque indépendant de PAC à Pseudomonas aeruginosa
• Ethylisme & maladie hépatique– S pneumoniae, K pneumoniae, A baumanii, M tuberculosis
• Insuffisance rénale chronique– S pneumoniae, P aeruginosa, Klebsiella sp.
• Pathologie cardiaque et maladies cérébrovasculaires– E. coli, P mirabilis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., S. marcescens, M morganii
Arancibia A. Arch Intern Med 2002; 162:1849-1858Von Baum H. Eur Respir J 2010; 35:598-605
Lipiakou A. Eur Respir J 2011
Shorr AF Arch Intern Med 2008; 168:2205-2210Slinin Y. Kidney Int 2006; 70: 1135-1141
Paganin F. Eur Respir J 2004; 24: 779-785
Von Baum H. Eur Respir J 2010; 35:598–605
SPLF 2006 BTS 2009 ATS/IDSA 2007
Ambulatoire
Bilan microbiologique inutile pour les patients ayant des critères de faible gravité (PSI I et II)
For patients managed in the community, microbiological investigations not recommended routinely
Routine diagnostic tests to identify an etiologic diagnosis optional for outpatients with CAP
Hospitalisation
- Patients hospitalisés en dehors de la réanimation (PSI III et IV), hémocultures et analyse de l’expectoration peuvent être recommandées - AgU S. pneumoniae et/ou L.pneumophila non recommandées d’emblée
- Blood cultures recommended, preferably before antibiotic therapy is commenced - If a diagnosis of CAP has been definitely confirmed and a patient has low severity pneumonia with no comorbid disease, blood cultures may be omitted - Sputum samples from patients who are able to expectorate purulent samples and have not received prior antibiotic therapy. - Pneumococcal urine antigen tests should be performed for all patients
Pretreatment blood samples for culture and an expectorated sputum sample for stain and culture (in patients with a productive cough) optional
Réanimation
Hémocultures, analyse cyto-bactériologique des sécrétions trachéobronchiques prélevées lors de l’intubation, AgU pneumocoque et legionelle recommandées
- Blood cultures preferably before antibiotic therapy is commenced - Culture of sputum or other lower respiratory tract samples - Pneumococcal and Legionella urine antigens
- Blood cultures, urinary antigen tests for L. pneumophila and S. pneumoniae performed, and expectorated sputum samples collected for culture - For intubated patients, an endotracheal aspirate sample should be obtained
ERS 2011: two sets of blood cultures should be performed in all patients with CAP who require hospitalization + sputum + AgU Lp & Sp
Investigations microbiologiques
Clin Microbiol Infect 2011; 17 Suppl 6:E1-59
Recommandations
Antibiothérapie probabiliste : fondée sur les probabilités étiologiques découlant de la connaissance de l'épidémiologie des pneumonies et des facteurs de risque propres au patient
• Investigations microbiologiques : critères de gravité, comorbidités, patients hospitalisés (ERS 2011)
Réévaluation clinique à la 48-72ème heure
• Désescalade et ciblage de l’antibiothérapie
Tests diagnostiques conventionnels
Sensibilité Spécificité Délai
Hémocultures 1 à 30% > 95% 24/48h
ECBC 30 à 60% 50 à 85% 24/48h
Binax Now (*)S. pneumoniae
50-80%
86%
> 90%94%
15 minutes
Binax Now (*)L. pneumophila
60-90%95%
> 95%95%
15 minutes
(*) Résultats communiqués par laboratoire commercialisant le test
Désescalade et ciblage de l’antibiothérapie
Réalisée dans 5% à 40% des cas croyances et convictions des cliniciens : «on ne change pas une équipe qui gagne» contraintes logistiques et organisationnelles pas de démonstration de l’impact pronostique de la désescalade et du ciblage de l’antibiothérapie (basés sur les tests diagnostiques conventionnels)
Lidman C. Scand J Infect Dis 2002; 34:873-9 Matta M. Clin Microbiol Infect 2010; 16:1389-93
van der Eerden MM. Thorax 2005; 60:672-678Falguera M. Thorax 2010; 65:101-106
Shime N. Infection 2011; 39:319-25 Harris A.M. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2014; 79:454-457
Bases de l’antibiothérapie probabiliste
Situationgénérale
Contexte épidémique
Salle : S.pneumoniae +++, atypiques et intracellulaires
Salle : S.pneumoniae +++, S.aureus, H.influenzae, S.pyogenes
REA S.aureus PVL +
REA S.pneumoniae et L.pneumophilaBGN (P aeruginosa si facteurs de risque)
• Précoce (< 4 heures ; dans l’heure si choc)
• Large spectre, voie IV, active sur les pyogènes, les legionelles et les germes atypiques (USI / réanimation)
Bases de l’antibiothérapie probabiliste
Kahn LK. JAMA 1990; 264:1969–1973Meehan TP. JAMA 1997; 278:2080-2084
Houck PM. Arch Intern Med 2004; 164:637-44Clin Microbiol Infect 2011; 17 Suppl 6:E1-59
Prise en charge des infections des voies respiratoires basses de l’adulte immunocompétent15e Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-infectieuse 2006
FdR de pneumonie à P.aeruginosa• antibiothérapie préalable dans les 30 jours précédant l’hospitalisation
• hospitalisation préalable de plus de 48 heures dans les 30 jours précédents
• pneumopathie d’inhalation
• BPCO– hospitalisation récente; antibiothérapie fréquente (> 4 fois par an) ou
dans les 3 derniers mois; VEMS <30%; corticothérapie orale (>10 mg/j prednisolone dans les 15 jours précédents)
Arancibia A. Arch Intern Med 2002; 162:1849-1858Von Baum H. Eur Respir J 2010; 35:598-605
Agenda
• Quelques données d’ici et d’ailleurs • Les recommandations • Les points non résolus
– Le diagnostic clinique – Le diagnostic microbiologique, les tests diagnostiques émergents et
l’approche syndromique moléculaire– Les stratégies thérapeutiques
• Perspectives et Conclusions
Pneumonie communautaire
* La plupart des études n’excluent pas le « nursing home » (maison de retraite) Majoritairement nursing home
Ewig S. Lancet Infect Dis 2010; 10: 279-87Murcia. J Infect 2010; 61:458-464
Zoom ---
1 : Diagnostic clinique
Signes et symptômes respiratoires évoluant depuis 7-10j
Infiltrat radiologique
Hyperleucocytose ou leucopénie
Sujet immunocompétent
Pneumonie communautaire
* La plupart des études n’excluent pas le « nursing home » (maison de retraite) Majoritairement nursing home
Ewig S. Lancet Infect Dis 2010; 10: 279-87Murcia. J Infect 2010; 61:458-464
Zoom ---
1 : Diagnostic clinique
Pneumonie « associée aux soins »
1. Patients ayant un contact avec les soins et développant une pneumonie dans la communauté (« community-onset ») avec des germes « nosocomiaux »
2. Non couverture d’agents pathogènes multi-résistants inadéquation de l’antibiothérapie initiale excès de mortalité
3. Identification de ces patients devant être traités par antibiothérapie large
Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416Ewig S. Eur Respir J 2011; 38:755-757
1
2
3
Suspicion clinique de PAS
Prélèvement des sécrétions respiratoires(pour examen direct et culture quantitative ou semi-quantitative)
Initiation d’une antibiothérapie probabiliste(sauf en cas de faible suspicion clinique et d’examen direct ngatif)
selon caractère précoce / tardif et écologie locale
Évaluation à 48 - 72h : réponse clinique et résultats des cultures(température, leucocytes, purulence des sécrétions respiratoires, radiographie thoracique,
oxygénation, état hémodynamique et défaillances d’organes)
Amélioration cliniqueà 48 - 72hNon Oui
Cultures - Cultures -Cultures + Cultures +
Rechercher d’autres pathogènes, complications, diagnostics ou sites infectieux
• Adapter l’antibiothérapie• Rechercher d’autres pathogènes, complications, diagnostics ou sites infectieux
Envisager l’arrêt de
l’antibiothérapie
• Réduire l’antibiothérapie• Traitement 7j et ré-évaluation
Community-onset Hospital-onset
HAPHAP(pas de (pas de
VM) VM)
VAP VAP (MV)(MV)
PAC«classique»
PAC avec FdR de BMR
HCAP FdR de FdR de BMRBMR
FdR de FdR de BMRBMR
Use of iv antibiotics ≤ 90 days (OR 12.3; [6.48-23.35])
8,6%8,6% 26,6%26,6%
→ développer un modèle de prédiction robuste pour l’identification de pathogènes multi résistants (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp., SARM, et entérobactéries hautement résistantes), que la pneumonie soit communautaire ou associée aux soins
Shindo Y. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188:985-95
aOR IC 95%
Hospitalisation antérieure (≥ 2 j dans les 3 mois précédents)
2,06 1,23 - 3,43
Immunodépression 2,31 1,05 - 5,11
Antibiothérapie dans les 3 mois précédents
2,45 1,51 - 3,98
Non ambulatoire 2,45 1,40 - 4,30
Sonde gastrique 2,43 1,18 - 5,00
Anti-acide 2,22 1,39 - 3,57
Shindo Y. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188:985-95
0-1 facteur de risque
2 facteurs de risque
Approche diagnostique
agressive
≥ 3 facteursde risque
Facteurs de risquede SARM **
Facteurs de risque
de résistance *
non oui Culture positive
Culturenégative
Culturenégative
Culture positive
Traitementhabituel des PAC
Traitementspécifique
Traitementhabituel des PAC
Antibiothérapieà large spectre
Traitementhabituel des PAC
Traitementhabituel des PAC
Et anti SARM
Traitementspécifique
Traitementhabituel des PAC
Shindo Y. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188:985-95
Spectre microbien
Zoom ---
2 : Diagnostic microbiologique
Welte T. Thorax 2012; 67:71e79
50% de documentation microbiologique
Autres tests diagnostiques
• Développement des tests diagnostiques rapides– détection des antigènes (S. pneumoniae, L. pneumophila, VRS,
grippe)
– techniques moléculaires, PCRs simplex, multiplex et plateformes
• Développement des tests diagnostiques indirects– bio marqueurs orientant vers une étiologie bactérienne
Besoins et attentes des cliniciens
• Modification du cadre nosologique et de l’épidémiologie des infections respiratoires basses
communautaire vs. non communautaire (pneumonie à risque de BMR) ; sujet immunocompétent vs. immunodéprimé ; place des virus respiratoires
• Limites du diagnostic microbiologique
tests diagnostiques actuels peu sensibles ; antibiothérapie préalable
• Bon usage des antibiotiques
désescalade, ciblage, durée
Influenza
• Actuellement 14 tests diagnostiques rapides
(immunochromatographie) approuvés aux États-Unis
• Sensibilité variable (10-75%), fonction de la souche, de la
qualité du prélèvement, de l’âge et de la durée des
symptômes
Basnayake TL. Curr Opin Infect Dis 2015; 28:185-192Chartrand C. Ann Intern Med 2012;156(7):500-511
Chartrand C. Ann Intern Med 2012;156(7):500-511
Influenza
• Méta-analyse (159 études évaluant 26 tests, 35% durant la
pandémie H1N1)Sensibilité 62,3% (95% IC, 57,9 - 66,6) Spécificité 98,2% (95% IC, 97,5 - 98,7)LR+ 34,5 (IC, 23,8 - 45,2)LR- 0,38 (IC, 0,34 - 0,43)
• Sensibilité très hétérogène– moindre chez l’adulte que chez l’enfant (53,9% [IC, 47,9-59,8] vs.
66,6% [IC, 61,6-71,7]) – supérieure pour influenza A par rapport à influenza B (64,6% [IC,
59,0-70,1 vs. 52,2% [IC, 45,0-59,3])
Influenza
• Tests récentssensibilité 68-79%spécificité 99-100%VPP 99,5%VPN 85,3%
• Meilleure détection si– charge virale élevée– virus A(H3N2) comparativement à A(H1N1) et B/Yamagata
Peci A. J Clin Microbiol 2014; 52:4309-17Busson L. Diagn Microbiol Infect Dis 2014; 80:287-91
Pyogènes
• Streptococcus pneumoniae– Hémocultures et prélèvements respiratoires– Gènes « cibles »: pneumolysine, autolysine, adhésine A, wzg/cpsA,
Spn9802; charge bactérienne – Détection double par rapport aux hémocultures
Rello J. Chest 2009; 136:832-840Werno AM. J Med Microbiol 2012; 61:1129-1135
Etiologies des PAC avec les techniques diagnostiques émergentes
• Étude prospective 12 mois (2004-2005), Suède, patients consécutifs suspects de PAC, antibiothérapie préalable (22%)
• Investigations microbiologiques– conventionnelle: ECBC pour ex direct et culture,
hémocultures, AgU Lp et Sp, sérologies influenza, parainfluenza, AdV, VRS, M.pneumoniae, C.pneumoniae
– techniques moléculaires: sécrétions naso-pharyngées pour recherche bactérienne (RQ-PCR pour Sp., H.influenzae, M.catarrhalis) et virale (RT-PCR pour 15 virus respiratoires)
Johansson N. Clin Infect Dis 2010; 50:202-9
Etiologies des PAC avec les techniques diagnostiques émergentes
• Étiologie microbienne chez 124 patients (67%) – 60% (exploration conventionnelle) et 89% (exploration
complète)– S. pneumoniae le plus fréquemment en cause (38%)– Co-infections fréquentes, notamment virales
Johansson N. Clin Infect Dis 2010; 50:202-9
Etiologies des PAC avec les techniques diagnostiques émergentes
Bactériennes : 106 pts (58%) S. pneumoniae (70 pts [38%]) M. pneumoniae (15 pts [8%]) H. influenzae (9 pts [5%]) M. catarrhalis (7 pts [4%])
Mixtes Bactériennes = 9
Co-infections avec. S. pneumoniae 34/70 (49%) 29 virus
• 7 influenza virus• 7 rhinovirus
6 bacteries chez 5 pts• 3 H.influenzae
Virales : 53 pts (29%) Influenza (14 pts [8%]), Rhinovirus (12 pts [7%]), RSV (7 pts [4%]), and Parainfluenza (7 pts [4%])
3/70 pts (4%) ayant une PAC à S pneumoniae confirmée
avaient une co-infection avec un germe atypique
Johansson N. Clin Infect Dis 2010; 50:202-9
Tests diagnostiques moléculairesSituation clinique
Besoins technologiques
Objectifs Caractéristiquesdésirées
Innovation technologique
Infectionrespiratoirevirale
« Point of care »au lit du patient(par ex: aux urgences)
- Distinction infection virale et bactérienne- Traitement antiviral- Mesures d’isolement- Contrôle d’une épidémie- Veille épidémiologique
- Rapide (<1h)- Éventuellement délocalisée- Traitement simultané de plusieurs échantillons- Faible cout
- Disponibles: plateformes multiplex- En développement: tests d’exhalation respiratoire pour virus “clefs” (influenza)- Concept: tests simples sur des prélèvements non invasifs pour distinguer infection virale et bactérienne
Pneumonieaiguecommunautaire
Près du patient, réponse rapide(par ex: laboratoire de l’hôpital)
- Diagnostic étiologique- Traitement antibactérien efficace et adapté- Indication à l’hospitalisation
- Rapide (<1h)- Identifier les pathogènes, distinguer pathogènes et colonisation- Diagnostic de la résistance- Opérationnel- Cout modéré
- Disponibles: plateformes multiplex bactéries + résistance et virus (performance ? pertinence clinique ? )- En développement: plateformes multiplex pour quantification, distinguer pathogènes et colonisation- Concept: tests simples sur des prélèvements non invasifs pour distinguer infection virale et bactérienne
Pneumonie nosocomiale (HAP, VAP)
Réponse rapide(par ex: laboratoire de l’hôpital proche réanimation)
- Diagnostic étiologique- Traitement antibactérien efficace et adapté
- Rapide (<2h), 24/7- Identifier les pathogènes, distinguer pathogènes et colonisation- Diagnostic de la résistance- Opérationnel- Cout modéré
- En développement: plateformes multiplex rapides, nombreux pathogènes + résistance- Concept: plateformes multiplex pour quantification, distinguer pathogènes et colonisation
Zumla A Lancet Infect Dis 2014; 14:1123-1135
Tests diagnostiques moléculairesSituation clinique
Besoins technologiques
Objectifs Caractéristiquesdésirées
Innovation technologique
Infectionrespiratoirevirale
« Point of care »au lit du patient(par ex: aux urgences)
- Distinction infection virale et bactérienne- Traitement antiviral- Mesures d’isolement- Contrôle d’une épidémie- Veille épidémiologique
- Rapide (<1h)- Éventuellement délocalisée- Traitement simultané de plusieurs échantillons- Faible cout
- Disponibles: plateformes multiplex- En développement: tests d’exhalation respiratoire pour virus “clefs” (influenza)- Concept: tests simples sur des prélèvements non invasifs pour distinguer infection virale et bactérienne
Pneumonieaiguecommunautaire
Près du patient, réponse rapide(par ex: laboratoire de l’hôpital)
- Diagnostic étiologique- Traitement antibactérien efficace et adapté- Indication à l’hospitalisation
- Rapide (<1h)- Identifier les pathogènes, distinguer pathogènes et colonisation- Diagnostic de la résistance- Opérationnel- Cout modéré
- Disponibles: plateformes multiplex bactéries + résistance et virus (performance ? pertinence clinique ? )- En développement: plateformes multiplex pour quantification, distinguer pathogènes et colonisation- Concept: tests simples sur des prélèvements non invasifs pour distinguer infection virale et bactérienne
Pneumonie nosocomiale (HAP, VAP)
Réponse rapide(par ex: laboratoire de l’hôpital proche réanimation)
- Diagnostic étiologique- Traitement antibactérien efficace et adapté
- Rapide (<2h), 24/7- Identifier les pathogènes, distinguer pathogènes et colonisation- Diagnostic de la résistance- Opérationnel- Cout modéré
- En développement: plateformes multiplex rapides, nombreux pathogènes + résistance- Concept: plateformes multiplex pour quantification, distinguer pathogènes et colonisation
Zumla A Lancet Infect Dis 2014; 14:1123-1135
Tests diagnostiques moléculairesSituation clinique
Besoins technologiques
Objectifs Caractéristiquesdésirées
Innovation technologique
Infectionrespiratoirevirale
« Point of care »au lit du patient(par ex: aux urgences)
- Distinction infection virale et bactérienne- Traitement antiviral- Mesures d’isolement- Contrôle d’une épidémie- Veille épidémiologique
- Rapide (<1h)- Éventuellement délocalisée- Traitement simultané de plusieurs échantillons- Faible cout
- Disponibles: plateformes multiplex- En développement: tests d’exhalation respiratoire pour virus “clefs” (influenza)- Concept: tests simples sur des prélèvements non invasifs pour distinguer infection virale et bactérienne
Pneumonieaiguecommunautaire
Près du patient, réponse rapide(par ex: laboratoire de l’hôpital)
- Diagnostic étiologique- Traitement antibactérien efficace et adapté- Indication à l’hospitalisation
- Rapide (<1h)- Identifier les pathogènes, distinguer pathogènes et colonisation- Diagnostic de la résistance- Opérationnel- Cout modéré
- Disponibles: plateformes multiplex bactéries + résistance et virus (performance ? pertinence clinique ? )- En développement: plateformes multiplex pour quantification, distinguer pathogènes et colonisation- Concept: tests simples sur des prélèvements non invasifs pour distinguer infection virale et bactérienne
Pneumonie nosocomiale (HAP, VAP)
Réponse rapide(par ex: laboratoire de l’hôpital proche réanimation)
- Diagnostic étiologique- Traitement antibactérien efficace et adapté
- Rapide (<2h), 24/7- Identifier les pathogènes, distinguer pathogènes et colonisation- Diagnostic de la résistance- Opérationnel- Cout modéré
- En développement: plateformes multiplex rapides, nombreux pathogènes + résistance- Concept: plateformes multiplex pour quantification, distinguer pathogènes et colonisation
Zumla A Lancet Infect Dis 2014; 14:1123-1135
Tests diagnostiques moléculairesPlace dans la stratégie diagnostique des infections
Morel AS Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015; 34:561-70Olivier Dauwalder RICAI 2015
Tests diagnostiques moléculairesPlace dans la stratégie diagnostique des infections
Morel AS Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015; 34:561-70Olivier Dauwalder RICAI 2015
Tests diagnostiques moléculaires PCR simplex vs multiplex
Zumla A Lancet Infect Dis 2014; 14:1123-1135Olivier Dauwalder RICAI 2015
PCR simplex
• une seule cible• témoins internes le plus
souvent intégrés • sensibilité
PCR multiplex
• 2-6 cibles 30 cibles • multiplexage baisse de la
sensibilité par rapport aux PCRs simplex
Tests diagnostiques moléculairesPCR manuelles vs automatisées
PCR manuelle• extraction externalisée mais
pouvant être automatisée• thermocyclers « polyvalents »• trousses commerciales ou
maison• nécessité de personnels
spécialisés en biologie moléculaire (laboratoires spécialisés)
• accessibilité au mieux 5 jours sur 7 aux heures ouvrables
PCR automatisée• extraction et PCR intégrées• de plus en plus multiplexées:
approches syndromiques• totalement automatisées• personnel polyvalent ou peu
spécialisé• accessible aux laboratoires
polyvalents • accessibilité étendue,
probablement 24/7 dans le futur
Zumla A Lancet Infect Dis 2014; 14:1123-1135Olivier Dauwalder RICAI 2015
Tests et plateformes diagnostiques moléculaires multiplex
Zumla A Lancet Infect Dis 2014; 14:1123-1135
Approche syndromique
• Les panels respiratoires comprennent les agents pathogènes les plus fréquemment impliqués en infectiologie respiratoire
• Cette approche par panel et syndrome couplée à une technologie innovante présente de nombreux intérêts
- la détection et l’identification simultanée de nombreux pathogènes (virus, bactéries, parasites...)
- des niveaux de spécificité élevés
- à partir d’un seul et unique échantillon
- des résultats rendus dans des délais très courts
Approche syndromique est-ce utile pour les cliniciens ?
1. Diagnostic étiologique
2. Gestion du risque viral
3. Exposition aux antibiotiques
4. Parcours de soins
5. Pronostic
6. Cout
7. Maitrise d’une épidémie
8. Veille épidémiologique
9. …
Approche syndromique1. Diagnostic étiologique
• Études observationnelles
• de type avant / après ou comparant deux techniques de PCR multiplex
• situations cliniques variées
Gain en sensibilité pour le diagnostic étiologique
Réduction du délai diagnostique
Disponibilité accrue des résultats aux cliniciens
Templeton KE Clin Infect Dis 2005; 41:345-51Johansson N Clin Infect Dis 2010; 50:202-9Rand KH J Clin Microbiol 2011; 49:2449-53
Hammond SP J Clin Microbiol 2012; 50:3216-21Xu M Am J Clin Pathol 2013; 139:118-123
Rogers BB Arch Pathol Lab Med 2015; 139:636-641Gadsby NJ Clin Infect Dis 2016; 62:817-23
Approche syndromiqueDiagnostic étiologique
Technique Situation clinique Type de prélèvement Références
mPCR vs techniques conventionnelles
Pneumonie aigue communautaire hospitalisée(adulte)
Sécrétions nasopharyngées184 patients
Johansson N Clin Infect Dis 2010; 50:202-9
Sécrétions nasopharyngées105 patients
Templeton KE Clin Infect Dis 2005; 41:345-51
Crachat (96%) et aspiration trachéale (4%)323 patients
Gadsby NJ Clin Infect Dis 2016; 62:817-23
mPCR (FilmArray RP) vs techniques conventionnelles
Oncohématologie adulte(symptômes voies aériennes supérieures et inférieures; surveillance)
Aspiration nasopharyngée (38%)et LBA (62%)87 patients (90 prélèvements)
Hammond SP J Clin Microbiol 2012; 50:3216-21
mPCR (FilmArray RP et xTAG RVP) vs culture virale/détection d’antigènes
200 prélèvements cliniques
Écouvillons nasopharyngés, n=101; prélèvements de gorge, n=25; divers, n=15
Rand KH J Clin Microbiol 2011; 49:2449-53
LBA, n=45; brosse, n=2; aspiration bronchique, n=11; autopsie, n=1
mPCR (FilmArray RP) vs Direct Fluorescent Assay
Enfants, signes infectieux respiratoires, période hivernale
Écouvillons nasopharyngés2537 vs 1399 échantillons
Xu M Am J Clin Pathol 2013; 139:118-123
PCR Influenza A et B, VRS (Focus Diagnostics, Cypress, CA) vs FilmArray RP
Enfants immunocompétents, infection respiratoire haute ou basse, période hivernale
Écouvillons nasopharyngés365 vs 771 échantillons
Rogers BB Arch Pathol Lab Med 2015; 139:636-641
• Étude prospective observationnelle, France, 2011-2012 (Pitié, Bichat, Cochin, Tenon)
• Pneumonie non grave (CURB65 <3)• Tests conventionnels
- ECBC- Antigénurie Sp et Lp- Hémocultures
• Recherche de pathogènes respiratoires PCR multiplex
- Écouvillon nasal et écouvillon nasopharyngé
RespiFinder-19 assay (Pathofinder, Maastricht, the Netherlands) 15 virus respiratoires : coronavirus 229E, NL63, OC43; métapneumovirus; influenza A, A(H1N1)pdm2009 et B, parainfluenza 1-4; VRS A et B; rhinovirus; adénovirus4 bacteries intracellulaires : Bordetella pertussis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae
RespiFinder-19 assay (Pathofinder, Maastricht, the Netherlands) 15 virus respiratoires : coronavirus 229E, NL63, OC43; métapneumovirus; influenza A, A(H1N1)pdm2009 et B, parainfluenza 1-4; VRS A et B; rhinovirus; adénovirus4 bacteries intracellulaires : Bordetella pertussis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae
Das D. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 608.e1–608.e8
78/254 (31%) patients consultant au SAU pour une suspicion de PAC ont ≥ 1 pathogène détecté par PCR multiplex dont 73 patients (29%) avec virus et 8 patients (3%) avec M. pneumoniae
Tests conventionnels : bactérie 31 patients/190 (16%) Tests conventionnels : bactérie 31 patients/190 (16%)
CoréeChoi et al
AJRCCM 2012
ChiliLuchsinger et al
Thorax 2013
FinlandeKarhu et alCID 2014
FranceVoiriot et al
Crit Care 2016
Site de prise en chargePatients, NoMortalité hospitalière (%)
Réanimation19844
Réanimation8321
Réanimation4912
Réanimation17417
Aucune (%) 33 35 8 17
Bactéries (%)S. pneumoniaeH. influenzaeS. aureusLegionella sp. MycoplasmaP. aeruginosa
361216215
432112590
8257440
162
532387534
Virus (%)Virus + bactérie (%)
RhinovirusPiVhMPVInfluenzaVRSAutres virus
369977758
3917120
128
141
4939312022
16
56261327
215
13
Approche syndromique2. Gestion du risque viral
• Études observationnelles
• de type avant / après ou comparant deux techniques de PCR multiplex
• situations cliniques variées
Maitrise du risque infectieux viral
• isolement ciblé précoce
• traitement antiviral administré « à bon escient » et dans les meilleurs délais
Rappo U. J Clin Microbiol 2016; 54(8):2096-2103 Rogers B.B. Arch Pathol Lab Med 2015; 139:636-641
Pettit NN J Med Microbiol 2015; 64(Pt 3):312-3Xu M Am J Clin Pathol 2013; 139:118-123
En pédiatrie
• Études observationnelles ou interventionnellestechniques rapides Influenza A (1; 2); PCR Influenza A et B (3-5)
Département d'urgence pédiatrique Impact diagnostique et thérapeutique réduction du nombre de tests de laboratoire (1-5)
réduction du nombre de radiographies (3-5)
réduction de l'utilisation des antibiotiques (1-5)
augmentation de l'utilisation des antiviraux (1-5)
réduction de la durée de séjour aux urgences (3-5)
(1) Noyola DE Pediatr Infect Dis J 2000; 19(4):303-7(2) Sharma V Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156:41-3
(3) Esposito S Arch Dis Childhood 2003; 88:525-6(4) Bonner AB Pediatrics 2003; 112:363-7
(5) Poehling KA Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160:713-8
Tests « conventionnels » Nov. 2011 Janv. 2012
• Focus Diagnostics, Cypress, CA : PCR Influenza A et B, VRS
• Prodesse: PI 1-3 (11% des cas) et metapneumovirus (<1% des cas)
PCR multiplex FilmArray rapid respiratory panel Nov. 2012 Janv. 2013
• VRS, influenza A et B, rhinovirus/entérovirus, parainfluenza 1-4, métapneumovirus, adenovirus, coronavirus NL62
Étude rétrospective avant / après en période hivernale
Enfants immunocompétents hospitalisés pour une infection respiratoire haute ou basse non compliquée; co-infections exclues
Rogers B.B. Arch Pathol Lab Med 2015; 139:636-641
Variable Prélèvements négatifs Prélèvements positifs
Conv(n=145)
Multiplex(n=169)
P Conv(n=216)
Multiplex(n=597)
P
Délai de rendu des résultats (min), moy (sd)
1129 (511) 377 (275) <0,001 1113 (482) 385 (298) <0,001
Résultats disponibles aux urgences avant admission, n (%)
26 (17,9) 89 (52,7) <0,001 23 (10,7) 309 (51,8) <0,001
Durée du maintien del’isolement (h), moy (sd)
60 (36) 43 (36) 0,13 82 (43) 74 (38) 0,03
Nombre d’antibiotiques prescrits, n (%)
109 (75,2) 136 (80,5) 0,26 157 (72,7) 416 (69,7) 0,41
Durée de l’antibiothérapie (j), moy (sd)
3,1 (1,6) 3,1 (1,7) 0,99 3,2 (1,6) 2,7 (1,5) <0,001
Durée de séjour aux urgences (min), moy (sd)
248 (232) 277 (122) 0,03 262 (98) 284 (113) 0,02
Durée de séjour à l’hôpital (j), moy (sd)
3,2 (1,6) 3,2 (1,6) 0,88 3,5 (1,8) 3,2 (1,6) 0,03
Rogers B.B. Arch Pathol Lab Med 2015; 139:636-641
Chez l’adulte
• Patients adultes consultant aux urgences ou hospitalisés pour une infection respiratoire
• PCR influenza (1) ou PCR multiplex (2) (influenza, parainfluenza, VRS et adénovirus), écouvillon nasopharyngé
• Les antibiotiques sont poursuivis dans 40% à 63% des cas, malgré l’identification d’un virus respiratoire et une radiographie thoracique normale
(1) Falsey AR Arch Intern Med 2007; 167:354-60(2) Shiley KT Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31:1177-83
• Etude avant / après la mise en place d’une plateforme multiplex Filmarray vs. détection des antigènes et PCR triplex
• Patients ≥ 18 ans, consultant au SAU ou hospitalisés, et testés durant les 48 premières heures (écouvillon nasopharyngé ou LBA)
Pas de réduction de l’exposition aux antibiotiques- durée de traitement- pourcentage de patients traités par antibiothérapie durant
l’hospitalisation
Rappo U. J Clin Microbiol 2016; 54:2096-2103
Approche syndromique au cours des infections respiratoiresSynthèse
Amélioration du diagnostic étiologique: sensibilité, délai diagnostique, disponibilité
Meilleure maitrise du risque infectieux viral (isolement, traitement antiviral)
Exposition aux antibiotiques ?
Parcours de soins ?
Pas d’étude d’impact thérapeutique et pronostique
Approche syndromique moléculaire Limites et questions non résolues
INFECTION PULMONAIRE
• Signification clinique de la présence d’un virus respiratoire dans les sécrétions respiratoires – site de prélèvement nasopharynx vs poumon « profond »
PANEL RESPIRATOIRE
• Techniques bactériennes qualitatives vs (semi)quantitatives– colonisation vs infection– interprétation des co-infections
• Marqueurs de résistance
IMPACT PRONOSTIQUE & ANALYSES MÉDICO-ÉCONOMIQUES
Signification clinique de la détection d’un virus dans les sécrétions respiratoires
• Estimer la prévalence de 13 virus respiratoires chez des sujets sains et malades (pneumonie aigue communautaire)
– PCR multiplex: rhinovirus, VRS, metapneumovirus, adenovirus, influenza A and B, parainfluenza 1-3, et coronavirus 229E, HKU1, NL63, OC43 (seuil cycle < 40)
– Écouvillons nasopharyngés et orapharyngés
• Comparer la prévalence stratifiée sur l’âge de chaque virus entre sujets contrôles et patients
Self W J Infect Dis 2016; 213:584-591
• Détection d’au moins un virus – 27% chez les enfants asymptomatiques– 2,1% chez les adultes asymptomatiques
• La contribution de la pathogénicité d’un virus respiratoire détecté par PCR varie selon le groupe d'âge et le virus
– Les détections de grippe, VRS et métapneumovirus au cours de la pneumonie indiquent un rôle étiologique
– Les détections de parainfluenza, coronavirus, rhinovirus et adénovirus, en particulier chez les enfants sont à interpréter à la lumière de la clinique
Self W J Infect Dis 2016; 213:584-591
Signification clinique de la détection d’un virus dans les sécrétions respiratoires
78/254 (31%) patients consultant au SAU pour une suspicion de PAC ont ≥ 1 pathogène détecté par PCR multiplex dont 73 patients (29%) avec virus et 8 patients (3%) avec M. pneumoniae
Tests conventionnels : bactérie 31 patients/190 (16%) Tests conventionnels : bactérie 31 patients/190 (16%)
La « vraie » épidémiologie des PAC (USA, 2010-12) ?
•Malgré une stratégie diagnostique volontariste, 62% des pneumonies sont non documentées
•Rhinovirus : pathogène n°1 (tous âges)rare chez les contrôles (2%), ce qui soutient sa pathogénicité
•Pneumocoque : 5% des PAC, mais attention aux moyens de documentation…
•Chlamydophila pneumoniae : un imposteur (9/2259) ?
• Etude Britannique, 2012-2014323 patients hospitalisés pour une pneumonie, 55% hommes, âge médian 67 ansAdmission en réanimation : 18,6%Mortalité J30 : 6,2%
• PCR multiplex élargie « maison »26 pathogènes, dont 13 bactéries (Fast multiplex real-time PCR):S.pneumoniae; H.influenzae; M.catarrhalis; S.aureus; E.coli; K.pneumoniae; P.aeruginosa; A.baumannii; M.pneumoniae; C.pneumoniae; C.psittaci; L.pneumophila; Legionella spp.+ Quantification de la charge bactérienne pour 6 bactériesInfluenza A et B; VRS; para-influenza types 1–3; adénovirus; coronavirus 229E, HKU1, NL63, et OC43; métapneumovirus; rhinovirus
• Étude ouverte randomisée contrôlée
– stratégie guidée sur une combinaison PCT/PCR multiplex
– stratégie conventionnelle : PCR influenza et VRS
• Patients adultes immunocompétents hospitalisés pour une infection des voies respiratoires « non pneumonique » sans critères de gravité et sans antibiothérapie préalable
• Critère de jugement : exposition aux antibiotiques
– arrêt de l’antibiothérapie dans les 48 heures; sortie sous antibiothérapie; durée totale de l’antibiothérapie
Branche AR J Infect Dis 2015; 212:1692-700
RANDOM
RANDOM
Détection virus19%
Détection virus42%
Antibiotiques fortement
non recommandés
Antibiotiquesnon recommandés
Antibiotiquesrecommandés
Antibiotiques fortement
recommandés
Branche AR J Infect Dis 2015; 212:1692-700
PCT et PCR Contrôle
Diagnostic, n (%) Pneumonie Grippe Décompensation cardiaque Exacerbation BPCO Astme
28 (19) 9 (6)9 (6)
58 (39) 32 (12)
29 (19) 11 (7)
16 (11) 58 (38) 27 (18)
PCT initiale, médiane [IQR] ≤0,10, n (%) 0,11-0,24, n (%)
0,05 [0,05-0,11]112 (74)
14 (9)
0,05 [0,05-0,11]107 (74)19 (13)
Branche AR J Infect Dis 2015; 212:1692-700
Maintien de l’antibiothérapie initiale • La question du maintien de l’antibiothérapie initiale (incluant
notamment les macrolides) au cours des PAC graves documentées à pneumocoque reste débattue
Mufson MA. Am J Med 1999; 107:34S-43SWaterer GW. Arch Intern Med 2001; 161:1837-42
Martinez JA. Clin Infect Dis 2003; 36:389-95 Baddour LM. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:440-4
Auteur Pays Etude Cohorte Site Critère jugement Ajustement Résultat
Pneumonies bactériémiques à Pneumocoque
Mufson Am J Med
1999
USA 1978-1997
Rétrospectif Multicentrique
Veterans Administration Medical Center
423 patients (45 enfants < 15 ans)
PAC bactériémique pneumocoque
Salle et réanimation
Mortalité hospitalière
Non ajusté Stratifié sur âge ≥ 50 ans
et comorbidités
En faveur de la bithérapie incluant des macrolides
chez les patients > 50 ans
Waterer Arch Intern Med
2001
USA 1991-2000
Rétrospectif Multicentrique
Methodist Healthcare System
225 patients ≥ 18 ans immunocompétents
PAC bactériémique pneumocoque Salle Mortalité
à J14 Prédicteurs univariés En faveur de la bithérapie
administrée durant les 24 1ères h chez les patients ayant un PSI > 90
Martinez CID
2003
Espagne 1991-2000
Rétrospectif monocentrique
409 patients Pneumonie bactériémique
pneumocoque (incluant HAP)
Salle et réanimation
Mortalité hospitalière Prédicteurs univariés
En faveur de la bithérapie «empirique»
incluant des macrolides
Baddour AJRCCM
2004
International 1998-2000
Prospectif multicentrique
592 patients ≥ 15 ans PAC bactériémique pneumocoque
Salle et réanimation Mortalité à J14
HIV et ventilation mécanique
En faveur de la bithérapie administrée durant les 24 1ères h
(pendant au moins 48h) dans le sous groupe de patients les
plus graves
Zoom ---
3 : Stratégie thérapeutique
• La question de la désescalade antibiotique précoce au cours des PAC hospitalisées microbiologiquement documentées
Est suggérée pour les PAC documentées à pneumocoque (études observationnelles)
monothérapie ciblée à spectre antimicrobien étroit basé sur l’AgU pneumocoque
Mais non confirmée (études interventionnelles)van der Eerden MM. Thorax 2005; 60:672-8
Falguera M. Thorax 2010; 65:101-6
Roger PM. Med Mal Infect 2010; 40:347-51Sorde R. Arch Intern Med 2011; 171:166-72
Désescalade précoce
Zoom ---
3 : Stratégie thérapeutique
• Objectifs : Comparer 3 stratégies d’antibiothérapie probabiliste- monothérapie par -lactamine (amoxicilline, amoxicilline acide clavulanique, ou
C3G) : n=656- association d’antibiotiques (-lactamine + azithro-, érythro-, ou clarithromycine) :
n=739- monothérapie par fluoroquinolone (moxifloxacine ou levofloxacine) : n=888
• Méthodes : Essai pragmatique- 2283 patients adultes immunocompétents hospitalisés hors réanimation ; PSI 84,6
± 29,0 ; score CURB65 médian 1 (1-2)- Randomisation en cluster avec cross-over (période 4 mois)- critère de jugement principal : mortalité J90- critères de jugement secondaires à J30 et J90 : relais oral de l’antibiothérapie,
durée de séjour et complications durant l’hospitalisation- Etude non-infériorité (marge IC90 ≤ 3%)
Zoom ---
3 : Stratégie thérapeutique
Postma DF. N Engl J Med 2015; 372:1312-23
Essai randomisé de non infériorité en cluster avec cross-over, randomisant l’application de stratégies antibiotiques par périodes de 4 mois durant 2 ans
Zoom ---
3 : Stratégie thérapeutique
Postma DF. N Engl J Med 2015; 372:1312-23
Zoom ---
3 : Stratégie thérapeutique
Postma DF. N Engl J Med 2015; 372:1312-23
PAC hospitalisée (hors réanimation)
• La monothérapie par BL fait au moins aussi bien que BL + M, ou FQ anti-pneumococcique• Y compris formes « graves » (PSI V ou CURB-65 > 2)
Zoom ---
3 : Stratégie thérapeutique
• Évaluer l’intérêt d’une stratégie utilisant la PCT pour réduire l’exposition aux antibiotiques par rapport à un groupe contrôle (recommandations)
• Étude multicentrique randomisée ouverte, groupe parallèles• Hypothèse de supériorité pour l’exposition aux antibiotiques
à J28 et de non infériorité pour la mortalité à J28• Réanimation ; PAC 50%
Bouadma L. Lancet 2010; 375:463-74
Zoom ---
3 : Stratégie thérapeutique
Groupe expérimental : algorithme d’initiation et algorithme d’arrêt de l’antibiothérapie
Bouadma L. Lancet 2010; 375:463-74
→ Réduction de l’exposition aux antibiotiques dans les 28 jours suivant l’inclusion (14,3 j [sd 9,1] vs 11,6 j [sd 8,2]; différence absolue 2,7 j, 95%IC 1,4 - 4,1, p<0,0001)Sans différence de mortalité ni de rechute d’infections
Zoom ---
3 : Stratégie thérapeutique
• 13 études, 5136 patients• infection pulmonaire (10 études)• PCT évaluée dans le cadre de 3 stratégies d’utilisation des
antibiotiques : 1. initiation de l’antibiothérapie2. arrêt de l’antibiothérapie3. Initiation et arrêt de l’antibiothérapie
Huang HB. Ann. Intensive Care 2017; 7:114 Quenot JP. Ann Intensive Care 2013: 3(1): 21
Zoom ---
3 : Stratégie thérapeutique
→ La PCT ne doit pas être utilisée comme aide à la décision de l’initiation de l’antibiothérapie pour les PAC graves
Huang HB. Ann. Intensive Care 2017; 7:114 Quenot JP. Ann Intensive Care 2013: 3(1): 21
Agenda
• Quelques données d’ici et d’ailleurs • Les recommandations • Les points non résolus
– Le diagnostic clinique – Le diagnostic microbiologique, les tests diagnostiques émergents et
l’approche syndromique moléculaire– Les stratégies thérapeutiques
• Perspectives et Conclusions
Besoins et attentes des cliniciens
Développer des stratégies diagnostiques et thérapeutiques ciblées précocement sur le pathogène
1)moindre pression de sélection des antibiotiques
2)moindre développement de la résistance
3)meilleur pronostic
4)moindres coûts
Falguera M. Thorax 2010; 65:101-106van der Eerden MM. Thorax 2005; 60:672-678
Approche syndromique moléculaire
• Innovation technologique indiscutable– test simple, rapide, sensible et spécifique, disponible,
réalisable dans l’environnement proche du patient
– nombreuses cibles
Quelle est la « bonne étendue » des panels ?
– cout acceptable
• Démarche clinique
• Dialogue entre cliniciens et microbiologistes
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