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ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

L’axe gonadotrope

V. GayrardEcole Nationale Vétérinaire de ToulouseUnité Associée INRA de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin des Capelles31076 Toulouse cedex

L’axe gonadotrope

L’axe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES

Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle

Rôle physiologique des stéroïdes sexuels II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES

Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique

III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et

régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH

Cellule de Sertoli Cellule de Leydig

microsomes

mitochondries

Goutelettes lipidiques

sangChol

Chol Chol

prégnénolone

Estersde Chol

acétate

prégnénolonePRG

T

E2

androsténediol

E1

TE2

aromatase

Stéroïdogenèse testiculaireT: testostérone

Chol: cholestérolE2: oestradiol

SangLiquidefolliculaire

thèque granulosa

Chol P

E2 T T E2

Chol

P

Thèque interne :

Synthèse d’androgène

Granulosa: Aromatisation

Stéroïdogenèse ovarienne

Unité foeto-placentaire

MèrePlacenta Foetus

PRG

Prégnénolone Prégnénolone-S

DHA-S

Androstenedione

E2

E3

Surrénales

DHA-S

DHA-S

16-OH DHA-S

Cholestérol

Foie

DHA

DHA: Déhydro-épiandrostérone E3: oestriolE2: oestradiol

Rôle physiologique des androgènes

Stéroïdes C19 Testicules, surrénales, ovaires Testostérone, déhydroépiandrostérone

(DHA), androstènedione Différenciation sexuelle du système

reproducteur Développement des caractères sexuels

secondaires mâles Initiation et maintien de la spermatogenèse Action anabolisante

1317

18OH

1

2

3

45

67

8

910

11

12

1415

1619

A B

C D

O

Rôle physiologique des androgènes

Différenciation sexuelle du système reproducteur

Semaines de grossesse

Fœtus sexuellement indifférencié

Formation des testicules

Développement totalement hormono-dépendant

Développement largement hormono-

indépendant

Fenêtre de susceptibilité à une PE

La masculinisation hormono-dépendante se poursuit en période post-natale

Système reproducteurmasculinisation

Différenciation sexuelle du système reproducteur mâle

Tube séminifère

Cellule de Sertoli

Cellules interstitielles

Testostérone

Cellules de LeydigTestostérone Testostérone

Testostérone

Testostérone

Insl3

Insl3

5-réductase

5-réductase

DHT DHT DHT

DHT

AMH (hormone anti-mullérienne)

Régression des canaux de Müller

Masculinisation du système reproducteur interne (canaux de Wolff)

Masculinisation de l’appareil génital externe et de la

prostate

Masculinisation du cerveau

Développement du gubernaculum et descente des

testicules dans le scrotum

Masculinisation des tissus corporels

DHT: dihydrotestostéroneInsl3: Insulin like factor 3

Rôle physiologique des oestrogènes

Rôle des oestrogènes Stéroïdes C18 Ovaires, placenta, surrénales Oestradiol 17, oestrone, oestriol Développement des caractères sexuels

secondaires femelles Régulation du cycle menstruel, ovulation Développement de la glande mammaire

12

3

45

67

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

A B

C D

OH

18 OH

Rôle physiologique des oestrogènes

CERVIX Glaire cervicale claire et filante (œstrus)

UTERUS + activité contractile du myomètre

VAGIN Prolifération muqueuse vaginale

GLANDE MAMMAIRE Croissance et développement

AVORTEMENT Induction lutéolyse: vache, chèvre, brebis Inhibition descente conceptus : chienne

HYPOPHYSE – HYPOTHALAMUS : Pic préovulatoire LH Comportement sexuel: œstrus

Rôles biologiques des gestagènes

Stéroïdes C21 Progestérone Ovaires, placenta, surrénales Amincissement de l’épithélium

vaginal Contraception:

Inhibition de l’ovulation Modification des caractères de la glaire

cervicale

Rôles biologiques des gestagènes

Etablissement et maintien de la gestation Bouchon muqueux Descente de l'oeuf dans les trompes utérines + sécrétion utérines Quiescence utérus Développement des glandes mammaires

Préparation à la parturition Comportement maternel

L’axe gonadotrope

I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse

sexuelle Rôle physiologique

II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique

III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et

régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH

Selle turcique

Hypophyse

Hypothalamus

Hypophyse: 2 lobesAntérieur: AdénohypophysePostérieur: Neurohypophyse

L’hypophyse

Noyau paraventriculaires

Noyau supraoptiques

Plexus du lobe postérieur

Posthypophyse(neurohypophyse)Plexus : jonctions entre système artériel et veineux, lieu de libération des hormones

Neurones sécrétoiresMagnocellulaires

de l’hypothalamus

1. L'hormone antidiurétique (ADH ou vasopressine)

2. L'ocytocine (OT)

La neurohypophyse

Hormones de la neurohypophyse: ocytocine

Rôles biologiques Stimule contractions fibres musculaires

lisses de l’utérus (expulsion fœtus) Stimule contractions cellules

myoépithéliales des glandes mammaires (éjection lait)

Comportement maternel Régulation sécrétion

Libération réflexe en réponse à la dilatation vagin et succion mamelle

Adénohypophyse

Libère hormones qui régulent la croissance, la reproduction, le métabolisme, l’homéostasie

Thyroid stimulating hormone (TSH, thyrotropin)

Corticotropin (ACTH) Growth Hormone (GH) Follicle stimulating hormone (FSH) Luteinizing hormone (LH) Prolactine

Hormones gonadotropes hypophysaires ou gonadotropines

Cellulesgonadotropes

Hormonelutéinisante LH

Hormonefolliculo-

stimulante FSH

GONADES

GamétogenèseStéroïdogenèse

Sécrétion de peptides spécifiquesAction trophique

Bases moléculaires de la spécificité des gonadotropines

Famille des hormones glycoprotéiques 2 sous-unités et

Vertébrés supérieurs: LH, FSH, TSH Primates et équidés: gonadotropine

placentaire ou choriodogonadotropine CG (hCG, eCG ou PMSG)

Structure polypeptidique des gonadotropines

Pour une espèce donnée: est identique pour FSH, LH, TSH et CG Un seul gène code pour

spécifique de chaque hormone Des gènes différents codent pour

Relation structure-activité

Demi-vie dans la circulation

Liaison aux récepteurs Stimulation de la

réponse des cellules cibles

Demi-vie

Selon les espèces T1/2 LH : 30 min T1/2 FSH : 2-4 h T1/2 CG : de plusieurs heures

à plusieurs jours.

CG après élimination des résidus terminaux d’acides sialiques

In vitro

Activité biologiquePas d ’activité biologique

Demi-vie

+

AC GSR

H

ATP AMPc

Protéine kinaseAPMc dépendante

GDPGTP

HDéglycosylation

AC GSR

GDP

Pas d ’activité biologique

Liaison aux récepteurs

LH

FSH

LH

FSH

Récepteur LH Récepteur FSH

Site spécifiqueinhibiteur

Site inhibiteurspécifique

Site inhibiteurspécifique

Modèle de spécificité négative

Modèle de spécificité négative

Rôle des sous-unités et : haute affinité association au récepteur : spécificité de la liaison aux récepteurs

par inhibition spécifique Rôle de l ’interaction des sous-unités

et Induction conformation active de Discrimination de la fixation aux récepteurs Systèmes hétérologues/homologues

Rôle physiologique des gonadotropines hypophysaires

Contrôle des fonctions germinales des gonades

Contrôle de la stéroïdogenèse sexuelle Effets rapides : mobilisation du cholestérol Effets lents : Stimulation synthèse enzymes de la

stéroïdogenèse. Action trophique

Sécrétion de protéines spécifiques (inhibine, peptide gonadique)

Maintien de l’état différencié et/ou leur multiplication des cellules cibles

Contrôle de la stéroïdogenèse

FSH: Follicle Stimulating HormoneLH: Luteinizing Hormone

BloodFollicular fluid

Granulosa cell

Chol P

E2 T T E2

Chol

P

++

LH FSH LH

+ E2: estradiolT: testostéroneChol: cholestérolP: progestérone

Cellule de SertoliCellule de Leydig

microsomes

mitochondries

Goutelettes lipidiques

sangChol

Chol Chol

prégnénolone

Estersde Chol

acétate

prégnénolonePRG

T

E2

androsténediol

E1

TE2

aromatase

LH

FSH

Contrôle stéroïdogenèse

Stéroïdogenèse testiculaire

LH FSH: sécrétion d’une parahormone par

cellules de Sertoli Prolactine + Récepteurs à LH Cortisol – sécrétion testostérone Insuline + sécrétion testostérone

Temps (h)

LH (ng/ml)

4 8 12 160

6

12

Niveau de base

amplitude

pulse

Sécrétion pulsatile de LH

Sécrétion pulsatile de LH

Paramètres: Fréquence Amplitude

Variations de fréquence pulses LH Fréquence élevée: ovulation, puberté Fréquence faible : anœstrus Code pour l ’activité biologique

Profil de LH au cours du cycle

L’axe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES

Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique

II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique

III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et

régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH

Hypothalamus

Hypophyse

Latéral

Médian

Paraventriculaires

3° ventricule

Région paraventriculaire: cellules neurosécrétrices qui libèrent des hormones dans la circulation.

L’hypothalamus

Hormones hypothalamiques

Contrôlent sécrétions adénohypophyse Nomenclature

RH « Releasing Hormone » « libérine »

IH « Inhibiting Hormone » «  Statine »

GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone – Gonadolibérine + FSH, LH

Les hormones hypothalamiques

Travaux Guillemin 1969

Concentrations TRH: qq dizaines ng/g

hypothalamus

Hypothalamus mouton: 1.5 g

Guillemin: 80 000 hypothalamus pour

400 µg

Neuronanatomie du système à GnRH

Les système porte hypothalamo-hypophysaire

GnRH

LH

L’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique

Le GnRH

Rôle physiologique: Modulateur essentiel sécrétions LH Maintien niveau suffisant sécrétions FSH

Sécrétion pulsatile Détection dans sang hypophysaire ou

porte HH Fréquence pulses GnRH=élément clé

déterminant activité de reproduction

Origine pulsatilité GnRH

Pourquoi? Variations de fréquence=base d ’un code Nécessaire/phénomènes de

désensibilisation Mécanismes

Rythme endogène Synchronisation

Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH

Rétrocontrôle stéroïdien Rétrocontrôle

négatif E2, PRG Rétrocontrôle positif

E2: pic préovulatoire observé quand

[E2]> seuil ‘(“flip-flop ”)

LH

E2

PRG

OESTRUS

Lutéolyse

Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH

Régulations d’origine extérieure à l’axe gonadotrope Facteurs internes

Stress Marathon Alimentation

Facteurs externes: Stimuli olfactifs : phéromones sexuelles Photopériode: variations circadiennes

sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière

Tissu adipeuxCompartiment de stockage d’énergie

Glande endocrineLeptine, adiponectine, résistine…

Tissu adipeux et reproduction

Les adipokines La leptine

Découverte en 1994. souris obèses ob/ob Facteur de satiété régulant l’appétit et le

poids chez le rongeur et l’homme. Sécrétion par le tissu adipeux stimulée par

l’insuline Adipostat: adaptation du comportement

alimentaire et de la thermogenèse en fonction des réserves de tissu adipeux

Tissus périphériques: la leptine inhibe la sécrétion et l’action biologique de l’insuline et contribue probablement à la résistance à l’insuline chez les individus obèses.

Hypothalamus

Hypophyse (GH)

Gonades

GnRH

Gonadotropines

Tissu adipeux

Leptine

FOIE

Nutriments endogènesglucose, acides gras, aa

Hormones métabolisme

IGF-1 Insuline

Nutriments exogènes

Stéroïdes

FB<0

+

+

+

+

Interactions nutrition/reproduction

Interaction nutrition/reproduction

Métabolisme et anœstrus post-partum (vache) Augmentation besoins (lactation) Bilan énergétique négatif Diminution concentrations sériques glucose,

insuline, IGF-1 (Insulin Growth Factor-I), LH Métabolisme et anœstrus post-sevrage (truie)

Sécrétion LH inhibée pendant lactation Sevrage: reprise croissance folliculaire

-Métabolisme et taux d’ovulation (brebis, truie) Augmentation ration alimentaire (avant

saillie) Augmentation insulinémie Augmentation taux ovulation

(+folliculogenèse)

Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH

Facteurs externes Stimuli olfactifs : phéromones

sexuelles (« effet mâle ») Photopériode: variations

circadiennes sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière

GnRH

NA

5-HT

DA

SP

NPYGABA

-endo

Kiss

CRF

Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH

Rôle des kisspeptines (2001): Peptide

hypothalamique (gène Kiss1)

+ GnRH via récepteur GPR54

KISSPEPTINES

Neurones à kisspeptine cells (Franceschini et al., 2006)

Kisspeptines: applications potentielles au contrôle de la fertilité

kisspeptin (100 nmol iv) Caraty A., Franceschini I. (2008). Reprod Domest Anim. 2008; 43:172-8.

Photopériode Nutrition

Informations sensorielles

Bruit, odeur (phéromones)

GonadesGonades

Stéroïdes sexuelsStéroïdes sexuels

GonadotropinesGonadotropines

Stress

Climat

GnRH