ecole nationale veterinaire t o u l o u s e laxe gonadotrope v. gayrard ecole nationale...
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ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
L’axe gonadotrope
V. GayrardEcole Nationale Vétérinaire de ToulouseUnité Associée INRA de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin des Capelles31076 Toulouse cedex
L’axe gonadotrope
L’axe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES
Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle
Rôle physiologique des stéroïdes sexuels II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES
Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et
régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Cellule de Sertoli Cellule de Leydig
microsomes
mitochondries
Goutelettes lipidiques
sangChol
Chol Chol
prégnénolone
Estersde Chol
acétate
prégnénolonePRG
T
E2
androsténediol
E1
TE2
aromatase
Stéroïdogenèse testiculaireT: testostérone
Chol: cholestérolE2: oestradiol
SangLiquidefolliculaire
thèque granulosa
Chol P
E2 T T E2
Chol
P
Thèque interne :
Synthèse d’androgène
Granulosa: Aromatisation
Stéroïdogenèse ovarienne
Unité foeto-placentaire
MèrePlacenta Foetus
PRG
Prégnénolone Prégnénolone-S
DHA-S
Androstenedione
E2
E3
Surrénales
DHA-S
DHA-S
16-OH DHA-S
Cholestérol
Foie
DHA
DHA: Déhydro-épiandrostérone E3: oestriolE2: oestradiol
Rôle physiologique des androgènes
Stéroïdes C19 Testicules, surrénales, ovaires Testostérone, déhydroépiandrostérone
(DHA), androstènedione Différenciation sexuelle du système
reproducteur Développement des caractères sexuels
secondaires mâles Initiation et maintien de la spermatogenèse Action anabolisante
1317
18OH
1
2
3
45
67
8
910
11
12
1415
1619
A B
C D
O
Rôle physiologique des androgènes
Différenciation sexuelle du système reproducteur
Semaines de grossesse
Fœtus sexuellement indifférencié
Formation des testicules
Développement totalement hormono-dépendant
Développement largement hormono-
indépendant
Fenêtre de susceptibilité à une PE
La masculinisation hormono-dépendante se poursuit en période post-natale
Système reproducteurmasculinisation
Différenciation sexuelle du système reproducteur mâle
Tube séminifère
Cellule de Sertoli
Cellules interstitielles
Testostérone
Cellules de LeydigTestostérone Testostérone
Testostérone
Testostérone
Insl3
Insl3
5-réductase
5-réductase
DHT DHT DHT
DHT
AMH (hormone anti-mullérienne)
Régression des canaux de Müller
Masculinisation du système reproducteur interne (canaux de Wolff)
Masculinisation de l’appareil génital externe et de la
prostate
Masculinisation du cerveau
Développement du gubernaculum et descente des
testicules dans le scrotum
Masculinisation des tissus corporels
DHT: dihydrotestostéroneInsl3: Insulin like factor 3
Rôle physiologique des oestrogènes
Rôle des oestrogènes Stéroïdes C18 Ovaires, placenta, surrénales Oestradiol 17, oestrone, oestriol Développement des caractères sexuels
secondaires femelles Régulation du cycle menstruel, ovulation Développement de la glande mammaire
12
3
45
67
8
9
10
11
12
13
1415
16
17
A B
C D
OH
18 OH
Rôle physiologique des oestrogènes
CERVIX Glaire cervicale claire et filante (œstrus)
UTERUS + activité contractile du myomètre
VAGIN Prolifération muqueuse vaginale
GLANDE MAMMAIRE Croissance et développement
AVORTEMENT Induction lutéolyse: vache, chèvre, brebis Inhibition descente conceptus : chienne
HYPOPHYSE – HYPOTHALAMUS : Pic préovulatoire LH Comportement sexuel: œstrus
Rôles biologiques des gestagènes
Stéroïdes C21 Progestérone Ovaires, placenta, surrénales Amincissement de l’épithélium
vaginal Contraception:
Inhibition de l’ovulation Modification des caractères de la glaire
cervicale
Rôles biologiques des gestagènes
Etablissement et maintien de la gestation Bouchon muqueux Descente de l'oeuf dans les trompes utérines + sécrétion utérines Quiescence utérus Développement des glandes mammaires
Préparation à la parturition Comportement maternel
L’axe gonadotrope
I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse
sexuelle Rôle physiologique
II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et
régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Selle turcique
Hypophyse
Hypothalamus
Hypophyse: 2 lobesAntérieur: AdénohypophysePostérieur: Neurohypophyse
L’hypophyse
Noyau paraventriculaires
Noyau supraoptiques
Plexus du lobe postérieur
Posthypophyse(neurohypophyse)Plexus : jonctions entre système artériel et veineux, lieu de libération des hormones
Neurones sécrétoiresMagnocellulaires
de l’hypothalamus
1. L'hormone antidiurétique (ADH ou vasopressine)
2. L'ocytocine (OT)
La neurohypophyse
Hormones de la neurohypophyse: ocytocine
Rôles biologiques Stimule contractions fibres musculaires
lisses de l’utérus (expulsion fœtus) Stimule contractions cellules
myoépithéliales des glandes mammaires (éjection lait)
Comportement maternel Régulation sécrétion
Libération réflexe en réponse à la dilatation vagin et succion mamelle
Adénohypophyse
Libère hormones qui régulent la croissance, la reproduction, le métabolisme, l’homéostasie
Thyroid stimulating hormone (TSH, thyrotropin)
Corticotropin (ACTH) Growth Hormone (GH) Follicle stimulating hormone (FSH) Luteinizing hormone (LH) Prolactine
Hormones gonadotropes hypophysaires ou gonadotropines
Cellulesgonadotropes
Hormonelutéinisante LH
Hormonefolliculo-
stimulante FSH
GONADES
GamétogenèseStéroïdogenèse
Sécrétion de peptides spécifiquesAction trophique
Bases moléculaires de la spécificité des gonadotropines
Famille des hormones glycoprotéiques 2 sous-unités et
Vertébrés supérieurs: LH, FSH, TSH Primates et équidés: gonadotropine
placentaire ou choriodogonadotropine CG (hCG, eCG ou PMSG)
Structure polypeptidique des gonadotropines
Pour une espèce donnée: est identique pour FSH, LH, TSH et CG Un seul gène code pour
spécifique de chaque hormone Des gènes différents codent pour
Relation structure-activité
Demi-vie dans la circulation
Liaison aux récepteurs Stimulation de la
réponse des cellules cibles
Demi-vie
Selon les espèces T1/2 LH : 30 min T1/2 FSH : 2-4 h T1/2 CG : de plusieurs heures
à plusieurs jours.
CG après élimination des résidus terminaux d’acides sialiques
In vitro
Activité biologiquePas d ’activité biologique
Demi-vie
+
AC GSR
H
ATP AMPc
Protéine kinaseAPMc dépendante
GDPGTP
HDéglycosylation
AC GSR
GDP
Pas d ’activité biologique
Liaison aux récepteurs
LH
FSH
LH
FSH
Récepteur LH Récepteur FSH
Site spécifiqueinhibiteur
Site inhibiteurspécifique
Site inhibiteurspécifique
Modèle de spécificité négative
Modèle de spécificité négative
Rôle des sous-unités et : haute affinité association au récepteur : spécificité de la liaison aux récepteurs
par inhibition spécifique Rôle de l ’interaction des sous-unités
et Induction conformation active de Discrimination de la fixation aux récepteurs Systèmes hétérologues/homologues
Rôle physiologique des gonadotropines hypophysaires
Contrôle des fonctions germinales des gonades
Contrôle de la stéroïdogenèse sexuelle Effets rapides : mobilisation du cholestérol Effets lents : Stimulation synthèse enzymes de la
stéroïdogenèse. Action trophique
Sécrétion de protéines spécifiques (inhibine, peptide gonadique)
Maintien de l’état différencié et/ou leur multiplication des cellules cibles
Contrôle de la stéroïdogenèse
FSH: Follicle Stimulating HormoneLH: Luteinizing Hormone
BloodFollicular fluid
Granulosa cell
Chol P
E2 T T E2
Chol
P
++
LH FSH LH
+ E2: estradiolT: testostéroneChol: cholestérolP: progestérone
Cellule de SertoliCellule de Leydig
microsomes
mitochondries
Goutelettes lipidiques
sangChol
Chol Chol
prégnénolone
Estersde Chol
acétate
prégnénolonePRG
T
E2
androsténediol
E1
TE2
aromatase
LH
FSH
Contrôle stéroïdogenèse
Stéroïdogenèse testiculaire
LH FSH: sécrétion d’une parahormone par
cellules de Sertoli Prolactine + Récepteurs à LH Cortisol – sécrétion testostérone Insuline + sécrétion testostérone
Temps (h)
LH (ng/ml)
4 8 12 160
6
12
Niveau de base
amplitude
pulse
Sécrétion pulsatile de LH
Sécrétion pulsatile de LH
Paramètres: Fréquence Amplitude
Variations de fréquence pulses LH Fréquence élevée: ovulation, puberté Fréquence faible : anœstrus Code pour l ’activité biologique
Profil de LH au cours du cycle
L’axe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES
Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique
II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et
régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Hypothalamus
Hypophyse
Latéral
Médian
Paraventriculaires
3° ventricule
Région paraventriculaire: cellules neurosécrétrices qui libèrent des hormones dans la circulation.
L’hypothalamus
Hormones hypothalamiques
Contrôlent sécrétions adénohypophyse Nomenclature
RH « Releasing Hormone » « libérine »
IH « Inhibiting Hormone » « Statine »
GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone – Gonadolibérine + FSH, LH
Les hormones hypothalamiques
Travaux Guillemin 1969
Concentrations TRH: qq dizaines ng/g
hypothalamus
Hypothalamus mouton: 1.5 g
Guillemin: 80 000 hypothalamus pour
400 µg
Neuronanatomie du système à GnRH
Les système porte hypothalamo-hypophysaire
GnRH
LH
L’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique
Le GnRH
Rôle physiologique: Modulateur essentiel sécrétions LH Maintien niveau suffisant sécrétions FSH
Sécrétion pulsatile Détection dans sang hypophysaire ou
porte HH Fréquence pulses GnRH=élément clé
déterminant activité de reproduction
Origine pulsatilité GnRH
Pourquoi? Variations de fréquence=base d ’un code Nécessaire/phénomènes de
désensibilisation Mécanismes
Rythme endogène Synchronisation
Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Rétrocontrôle stéroïdien Rétrocontrôle
négatif E2, PRG Rétrocontrôle positif
E2: pic préovulatoire observé quand
[E2]> seuil ‘(“flip-flop ”)
LH
E2
PRG
OESTRUS
Lutéolyse
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Régulations d’origine extérieure à l’axe gonadotrope Facteurs internes
Stress Marathon Alimentation
Facteurs externes: Stimuli olfactifs : phéromones sexuelles Photopériode: variations circadiennes
sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière
Tissu adipeuxCompartiment de stockage d’énergie
Glande endocrineLeptine, adiponectine, résistine…
Tissu adipeux et reproduction
Les adipokines La leptine
Découverte en 1994. souris obèses ob/ob Facteur de satiété régulant l’appétit et le
poids chez le rongeur et l’homme. Sécrétion par le tissu adipeux stimulée par
l’insuline Adipostat: adaptation du comportement
alimentaire et de la thermogenèse en fonction des réserves de tissu adipeux
Tissus périphériques: la leptine inhibe la sécrétion et l’action biologique de l’insuline et contribue probablement à la résistance à l’insuline chez les individus obèses.
Hypothalamus
Hypophyse (GH)
Gonades
GnRH
Gonadotropines
Tissu adipeux
Leptine
FOIE
Nutriments endogènesglucose, acides gras, aa
Hormones métabolisme
IGF-1 Insuline
Nutriments exogènes
Stéroïdes
FB<0
+
+
+
+
Interactions nutrition/reproduction
Interaction nutrition/reproduction
Métabolisme et anœstrus post-partum (vache) Augmentation besoins (lactation) Bilan énergétique négatif Diminution concentrations sériques glucose,
insuline, IGF-1 (Insulin Growth Factor-I), LH Métabolisme et anœstrus post-sevrage (truie)
Sécrétion LH inhibée pendant lactation Sevrage: reprise croissance folliculaire
-Métabolisme et taux d’ovulation (brebis, truie) Augmentation ration alimentaire (avant
saillie) Augmentation insulinémie Augmentation taux ovulation
(+folliculogenèse)
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Facteurs externes Stimuli olfactifs : phéromones
sexuelles (« effet mâle ») Photopériode: variations
circadiennes sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière
GnRH
NA
5-HT
DA
SP
NPYGABA
-endo
Kiss
CRF
Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Rôle des kisspeptines (2001): Peptide
hypothalamique (gène Kiss1)
+ GnRH via récepteur GPR54
KISSPEPTINES
Neurones à kisspeptine cells (Franceschini et al., 2006)
Kisspeptines: applications potentielles au contrôle de la fertilité
kisspeptin (100 nmol iv) Caraty A., Franceschini I. (2008). Reprod Domest Anim. 2008; 43:172-8.
Photopériode Nutrition
Informations sensorielles
Bruit, odeur (phéromones)
GonadesGonades
Stéroïdes sexuelsStéroïdes sexuels
GonadotropinesGonadotropines
Stress
Climat
GnRH