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Physiopathologie des infections osseuses chroniques(biofilm, persistance intra-cellulaire)

JP BruMaladies Infectieuses

Centre Hospitalier Annecy Genevois

Bactérie

Os / matériel HôteRéponse immune

InoculationInfection aiguëDestruction osseusePersistance bactérienne

InoculationInfection aiguëDestruction osseusePersistance bactérienne

Comportement bactérien

Conséquences pour infections osseuses / sur matériel

(évolutives et thérapeutiques)

1/ Adhérence etorganisations bactériennes

2/ Variants microcolonies

3/ Persistance intra cellulaire

Microcolonies formant biofilm identifiées :• 3.3–3.4 milliard d’années South African Kornberg formation• 3.2-milliard d’années deep-sea hydrothermal rocks of the Pilbara Craton, Australia

Adhérence

Cécile Berne NATURE Reviews | Microobiologyvolume 16 | OCTOBER 2018 | 617

Gristina AG: Science 237:1588-1595, 1987

Adhérence

Cécile BerneNATURE Reviews | Microobiologyvolume 16 | OCTOBER 2018 | 617

Adhérence & organisation bactérienne

Interaction hydrophobiqueForces électrostatiquesForces de Van der Wals

Fibrinogènefacteur de WillbrandPlaquettes prothrombine

Adhérence & organisation bactérienne

European cells & Materials Vol 8 2004 p 37-57

Formation du biofilm

European cells & Materials Vol 8 2004 p 37-57

Formation du biofilm

European cells & Materials Vol 8 2004 p 37-57

polysaccharide intercellular adhesion (PIA) exopolysaccharide,proteins such as accumulation-associated protein (Aap)extracellular matrix binding protein (Embp),teichoic acids, extracellular DNA (eDNA).Channels in the biofilm are formed by Phenol-soluble modulins (PSMs),

Matrice du biofilm

Front. Microbiol. February 2018 | Volume 9 | Article 359

Nature reviews microbiology 2004

• Apporte un environnement stable pour la pousse bactérienne • Favorise les échanges entre bactéries• Stabilise la colonie bactérienne à la surface du substrat

Biofilm rôle

D’après Keith Kasnot, Scientific American 2001

Résistance auxagressions physicochimique

Micro colonies - BiofilmCommunauté bactérienne

• Apporte un environnement stable pour la pousse bactérienne • Favorise les échanges entre bactéries• Stabilise la colonie bactérienne à la surface du substrat• Protège d’une grande variété d’agressions possibles:

• Exposition aux UV• toxicité du métal • exposition acide • Déshydratation• substances toxiques

Biofilm rôle

D’après Keith Kasnot, Scientific American 2001

Résistance auxagressions physicochimique

Protection contre les mécanismes de l’immunité

Micro colonies - BiofilmCommunauté bactérienne

Front. Microbiol. February 2018 | Volume 9 | Article 359

Biofilm et immunologie

D’après Keith Kasnot, Scientific American 2001

Résistance auxagressions physicochimique

Modifications ducomportement bactérien

Protection contre les mécanismes de l’immunité

Micro colonies - BiofilmCommunauté bactérienne

Biofilm modification du comportement bactérien. Phase stationnaire de croissance

Ralentissement métabolique

A. F. Widmer, The Journal of Infectious Diseases 1990;162:96-102

Biofilm modification du comportement bactérien. Phase stationnaire de croissance

A. F. Widmer, The Journal of Infectious Diseases 1990;162:96-102

Staphylococcus epidermidis B3972 Producteur de Slime.

CroissanceLogarith-mique

Croissancestationnaire

ATBContrôle

ATBContrôle

Nature /scientific report2016 DOI: 10.1038/srep29707

Biofilm modification du comportement bactérien. Phase stationnaire de croissance

Infection de matériel étranger Efficacité des antibiotiques. Modèles animaux

Efficacy of Daptomycin inImplant-Associated Infection Due to Methicillin-ResistantStaphylococcusaureus : Importance of Combination with Rifampicin

Antimicrob. Agents Chemother,July 2009, p. 2719–2724

*P 0.05; **P 0.01; ***P 0.001.

Infections de Prothèsesarticulaires à S. aureus.Efficacité selon les ATB

E Senneville Clinical Infectious Diseases 2011;53(4):334–340

Infections de Prothèses articulaires à S. aureus. Efficacité selon les ATB

Rifamp - Fluoroquinolone

Autres antibiotiques

p.003

98 Pts

Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery oct 2017 doi10.1007/s00402-018-2886-0

ATB actif dans biofilm

Pas d’ ATB actif dans biofilm

Infections de Prothèses articulaires. Efficacité selon les ATB

163 Pts

Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery oct 2017 doi10.1007/s00402-018-2886-0

Infections de Prothèses articulaires. Efficacité selon les ATB

ATB actif dans biofilmPas d’ ATB actifdans biofilm

1/ Adhérence etorganisations bactériennes

2/ Variants microcolonies

3/ Persistance intra cellulaire

Small Colony Variants

Nat Rev Microbiol 2006(4)295

Small Colony Variants

Nat Rev Microbiol 2006(4)295

Déficit en transport d’électronAltération de synthèse de medianone& hémine

Déficit en biosynthèse de thymidine

Phénomène d’adaptation auxotrophique

Small Colony Variants

Nat Rev Microbiol 2006(4)295

S. Aureus normalSCV SCV

Modifications phénotypiques

Small Colony Variants

Nat Rev Microbiol 2006(4)295

Petites colonies

Pousse lente

Activité oxydatives / métaboliques

Capacités d’adhérence

Production de certains facteurs de virulence

Small Colony Variants

Sendi Clinical Infectious Diseases 2006;43:961–7

Petites coloniesPousse lenteActivité oxydatives / métaboliquesCapacités d’adhérenceProduction de certains facteurde virulence

fibroblastes

SCVFacilitation de la persistance intracellulaire

Uprégulation des gènes de persistance

Uprégulation des gène de formation du biofilm

Small Colony VariantsPetites coloniesPousse lenteActivité oxydatives / métaboliquesCapacités d’adhérenceProduction de certains facteurde virulence

Uprégulation des gènes de persistance

Uprégulation des gène de formation du biofilm

Small Colony Variants

Small Colony Variants relation avec les antibiotiques

Résistance par mécanisme spécifique décrite pour fluoroquinolones, aminosides, Co trimoxazole

Induction de formation de SCV par exposition àCo-trimoxazole, fluoroquinolone

Small Colony Variants Sensibilité AntibiotiquesClinical Characteristics and Outcomes of Prosthetic Joint Infection Caused by Small Colony Variant Staphylococci

Tande et al Mbio 2014

Small Colony Variants Sensibilité Antibiotiques

10 souches S.aureus Paires de SCV & souche parentAAC2018 62 Issue 4

cc

Small Colony Variants Sensibilité Antibiotiques

10 souches S.aureuscPaires de SCVc& souche parentAAC2018 62 Issue 4

Small Colony Variants conséquences IOA

Tande et al Mbio 2014

Tande et al Mbio 2014

Tande et al Mbio 2014

P 0.51

Remplacement prothétique en 2 temps 100 % des patients

Small Colony Variants : bactéries pour lesquelles des phénotypes SCV ont été décrits

Staphylococcus aureusStaphylococcus coagulase négativePseudomonas aeruginosaE. coli,N. GonorrhoeaeS. Typhimurium ShigellaProteus sp., Klebsiella pneumoniae, Providencia stuartii, Enterobacter cloacae, S. marcescens, Citrobacter freundii

1/ Adhérence etorganisations bactériennes

2/ Variants microcolonies

3/ Persistance intra cellulaire

Microcolonies formant biofilm identifiées :• 3.3–3.4 milliard d’années South African Kornberg formation• 3.2-milliard d’années deep-sea hydrothermal rocks of the Pilbara Craton, Australia

Persistance intracellulaire

Internalisation dans les cellules non phagocytaires

Persistance intracellulaire

Échappement du compartiment intra cellulaire

Persistance intracellulaire

Internalisation dans les cellules non phagocytaires

FibroblastesCellules endothélialesOstéoblasteskératinocytes

Frontiers in Cellular and Infection MicrobiologyApril 2012 | Volume 2 | Article 43 | 1

Persistance intracellulaire

Frontiers in MicrobiologyJuly 2017Volume 8 | Article 1354

C vivantes

C mortes

Persistance intracellulaire

Frontiers in Microbiology July 2017 Volume 8 | Article 1354

SCV

Persistance intracellulaire

Frontiers in Microbiology July 2017 Volume 8 | Article 1354

Échappement du compartimentintra cellulaire

Persistance intracellulaire

Rat boneInoculation 106 osteoblasts infectedwith 106 CFU intra- cellular S. aureus

Day 21

106 CFU/mL

Persistance intracellulaire Antibiotiques actifs

F. Valour Antimicrob Agents Chemother 201559:2029 –2036.

Antimicrobial Activity against Intraosteoblastic Staphylococcus aureus

Inoculum intraostéoblastique

1/ Adhérence etorganisations bactériennes

2/ Variants microcolonies

3/ Persistance intra cellulaire

Merci de votre attention