antidépresseurs et risque hépatique
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Dr Cosmin Voican
Service dhpato-gastroentrologieHpital Antoine Bclre, DHU Hpatinov, Clamart
INSERM, U996, IPSIT, Clamart
Facult de Mdecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Kremlin-Bictre
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Les hpatites mdicamenteuses
Toxicit hpatique des antidpresseurs
Implications pratiques
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4me cause datteinte hpatique
1re cause dinsuffisance hpatique aigu dansles pays occidentaux (50% des cas)
seuil dalerte: ALAT > 5xN (5xB) ou PAL > 2xN (2xB)
diagnostic d'exclusionBagheri et al, Br J Clin Pharmacol 2000Ostapowicz et al, Ann Intern Med 2002
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Etude prospective islandais sur 2 ans Etude prospective franais sur 3 ans (rgion de Nevers)
- incidence annuelle : 13,9/100 000 habitants- 16 fois plus que les notifications spontanes dhpatitemdicamenteuseSous-dclarationSgro et al, Hepatology 2002Bjornsson et al, Gastroenterology 2013
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Type de lsion Mcanisme pathognique
Hpatite cytolytiqueHpatite cholestatiqueHpatite mixteALAT/PA > 5ALAT/PA < 22 < ALAT/PA < 5
Toxicit idiosyncrasiqueToxicit intrinsqueApparition non prvisiblePrvisibleClassiquement dose indpendanteDose-dpendantIncidence faibleEn cas de surdosageImmuno-allergique ou mtabolique Action directe: agent thrapeutique ou ses mtabolites
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consomation dantidpresseurshttp://www.oecd.org/fr/sante/systemes-sante/panorama-de-la-sante.htm#Statistiques
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Montants rembourss en augmentation pour les molcules les plus rcentesPesty F, travail personnel
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nouveau ce nest pas toujours mieux 1975 2000: 548 mdicaments approuvs (US)
- effet indsirable majeur: 10,2% (50% les 7 premiers ans)- retirs: 2,9% (50% les 2 premiers ans)- toxicit hpatique: 19%
- probabilit deffet indsirable ou retraitdu march 25 ans: 20%Lasser et al, JAMA 2002
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Articles sur PUBMED entre 1965 et 2013 sans barrire de langue
Mots cls: liver injury, liver failure, DILI, hepatitis, hepatotoxicity, cholestasis,aminotransferase, croiss avec antidepressant
378 articles analyss, 158 slectionns (88 cas cliniques, 38 papiers originaux32 mise au pointes)
Principalement des cas cliniques
Evaluation de la toxicit hpatiques: nombre de cas publis, cas de toxicithpatique svre, toxicit hpatique dmontre dans des tudes cliniques et sur lesmodles animauxVoican et al, Am J Psychiatry 2014
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Anomalies des testes hpatiques:- 0,5-1% pour les ISRS et IRSN- 3% pour les IMAO et ATC
Etudes cliniques pour agomlatine, duloxtine, venlafaxine
Incidence de lhpatite mdicamenteuse: 1,28 4/100 000 patients annes(29/100 000 patients annes pour la nfazodone)DeSanty et al, Ann Pharmacother 2007Garcia-Pando et al, J Clin Psychiatry 2002
Garcia-Pando et al, J Clin Psychiatry 2002Rudolph et al, J Clin Psychopharmacol 1996Xue et al, J Clin Psychopharmacol 2011Howland et al, Drug Saf 2011Epidmiologie
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La dose: hpatite mdicamenteuse aprs augmentation de la dose dj rapportepour duloxtine, nfazodone, miansrine, sertraline.
Atteinte hpatique sous-jacente: seulement pour la duloxtine.
Toxicit hpatique croise: pour les ATC
Lipophilie ??
Chen et al, Hepatology 2013
Facteurs de risquepeu connusVoican et al, Am J Psychiatry 2014
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Intractions mdicamenteusesVoican et al, Am J Psychiatry 2014
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cytolyse isole symptmes non spcifiques (asthnie, anorexie, nause, douleurabdominale) ictre hpatite fulminante
la cytolyse (ALAT) premier signe, mais cytolyse 1xN 3xN 20% de patientssous placebo (2 semaines de suivie)
signes cliniques dhypersensibilit (fivre, ruption cutane) fortement suggestifs
Dlai: 6 mois dans la plupart des cas
Diagnostic dexclusionRosenzweig et al, Br J Clin Pharmacol 1999Tableau clinique et diagnostiqueVoican et al, Am J Psychiatry 2014
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hpatite cytolytique + bilirubine totale > 2xNmortalit > 10%
normalisation rapide du bilan hpatique larrt de lantidpresseur
le plus de cas rapports: IMAO, ATC, nfazodone, bupropion, duloxtine,agomlatine
le moins de cas rapports: citalopram, escitalopram, paroxtine, fluvoxamine.EvolutionVoican et al, Am J Psychiatry 2014
Hpatite cytolytiqueHpatite cholestatiqueHpatite svreduloxtine, agomlatine, venlafaxine, sertraline, paroxtine, fluoxtine, citalopram, trazodone, bupropione, imipramine, nfazodone, iproniazideamitriptyline, miansrin, mirtazapine, phnelzine, moclobmide, tianeptineiproniazide, nfazodone, trazodone, bupropione, imipramine, duloxtine, agomlatine, venlafaxine, amitriptyline, phnelzine
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tous les antidpresseurs peuvent induire une toxicit hpatique, parfois svre
la plupart des cas survient dans les 6 premiers mois
le dosage des aminotransfrases reste le gold-standard pour le dpistage(ALAT > 5xN) et la surveillance
le bilan hpatique pr-thrapeutique et de surveillance peut tre discut(recommand seulement pour lagomlatine 3, 6, 12 et 24 semaines de traitement)
arrt de lantidpresseur en cas de toxicit hpatique suspecte (ALAT > 5xN ouPA > 2xN ou bilirubine > 2xN)
attention cas dassociations et chez le patient avec maladie hpatiquesous jacente (en particulier duloxtine)
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Hpital BictreKremlin-Bictre, FrancePsychiatrie Inserm U669 Universit Paris-Sud XI
Pr Emmanuelle CORRUBLEHpital Antoine BclreClamart, FRANCEHpato-gastroentrologieDHU HepatinovInserm U996 Universit Paris-Sud XI
Pr Gabriel PERLEMUTERPr Sylvie NAVEAU
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