Dr Cosmin Voican

Service dhpato-gastroentrologieHpital Antoine Bclre, DHU Hpatinov, Clamart

INSERM, U996, IPSIT, Clamart

Facult de Mdecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Kremlin-Bictre

Les hpatites mdicamenteuses

Toxicit hpatique des antidpresseurs

Implications pratiques

4me cause datteinte hpatique

1re cause dinsuffisance hpatique aigu dansles pays occidentaux (50% des cas)

seuil dalerte: ALAT > 5xN (5xB) ou PAL > 2xN (2xB)

diagnostic d'exclusionBagheri et al, Br J Clin Pharmacol 2000Ostapowicz et al, Ann Intern Med 2002

Etude prospective islandais sur 2 ans Etude prospective franais sur 3 ans (rgion de Nevers)

- incidence annuelle : 13,9/100 000 habitants- 16 fois plus que les notifications spontanes dhpatitemdicamenteuseSous-dclarationSgro et al, Hepatology 2002Bjornsson et al, Gastroenterology 2013

Type de lsion Mcanisme pathognique

Hpatite cytolytiqueHpatite cholestatiqueHpatite mixteALAT/PA > 5ALAT/PA < 22 < ALAT/PA < 5

Toxicit idiosyncrasiqueToxicit intrinsqueApparition non prvisiblePrvisibleClassiquement dose indpendanteDose-dpendantIncidence faibleEn cas de surdosageImmuno-allergique ou mtabolique Action directe: agent thrapeutique ou ses mtabolites

consomation dantidpresseurshttp://www.oecd.org/fr/sante/systemes-sante/panorama-de-la-sante.htm#Statistiques

Montants rembourss en augmentation pour les molcules les plus rcentesPesty F, travail personnel

nouveau ce nest pas toujours mieux 1975 2000: 548 mdicaments approuvs (US)

- effet indsirable majeur: 10,2% (50% les 7 premiers ans)- retirs: 2,9% (50% les 2 premiers ans)- toxicit hpatique: 19%

- probabilit deffet indsirable ou retraitdu march 25 ans: 20%Lasser et al, JAMA 2002

Articles sur PUBMED entre 1965 et 2013 sans barrire de langue

Mots cls: liver injury, liver failure, DILI, hepatitis, hepatotoxicity, cholestasis,aminotransferase, croiss avec antidepressant

378 articles analyss, 158 slectionns (88 cas cliniques, 38 papiers originaux32 mise au pointes)

Principalement des cas cliniques

Evaluation de la toxicit hpatiques: nombre de cas publis, cas de toxicithpatique svre, toxicit hpatique dmontre dans des tudes cliniques et sur lesmodles animauxVoican et al, Am J Psychiatry 2014

Anomalies des testes hpatiques:- 0,5-1% pour les ISRS et IRSN- 3% pour les IMAO et ATC

Etudes cliniques pour agomlatine, duloxtine, venlafaxine

Incidence de lhpatite mdicamenteuse: 1,28 4/100 000 patients annes(29/100 000 patients annes pour la nfazodone)DeSanty et al, Ann Pharmacother 2007Garcia-Pando et al, J Clin Psychiatry 2002

Garcia-Pando et al, J Clin Psychiatry 2002Rudolph et al, J Clin Psychopharmacol 1996Xue et al, J Clin Psychopharmacol 2011Howland et al, Drug Saf 2011Epidmiologie

La dose: hpatite mdicamenteuse aprs augmentation de la dose dj rapportepour duloxtine, nfazodone, miansrine, sertraline.

Atteinte hpatique sous-jacente: seulement pour la duloxtine.

Toxicit hpatique croise: pour les ATC

Lipophilie ??

Chen et al, Hepatology 2013

Facteurs de risquepeu connusVoican et al, Am J Psychiatry 2014

Intractions mdicamenteusesVoican et al, Am J Psychiatry 2014

cytolyse isole symptmes non spcifiques (asthnie, anorexie, nause, douleurabdominale) ictre hpatite fulminante

la cytolyse (ALAT) premier signe, mais cytolyse 1xN 3xN 20% de patientssous placebo (2 semaines de suivie)

signes cliniques dhypersensibilit (fivre, ruption cutane) fortement suggestifs

Dlai: 6 mois dans la plupart des cas

Diagnostic dexclusionRosenzweig et al, Br J Clin Pharmacol 1999Tableau clinique et diagnostiqueVoican et al, Am J Psychiatry 2014

hpatite cytolytique + bilirubine totale > 2xNmortalit > 10%

normalisation rapide du bilan hpatique larrt de lantidpresseur

le plus de cas rapports: IMAO, ATC, nfazodone, bupropion, duloxtine,agomlatine

le moins de cas rapports: citalopram, escitalopram, paroxtine, fluvoxamine.EvolutionVoican et al, Am J Psychiatry 2014

Hpatite cytolytiqueHpatite cholestatiqueHpatite svreduloxtine, agomlatine, venlafaxine, sertraline, paroxtine, fluoxtine, citalopram, trazodone, bupropione, imipramine, nfazodone, iproniazideamitriptyline, miansrin, mirtazapine, phnelzine, moclobmide, tianeptineiproniazide, nfazodone, trazodone, bupropione, imipramine, duloxtine, agomlatine, venlafaxine, amitriptyline, phnelzine

tous les antidpresseurs peuvent induire une toxicit hpatique, parfois svre

la plupart des cas survient dans les 6 premiers mois

le dosage des aminotransfrases reste le gold-standard pour le dpistage(ALAT > 5xN) et la surveillance

le bilan hpatique pr-thrapeutique et de surveillance peut tre discut(recommand seulement pour lagomlatine 3, 6, 12 et 24 semaines de traitement)

arrt de lantidpresseur en cas de toxicit hpatique suspecte (ALAT > 5xN ouPA > 2xN ou bilirubine > 2xN)

attention cas dassociations et chez le patient avec maladie hpatiquesous jacente (en particulier duloxtine)

Hpital BictreKremlin-Bictre, FrancePsychiatrie Inserm U669 Universit Paris-Sud XI

Pr Emmanuelle CORRUBLEHpital Antoine BclreClamart, FRANCEHpato-gastroentrologieDHU HepatinovInserm U996 Universit Paris-Sud XI

Pr Gabriel PERLEMUTERPr Sylvie NAVEAU

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