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ANTIDEPRESSEURS  

Antalgiques  ou  dopants  émo;onnels  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

GÉNÉRALITÉS  HYPOTHÉTIQUES  ET  APPROXIMATIVES  

Ac;ons  communes  ?  Indica;ons  sur  les  causes  de  la  dépression  ?  Humeur  ?  Émo;ons  ?  Affects  posi;fs  et  néga;fs  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

ACTIONS  COMMUNES  

•  S;mula;on  transmission  monoaminergique  (sérotonine,  noradrénaline,  dopamine)  

•  Ac;on  an;dépressive?  •  Seule  ac;on  an;dépressive?  De  ces  médicaments?  En  général?  

•  Dépression  =  déficit  de  transmission  sérotoninergique  (5-­‐HT)  et  noradrénergique  (NA)?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

MECANISMES  COMMUNS  •  Augmenta;on  de  concentraBon  de  monoamine  dans  

l’espace  somatodendri;que    –  Par  inhibi;on  de  sa  recapture  (ISRS,  ISRN,  ATC  etc.)  –  Par  inhibi;on  de  sa  dégrada;on  (IMAO)  –  Par  antagonisme  α2  (mirtazapine,  miansérine  etc.)  

•  SimulaBon  récepteurs  –  Ceux  dont  le  rôle  est  d’inhiber  la  libéra;on  de  monoamine  par  la  terminaison  axonale  (ex.  5-­‐HT1)  et  les  autres  

–  Effets  secondaires  (ex.  diges;fs)  •  DésensibilisaBon  récepteurs    

–  Moins  d’effets  secondaires  –  Désinhibi;on  de  la  libéra;on  de  monoamine  par  la  terminaison  axonale  :  effets  thérapeu;ques  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

HUMEUR/ÉMOTIONS  

•  Climat/temps  ou  pédales/touches  (piano)  •  ATD  (humeur)/BZD  (émo;ons)  •  Humeur  basse  à  émo;ons  néga;ves  +++  •  Dépression  :  plus  d’affects  négaBfs  (anxiété,  tristesse,  culpabilité)  et  moins  d’affects  posiBfs  (anhédonie,  libido  etc.).  Tristesse  ≠  dépression?  

•  An;dépresseurs  :  moins  d’affects  néga;fs  (5-­‐HT/NA)  et  plus  d’affects  posi;fs  (DA/NA)  

•  Effet  coton!!!  ISRS  :  baisse  affects  +  et  -­‐  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

INHIBITEURS  DE  LA  MONOAMINE  OXYDASE  (IMAO)  

Quand,  comment  et  par  qui  ont  ils  été  découverts  ?  Comment  agissent-­‐ils  ?  Sont  ils  trop  dangereux  ?  Dépassés  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

IMAO  

•  Iproniazide    •  (An;tuberculeux  et)  an;dépresseur  par  inhibiBon  de  l’enzyme  MAO  (Nathan  Kline,  1957)  

•  IMAO-­‐A  à  5-­‐HT+++,  NA+++,  DA  (dépression)  •  IMAO-­‐B  à  DA  (Parkinson)  •  En  France  :  iproniazide  et  moclobémide  •  U;les  mais  pas  en  première  inten;on  •  Tabac?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

IMAO  et  tyramine  •  La  tyramine  augmente  la  libéra;on  de  NA  •  La  MAO  dégrade  la  tyramine  (foie/intes;n)  •  IMAO  +  tyramine  =  crise  hypertensive  •  Aliments  riches  en  tyramine  :  

–  Fromages  fermentés  –  Fèves  –  Viandes,  volailles,  poisson  sechés,  fermentés,  gatés  ou  mal  conservés  

–  Bières  à  la  pression  ou  non  pasteurisées  –  Choucroute  –  Soja  et  dérivés,  tofu  

•  Solu;on  =  IMAO-­‐A  réversible  (moclobémide)  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

IMAO  et  médicaments  

•  S;mula;on  adrénergique  :  crise  hypertensive  – Déconges;onnants  – Psychos;mulants  – An;dépresseurs  NA  (ATC,  IRSN,  IRN,  IRND)  

•  S;mula;on  5-­‐HT  :  syndrome  sérotoninergique  – An;dépresseurs  5-­‐HT  (ATC,  ISRS,  IRSN)  – Triptans,  lithium,  carbamazépine  – Opiacés  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

ANTIDÉPRESSEURS  TRICYCLIQUES  

Quand,  comment  et  par  qui  ont  ils  été  découverts  ?  Comment  agissent-­‐ils  ?  Sont  ils  trop  dangereux  ?  Dépassés  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

ANTIDÉPRESSEURS  TRICYCLIQUES  

•  Imipramine  (imipraminiques)  •  Pas  an;psycho;que  mais  an;dépresseur  par  inhibiBon  (non  sélecBve)  de  la  recapture  de  5-­‐HT  et  NA  (Roland  Juhn,  1957)  +/-­‐  blocage  5-­‐HT2A  et  5-­‐HT2C  

•  IRS  :  imipramine,  clomipramine  •  IRSN  :  dosulépine,  amitriptyline,  doxépine,  amoxapine  

•  IRN  :  mapro;line,  trimipramine  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

ATC  et  effets  indésirables  (1)  

•  Blocage  récepteurs  histaminergiques  H1  – Séda;on  – Prise  de  poids  

•  Blocage  récepteurs  muscariniques  M1  – Sècheresse  muqueuses  (buccale  +++)  – Cons;pa;on,  réten;on  urinaire  – Troubles  visuels  – Séda;on  – Agita;on,  confusion,  hallucina;ons  (âge  +)  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

ATC  et  effets  indésirables  (2)  

•  Blocage  récepteurs  adrénergiques  α1  – Hypotension  +/-­‐  orthosta;que  – Ver;ges  – Séda;on  

•  Blocage  canaux  sodium  voltage-­‐dépendants  – Cerveau  :  convulsions,  coma  (surdosage)  – Cœur  :  arythmies,  arrêts  cardiaques  (surdosage)  

•  Limites  ATC  et  IMAO  =  effets  secondaires  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

INHIBITEURS  SÉLECTIFS  DE  LA  RECAPTURE  DE  LA  SÉROTONINE  (ISRS)  

Quelles  évolu;ons  pour  quelles  conséquences  ?  Vous  avez  dit  «  sélec;f  »  ?  Quels  sont  les  6  ISRS  ?  Se  dis;nguent-­‐ils  vraiment  en  pra;que  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

ISRS  :  la  genèse    

•  Objec;f  :  conserver  un  effet  supposé  thérapeu;que  (vers  la  réponse)  sans  conserver  les  effets  indésirables  des  ATC    

•  Synthèses  molécules  ISRN  puis  ISRS  +++  •  Sélec;f  =  un  peu  plus  sélec;f  •  Premier  ISRS  dans  les  années  80  •  Succès  en  ma;ère  de  tolérance  +++  •  Extension  prescrip;on  +++  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

FLUOXÉTINE  (1988)  •  Plusieurs  ac;ons  :  –  ISRS  – DIND  par  antagonisme  5-­‐HT2C  –  IRN  à  doses  élevées  

•  Profil  acBvateur  :    – À  privilégier  en  cas  de  réduc;on  des  affects  posi;fs,  d’asthénie,  d’hypersomnie,  de  ralen;ssement  etc.  

– À  u;liser  avec  prudence  en  cas  d’augmenta;on  importante  des  affects  néga;fs  

•  Longue  demi-­‐vie  :  sevrage  plus  facile  (buvable)  •  AMM  :  EDM  (>  8ans),  TOC,  Boulimie  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

SERTRALINE  (1996)  •  Plusieurs  ac;ons  –  ISRS  –  IRD  –  Blocage  récepteurs  σ1  (an;psycho;que?)  

•  Profil  plutôt  acBvateur    – À  privilégier  en  cas  de  réduc;on  des  affects  posi;fs,  d’asthénie,  d’hypersomnie,  de  ralen;ssement  etc.  

– À  u;liser  avec  prudence  en  cas  d’augmenta;on  importante  des  affects  néga;fs  

•  AMM  :  EDM  (récidives),  TPA,  TOC  (>  6  ans),  TAS,  ESPT  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

PAROXÉTINE  (1992)  •  Plusieurs  ac;ons  :  –  ISRS  –  IRN  à  doses  élevées  – An;cholinergique  par  antagonisme  M1  

•  Profil  calmant  voire  sédaBf  :  – À  privilégier  en  cas  d’augmenta;on  importante  des  affects  néga;fs  

– À  éviter  en  cas  de  réduc;on  importante  des  affects  posi;fs  et  de  dysfonc;onnement  sexuel  (effet  coton  important)  

•  Courte  demi-­‐vie  :  azen;on  au  sevrage!  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

FLUVOXAMINE  (1989)  

•  Plusieurs  ac;ons  :  –  ISRS  – Blocage  récepteurs  σ1  (an;psycho;que?)  

•  Courte  demi-­‐vie  :  azen;on  au  sevrage!  •  AMM  :  EDM,  TOC  •  Moins  étudié,  moins  prescrit  car  – Pas  d’indica;on  pour  l’EDM  aux  USA  – Problèmes  d’interac;ons  (cytochrome  P450)  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

(ES)CITALOPRAM  (1994-­‐2002)  •  Plusieurs  ac;ons  du  citalopram  (R+S)  :  –  ISRS  – An;histaminique  par  antagonisme  H1  –  Énan;omère  R  inhibe  S  à  faibles  doses  

•  Escitalopram  =  énan;omère  S  –  Efficace  à  plus  faibles  doses  –  (Le)  mieux  toléré  (des  ISRS)  –  Profil  assez  neutre  

•  Allongement  intervalle  QT!  •  AMM  :  EDM,  TPA  puis  TAG,  TAS,  TOC  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

INHIBITEURS  DE  LA  RECAPTURE  DE  LA  SÉROTONINE  ET  DE  LA  NORADRÉNALINE  (IRSN)  

Deux  mécanismes  valent-­‐ils  forcément  mieux  qu’un  ?  Quels  sont  les  3  ISRN  ?  Quelles  sont  leurs  spécificités  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

IRSN  •  Objec;f  :  cumuler  deux  effets  supposés  thérapeu;ques  (vers  la  rémission)  tout  en  limitant  les  effets  indésirables  

•  Deux  effets  =  deux  effets  et  demi  –  Faibles  doses  :  IRS  +  IRN  =  IRSN  –  Fortes  doses  :  IRS  +  IRN  =  IRSND  

•  Efficacité  supérieure  postulée  mais  incertaine  •  Quelques  effets  indésirables  de  plus  :  –  Sympathomimé;ques  :  HTA,  tachycardie,  agita;on  – An;cholinergiques  (indirects)  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

VENLAFAXINE  (1998)  •  Faibles  doses  =  profil  ISRS  plutôt  sédaBf  –  IRS+++  –  IRN+  

•  Doses  moyennes  =  profil  ISRS  sédaBf  –  IRS+++  –  IRN++  

•  Doses  élevées  =  profil  acBvateur  voire  psychos;mulant  –  IRS  +++  –  IRN+++  –  IRD+  

•  AMM  :  EDM  (récidives),  TAG,  TAS,  TPA  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

DULOXÉTINE  (2004)  

•  Profil  similaire  à  celui  de  la  venlafaxine  •  Posologie  plus  limitée  •  Plan  de  ges;on  des  risques  ANSM  – Toxicité  hépa;que  –  Interac;ons  (cytochrome  P450)  – Autres  effets  de  classe  

•  AMM  :  EDM,  TAG,  douleur  neuropathique  (diabète)  

•  Douleurs  et  NA  (ATC)  Igor  THIRIEZ  (2014)  

MILNACIPRAN  (1996)  

•  Profil  plutôt  acBvateur  :  –  IRS++  –  IRN+++  

•  Moins  étudié,  moins  prescrit  car  :  – Non  approuvé  aux  USA  (jusqu’à  2013)  – Effets  secondaires  adrénergiques  et  demi-­‐vie  courte  

•  Douleur  et  fibromyalgie?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

LES  AUTRES  ANTIDÉPRESSEURS  

Quels  sont-­‐ils  ?  Comment  agissent-­‐ils  ?  Sont-­‐ils  aussi  efficaces  ?  Aussi  bien  tolérés  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

BUPROPION  (2001)  

•  IRND  (dénué  d’effet  inhibiteur  sur  la  recapture  de  la  sérotonine)  

•  Profil  acBvateur  à  privilégier  en  cas  de  :  – Prédominance  d’une  réduc;on  des  affects  posi;fs  – Effet  coton  invalidant  sous  ISRS  (>  200mg/j)  

•  Poten;alisa;on  +/-­‐  synergique  (ex.  «  Well-­‐o�  »)  •  Subs;tu;on  

•  AMM  limitée  au  sevrage  tabagique  •  Efficacité  dans  la  dysfonc;on  sexuelle?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

BUSPIRONE  (1986)  

•  APS  :  agoniste  par;el  5-­‐HT1A  •  Anxiolyse  et  potenBalisaBon  an;dépressive  par  recons;tu;on  des  réserves  neuronale  en  sérotonine  

•  Dénuée  de  certains  effets  secondaires  des  BZD  –  Séda;on?  – Myorelaxa;on  –  Pharmacodépendance?  

•  AMM  :  anxiété  (alterna;ve  ou  relai  des  BZD),  TAG  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

MIRTAZAPINE  (1999)  •  Plusieurs  ac;ons  :  – DISN  par  antagonisme  α2  

•  Sec;on  du  câble  du  frein  NA  •  Appui  sur  l’accélérateur  5-­‐HT  

– DIND  par  antagonisme  5-­‐HT2C/5-­‐HT2A  – An;histaminique  par  antagonisme  H1  (séda;on)  

•  Profil  très  sédaBf  avec  :  –  Prise  de  poids  (an;-­‐H1/5-­‐HT2C)  –  Pas  de  troubles  sexuels  (an;-­‐5HT2A)  –  Pas  de  troubles  gastro-­‐intes;naux  (an;-­‐5-­‐HT3)  –  Synergie  avec  IR  (kérosène  de  fusée  californien)  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

MIANSÉRINE  (1978)  

•  Profil  proche  de  celui  de  la  mirtazapine  :  – DISN  par  antagonisme  α2  

•  Sec;on  du  câble  du  frein  NA  •  Appui  sur  l’accélérateur  5-­‐HT  

– DIND  par  antagonisme  5-­‐HT2C/5-­‐HT2A  – An;histaminique  par  antagonisme  H1  (séda;on)  –  IRN  

•  Mais  antagonisme  α1  :    – Azénua;on  de  l’accélérateur  5-­‐HT  – HypoTA  +/-­‐  orthosta;que,  ver;ges,  séda;on  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

AGOMÉLATINE  (2009)  

•  Plusieurs  ac;ons  :  – DIND  par  antagonisme  5-­‐HT2C  –  Induc;on  du  sommeil  par  agonisme  mélatoninergique  MT1  et  MT2  

– Antagonisme  5-­‐HT2B?  •  Plan  de  ges;on  des  risques  ANSM  –  Toxicité  hépa;que,  cutanée  – Autres  effets  de  classe  

•  U;lité  en  cas  de  mauvaise  tolérance  des  ISRS,  notamment  en  cas  d’effet  coton  invalidant  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

TIANEPTINE  (1987)  

•  Ac;ons  mal  connues  – Facilita;on  de  la  recapture  de  la  sérotonine?  – Désinhibi;on  de  la  dopamine?  – Préven;on  de  l’atrophie  de  l’hippocampe?  

•  Risque  d’abus  et  de  dépendance  (1/1000)  :  – ATCD  de  conduites  addic;ves  – Difficultés  de  sevrage  – Liste  stupéfiants  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

CYTOCHROME  P450  

Qu’est-­‐ce  donc  ?  À  quoi  cela  sert-­‐il  ?  Quelles  sont  les  conséquences  à  prendre  en  compte  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

CYTOCHROMES  •  Familles  d’enzymes  •  Biodégrada;on  de  molécules  exogènes  visant  à  leur  excré;on  rénale  (détoxifica;on)  

•  Transforma;on  médicaments  en  :  – Métabolites  ac;fs  – Métabolites  inac;fs  

•  Les  médicaments  peuvent  agir  en  tant  que  :  –  Substrats  –  Inhibiteurs  –  Inducteurs  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

CYP450  1A2  Substrats   Inhibiteurs   Inducteurs  

ATC  amitriptyline  clomipramine  imipramine  

IRSN  duloxé;ne  

ISRS  fluvoxamine  

ATP  Clozapine  Olanzapine  Halopéridol  

fluoroquinolones   modafinil  

paracétamol,  propranolol   verapamil   insuline,  oméprazole  

caféine   cannabis,  camomille,  menthe  poivrée  

tabac,  brocolis,  choux  de  Bruxelles  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

CYP450  2D6  Substrats   Inhibiteurs   Inducteurs  

ATC  ISRS  ISRN  miansérine  

ISRS  fluoxé;ne  Paroxé;ne  

ISRN  Duloxé;ne  

ATP  halopéridol  rispérodone  clopixol  aripiprazole  chlorpromazine  

β-­‐bloquants,  an;-­‐arythmiques,  opioïdes,  amphétaminiques  

quinidine,  ritonavir   dexaméthasone,  rifampicine  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

CYP450  3A4  Substrats   Inhibiteurs   Inducteurs  

ATC  ISRS  ISRN  mirtazapine  

ISRS  fluvoxamine  fluoxé;ne  

ATP  halopéridol  aripiprazole  rispéridone  pimozide  qué;apine  

sta;nes,  an;-­‐arythmiques,  an;-­‐rétroviraux,  BZD,  chimiothérapies,  opioïdes,  hypno;ques,  macrolides  

An;-­‐rétroviraux,  macrolides,  an;-­‐fongiques  

an;-­‐convulsivants  carbamazépine  oxycarbazépine  

rifampicine,  cor;coïdes  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

CRITÈRES  DE  CHOIX  

AMM,  réputa;on  EBM  Coût  Expérience  Administra;on  (libéra;on  prolongée,  solu;on  buvable  etc.)  Symptômes  +++  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

1ère  INTENTION  

•  Écouter  le  pa;ent  •  Synthèse  affects  +/-­‐  •  Prédominance  augmentaBon  affects  -­‐  –  ISRS  :  paroxé;ne  ou  escitalopram  –  ISRN  :  venlafaxine  (doses  -­‐)  

•  Prédominance  réducBon  affects  +  –  ISRS  :  fluoxé;ne,  sertraline  ou  escitalopram  –  ISRN  :  venlafaxine  (doses  +)  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

RÉMISSION  •  Absence  de  symptômes  résiduels  – Un  ;ers  des  pa;ents  avec  le  premier  traitement  – Deux  ;ers  des  pa;ents  après  4  traitements  (STAR-­‐D)  

•  Rémission  >  6  mois  =  rétablissement  •  Rechute  ou  récidive?  –  Rechute  =  avant  rétablissement  –  Récidive  =  après  rétablissement  

•  Poursuite  du  traitement?  – Diminu;on  du  taux  de  rechute/récidive  (10%  contre  50%  sous  placebo)  

–  Tolérance/effets  indésirables?  Igor  THIRIEZ  (2014)  

NON  RÉPONSE  

•  Réduc;on  des  symptômes  <  50%  •  Environ  1  ;ers  des  pa;ents  •  Privilégier  la  subsBtuBon  (surtout  si  mauvaise  tolérance)  :  – autre  ISRS,  ISRN  ou  agoméla;ne  – Antagoniste  α2  ou  ATC  –  IMAO  

•  Envisager  la  potenBalisaBon  si  nécessaire  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

RÉPONSE  

•  Réduc;on  des  symptômes  >  50%  •  Environ  deux  ;ers  des  pa;ents  •  SubsBtuBon  •  PotenBalisaBon  (+/-­‐  hors  AMM)  –  IRND  (bupropion)  ou  agoniste  par;el  5-­‐HT1A  (buspirone)  

–  ISRN  +  antagoniste  α2  – Lithium  ou  hormones  thyroïdiennes  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

SYMPTÔMES  RÉSIDUELS  

•  Les  plus  fréquents  – Asthénie  – Troubles  du  sommeil  – Troubles  de  la  concentra;on  

•  Symptômes  résiduels  ou  effets  secondaires?  – Privilégier  la  subs;tu;on  si  appari;on  sous  traitement  

– Privilégier  la  poten;alisa;on  si  persistance  sous  traitement  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

CONSEILS  UTILES  

•  Écouter  acBvement  les  pa;ents  •  Ne  pas  se  contenter  d’une  réponse  •  Traquer  les  symptômes  •  Viser  la  rémission  •  Traquer  les  effets  secondaires  (effet  coton+)  •  Limiter  l’escalade  ou  la  dégringolade  thérapeu;que  et  préférer  les  modifica;ons  progressives  

•  Envisager  les  alterna;ves  non  médicamenteuses  efficaces  (TCC  et  MBCT,  TIP,  ECT)  

•  Fuir  les  conflits  d’intérêt  

Igor  THIRIEZ  (2014)