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Actualités sur le traitement des infections à Staphylocoque résistant à la méticilline

Commission spécialisée des anti-infectieuxCHU Nancy

26 mars 2013

E. Jeanmaire

Historique des résistances de Staphylococcus aureus

• SA et pénicilline

• Apparition des résistances

Pénicilline GAmoxicillineTicacilline

AugmentinTazocilline

Pénicilline M: Oxacilline, Méticilline

CéphalosporinesCarbapénème

Nvelles céphalosporines Ceftaroline, Ceftobiprole

Souche sauvage S S S S SSouche sécrétrice de pénicillinases (plasmide)

95% des SAMS R S S S S

Souche avec gène mecA (PLP2a)

SAMR20-30% à l’hôpital1-2% en ville

R R R R S

1961 Méticilline

1970 Vancomycine 1988

Teicoplanine2002

Linézolide 2007 Daptomycine

Apparition de SAMR 1962

SAMR co 1993 GISA

1997

2013Ceftaroline

Les anti-SAMR

Glycopeptides

Phénomènes de résistance

1997: GISA (glycopeptides intermediate S. aureus; CMI vanco:8 mg/L; CMI teico:16 mg/L)

1 à 2 % des S. aureus

h-GISA (résistance hétérogène): <10% des SAMR en France

VRSA (Vancomycin resistant S. aureus): acquisition de gènes de résistance des Entérocoques

Etude prospective sur 400 épisodes de bactériémies à SARM ; USA

N = 38

N = 90

N = 40

N = 246

Nouvelles recommandations CA-SFM (2011)

• Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie.

• Changement des breakpoints pour les staphylocoques vis-à-vis des glycopeptides

AVANTAGES

Traitement de référence des infections graves à SAMR

Bonne diffusion dans les séreuses: plèvre, péricarde, péritoine

Utilisation possible chez femme enceinte et enfant

Utilisation possible en monothérapie et bithérapie (aminoside, rifampicine)

Faible coût

INCONVENIENTS

Emergences de résistances: moindre efficacité si CMI>1 mg/L

Usage uniquement parentéral Adaptation chez IR, IH Surveillance des taux plasmatiques Bactéricidie lente Mauvaise diffusion dans LCR en

l’absence d’inflammation, dans surfactant alvéolaire

Mauvaise efficacité contre SAMS

Les anti-SARM

Glycopeptides

Alternatives aux glycopeptides

•Linézolide

•Daptomycine

•Ceftaroline

Linézolide : Zyvoxid*

Inhibition de la synthèse protéique

→ Pas de résistance croisée

AMM

•Pneumonies nosocomiales

•Pneumonies communautaires

• Infections compliquées de la peau et des tissus mous

Pneumonies nosocomiales à SARM

• Etude prospective, internationale, en double-aveugle. • 448 pneumopathies nosocomiales• Supériorité du Linézolide sur la vancomycine• Pas de différence sur la mortalité à J60

Peau et tissus mous

• Méta-analyse des essais cliniques sur infections de la peau et des tissus mous ayant utilisé la vancomycine comme comparateur

• Supériorité du linézolide sur la vancomycine

AVANTAGES

Voie orale Aucun ajustement posologique Bonne diffusion dans poumons,

LCR

INCONVENIENTS

Durée < 28j Surveillance NFS 1X/semaine si durée

>10-14j Surveillance des lactates Interactions médicamenteuses:

CI: IMAO, IRS, Triptans, sympathomimétiques, vasopresseurs, dopaminergiques

rifampicine, warfarine, Bactériostatique

Les anti-SAMR

Oxazolidinones

Daptomycine : Cubicin*

Lipopeptide cyclique

• Arrêt de synthèse de l’ADN, ARN, protéines• Pas de lyse bactérienne, moins de phénomènes inflammatoires• Actif même sur les bactéries en phase stationnaire de croissance

Posologies (AMM actuelle)

• Peau et tissus mous sans bactériémie : ▫ 4 mg/kg/j IV en 1 fois

• Bactériémie et endocardite du coeur droit : ▫ 6 mg/kg/j en 1 fois.

• Passer à 1 X / 48 h si clairance < 30 mL/min

• En post-dialyse le cas échéant

Résistances à la daptomycine

• A 6 mg/kg/j en monothérapie, risque d’émergence de mutants avec CMI plus élevées.

• Risque prévenu par : ▫ Association rifampicine ▫ Association gentamicine ▫ Posologies 8-10 mg/kg/j dans les infections sévères (os, coeur) ▫ Bonne tolérance

(Modèle de végétations in vitro)

Rose WE et al. Antimicrob Ag Chemother 2008

Validations cliniques

• Peau et tissus mous. (Arbeit. Clin Infect Dis 2004)

• Endocardites droites et bactériémies à S. aureus. (Fowler. NEJM 2006)

• Pied diabétique . (Lipsky. J Antimicrob Chemother 2005)

• Inactif dans les infections pulmonaires (inactivé par le surfactant) +++

Daptomycine et infections de prothèse articulaire ?

Byren et al. AAC 2012

• 75 patients• Chirurgie 2 temps après 6 semaines d’antibiotique • SASM, SARM ou SCN • Randomisation :

▫ Gpe Daptomycine 6 mg/kg/j, Gpe Daptomycine 8 mg/kg/j ▫ Comparateur : vancomycine, Téïcoplanine, ou péni M

• Tendance à une plus grande efficacité pour la daptomycine : 58,3 % et 60,9 % vs 38,1 % pour le comparateur

• Mais traitements comparateurs « inhabituels » : monothérapies, pas de rifampicine

Bactéricidie rapide Action sur bactérie en phase

stationnaire et de croissance Action sur biofilm ++ 1 administration par j Adaptation seulement si IR

sévère: 1 dose / 48h

Adaptation si IR sévère Surveillance et dosage

hebdomadaire des CPK Inactivation par le surfactant

pulmonaire Nécessité d’augmenter les doses

à 8-10 mg/kg/j

AVANTAGES INCONVENIENTS

Les anti-SAMR

Lipopeptide : Daptomycine

Vancomycine Teicoplanine TARGOCID

Daptomycine CUBICIN

Linézolide ZYVOXID

Administration IV IV, IM IV IV, p.o.

Bactéricidie Lente 48h Lente 48h rapide Bactériostatique rapide

Association aminosides, rifampicine, fosfomycine Gentamycine, rifampicine

antago: vanco

Diffusion tissulaire

+ ++ ++ (sauf poumon) ++

Adaptation ++ ++ + -

Intérêt 1 ère intention Si IR, allergie, CMI glycopeptides élevée

Infection pulmonaire si IR, CMI glycopeptides élevée, infection LCRToxicité Néphrotoxique, ototoxique myotoxique hématotoxique

Résistance VRSA, h-GISA GISA, SCN - -

T1/2 3-9h 70-100h 9h 5-7 h

LPP 10-55% 90-95% 98% 31%

Coût 3,66 €/j + dosage 60,69 €/j + dosage 216,85€/j IV:130€/j ; p.o.:122€/j

Ceftaroline

Spectre :

• Gram négatif

• Gram positif +++ :

▫ Dont SARM (haute affinité pour PLP2a (mecA)

▫ Et pneumocoques résistant aux céphalosporines

ESCMID 2011

Les antiSAMR

IDSAInfections cutanées

Indications (Abcès: incision/drainage) Abcès + maladie extensive, cellulite, systémique,

comorbidités, âge, immunosuppression, difficultés de drainage ou échec, phlébite septique

Cellulite purulente: couvrir le SAMR; ttt 10j Cellulite non purulente: couvrir le strepto

βhémolytique; couvrir le SAMR si échec des βlactamines; ttt 10j

Infections compliquées des tissus mous: associé à un traitement chirurgical

Les anti-SAMR

IDSAInfections cutanées

Molécules: Infections non compliquées:

SAMR seul: PO: clindamycine/ cotrimoxazole/ tetracycline/ linezolide

SAMR et strepto βhémolytique: ajout βlactamine, sauf linezolide

Jamais de Rifampicine Infections compliquées:

Vancomycine/ Linezolide 600mg*2/ Daptomycine 4mg/kg/jour/ Telavancine 10mg/kg/jour/ Clindamycine 600mg*3

Les anti-SAMR

IDSABactériémies et endocardites Bactériémie non compliquée

Pas d'EI, pas de prothèse, hémocultures – à 2 à 4 jours, apyrexie en 72 h, pas d'embole

Durée 15jours Vancomycine ou Daptomycine 6mg/kg/jour en

monothérapie Bactériémie compliquée

Durée 4 à 6 semaines Vancomycine ou Daptomycine de 6 à 10mg/kg/jour en

monothérapie

Les anti-SAMR

IDSABactériémies et endocardites Endocardite sur valve native

Durée 6 semaines Monothérapie Vancomycine ou Daptomycine de 6 à 8-10mg/kg/jour

Endocardite sur valve prothétique Durée 6 semaines Bithérapie Vancomycine + Rifampicine 300mg*3 + 2 semaines Gentamycine

Les anti-SAMR

IDSAPneumopathies

Indications: Communautaires avec: infiltrats nécrotiques ou

cavitaires, empyème Nosocomiales

Molécules: Vancomycine Linezolide 600 mg*2 Clindamycine 600 mg*3 Durée: 7 à 21 jours

Les anti-SAMR

IDSAOstéo-articulaire

Ostéomyélite Associé à la chirurgie IV, PO Durée 8 semaines +/- 3 mois Molécules:

Vancomycine IV Daptomycine IV 6 mg/kg/jour Cotrimoxazole 4 mg/kg*2 + Rifampicine 600 mg/jour Linezolide 600 mg*2 Clindamycine 600 mg*3 +/- Rifampicine 600 mg/jour (jusqu'à 450 mg*2)

Les anti-SAMR

IDSAOstéo-articulaire

Arthrite septique Drainage Durée: 3 à 4 semaines Molécules: identiques

Sur matériel Orthopédie

Précoce (<2mois post-opératoire ou hématogène précoce ≤3semaines): Débridement ATB (cf ostéomyélite) + Rifampicine 600 à 950 mg/jour: 2

semaines Puis bithérapie 3 à 6 mois: Rifampicine + cotrimoxazole/

fluoroquinolone/ tetracycline/ clindamycine Tardif ou instable: ablation de matériel

Les anti-SAMR

IDSAOstéo-articulaire

Sur matériel Neurochirurgie: traitement PO prolongé Ablation de matériel impossible:

Traitement au long coursTetracyclineFluoroquinolone + RifampicineClindamycine

Les anti-SAMR

IDSASNC

Indications: associé à évaluation chirurgicale Méningite

Durée 2 semaines Abcès cérébral/épidural, empyème SD

Durée 4 à 6 semaines Thrombose septique du sinus caverneux

Durée 4 à 6 semaines Molécules:

Vancomycine IV +/- Rifampicine 600 à 900 mg/jour Ou Linezolide 600 mg*2 ou Cotrimoxazole 5 mg/kg*3