All i Médi tAll i Médi tAllergies MédicamenteusesAllergies Médicamenteuses

Pr D. Vervloet - Dr J. BirnbaumService de Pneumologie – Allergologie

Hôpital Sainte Marguerite – Marseille – France

UPRES 3287 – Université de la Méditerranée – Marseille

Allergie MédicamenteuseAllergie MédicamenteuseDiversitéDiversité dede sesses modesmodes d’expressiond’expression cliniqueclinique etetleurleur gravitégravité fréquentefréquente

ComplexitéComplexité dede sesses mécanismes,mécanismes, malgrémalgré leurleurnaturenature immunologiqueimmunologique communecommune àà peinepeinenaturenature immunologiqueimmunologique commune,commune, àà peinepeineentrevueentrevue pourpour certainscertains etet inconnueinconnue pourpour d’autresd’autres

D’oùD’où difficultésdifficultés rencontréesrencontrées enen pratiquepratiquell l ill l iallergologiqueallergologique

Effets adverses des MédicamentsEffets adverses des MédicamentsEffetsEffets liésliés àà lala dosedose,, actionaction pharmacologiquepharmacologique dudumédicament,médicament, prévisiblesprévisibles.. ExEx:: ToxicitéToxicité dede lala digoxindigoxin

EffetsEffets liéeliée àà lala dosedose etet àà lala duréedurée (dose(dose cumulative)cumulative).. ExEx::freinagefreinage surrénaliensurrénalien induitinduit parpar lesles corticostéroidescorticostéroidesfreinagefreinage surrénaliensurrénalien induitinduit parpar lesles corticostéroidescorticostéroides

EffetsEffets liésliés àà lala duréedurée dontdont lala caractéristiquecaractéristique estest d’êtred’être raresraresqqetet retardésretardés.. ExEx:: effeteffet tératogène,tératogène, carcinogènecarcinogène ouou dyskinésiedyskinésietardivetardive..

EffetsEffets liésliés auau sevragesevrage ExEx:: sevragesevrage desdes opiacésopiacés ouou ischémieischémiemyocardiquemyocardique lorslors dudu sevragesevrage enen bétabloquantsbétabloquants..

ÉchecÉchec inattenduinattendu dede lala thérapeutiquethérapeutique souventsouvent provoquéprovoqué parpardesdes interactionsinteractions médicamenteusesmédicamenteuses.. ExEx:: inefficacitéinefficacité dede laladesdes interactionsinteractions médicamenteusesmédicamenteuses.. ExEx:: inefficacitéinefficacité dede lalacontraceptioncontraception oraleorale quandquand elleelle estest associéeassociée àà desdes inducteursinducteursenzymatiquesenzymatiques..

Effets adverses des MédicamentsEffets adverses des MédicamentsEffets adverses des MédicamentsEffets adverses des Médicaments

Effets non liés à la dose dont les caractéristiques sontEffets non liés à la dose dont les caractéristiques sontd’être rares,non liés à une action pharmacologique du médicamentnon liés à une action pharmacologique du médicament,imprévisibles, et parfois accompagnés d’une mortalitéimportanteimportante.

Réaction immunologique par allergie

Caractéristiques d’une réaction allergiqueCaractéristiques d’une réaction allergiqueq g qq g qPasPas d’effetd’effet pharmacologiquepharmacologique dudu médicamentmédicament

IntervalleIntervalle librelibre dede duréedurée variablevariable avantavant lele débutdébut desdes symptômessymptômes

RéactionsRéactions déclenchéesdéclenchées parpar desdes dosesdoses pouvantpouvant êtreêtre faiblesfaibles dudumédicamentmédicament sanssans parallélismeparallélisme dosedose--effeteffet

RéactionsRéactions quiqui s’apparentents’apparentent auxaux manifestationsmanifestations cliniquescliniques connuesconnuespourpour êtreêtre dede naturenature allergiqueallergiquepp g qg q

L’arrêtL’arrêt dudu médicamentmédicament faitfait disparaîtredisparaître lesles symptômessymptômes enenquelquesquelques joursjoursquelquesquelques joursjours

L’administrationL’administration ultérieureultérieure dudu médicamentmédicament ouou d’und’un médicamentmédicamentad st at oad st at o u té eu eu té eu e dudu éd ca e téd ca e t ouou d ud u éd ca e téd ca e tdede lala mêmemême famillefamille entraîneentraîne àà nouveaunouveau desdes manifestationsmanifestationsanaloguesanalogues voirvoir plusplus sévèressévères

Algorithmes de pharmacovigilanceAlgorithmes de pharmacovigilanceg p gg p gUtiles pour déterminer l’imputabilité Utiles pour déterminer l’imputabilité

médicamenteuse au vu des effets secondairesmédicamenteuse au vu des effets secondairesmédicamenteuse au vu des effets secondairesmédicamenteuse au vu des effets secondaires

Imputabilité intrinsèque Imputabilité intrinsèque -- critères chronologiquescritères chronologiques-- critères sémiologiquescritères sémiologiques

Imputabilité extrinsèque Imputabilité extrinsèque correspondcorrespond aux données aux données putab té e t sèqueputab té e t sèque co espo dco espo d au do éesau do éesde la bibliographiede la bibliographie

Critères ChronologiquesCritères Chronologiques

-- Délai Délai entre administration et réactionentre administration et réactionArrêtArrêt du médicamentdu médicament-- ArrêtArrêt du médicamentdu médicament

-- RéintroductionRéintroduction du médicamentdu médicamentde C0: incompatible à C3 vraisemblablede C0: incompatible à C3 vraisemblablede C0: incompatible à C3 vraisemblablede C0: incompatible à C3 vraisemblable

Critères SémiologiquesCritères Sémiologiques

-- SémiologieSémiologie proprement dite: évocatrice ou nonproprement dite: évocatrice ou non-- Facteurs favorisantsFacteurs favorisants: oui: oui--nonnon

A t li ti édi tA t li ti édi t ii-- Autres explication non médicamenteuseAutres explication non médicamenteuse: oui: oui--nonnon-- Examens complémentairesExamens complémentaires fiables spécifiques: positifs, négatifs, fiables spécifiques: positifs, négatifs,

non fiablesnon fiablesnon fiablesnon fiablesDe S1: douteux à S3: vraisemblableDe S1: douteux à S3: vraisemblable

Histoire clinique:• symptomatologie

+• chronologie• antécédents

+ LITTERATURE

Imputabilité Imputabilité intrinsèque extrinsèque

Critères d ’imputabilité PrémédicationTolérance

DECLARATION EVICTION

DEMONSTRATION(tests cutanés, de provocation et tests biologiques)(tests cutanés, de provocation et tests biologiques)

Démarche diagnostique

Allergie aux bêtalactaminesAllergie aux bêtalactaminesgg

Protocole des tests cutanés aux bêtalactamines

Témoins Positif (histamine)Négatif

Allergopen PPL: prick purIDR pure

MDM i k 1/100 1/10MDM: pricks 1/100, 1/10, purIDR 1/100, 1/10, pur

Médicament Benzyl-pénicilline Pénicilline Céphalosporine(forme injectable)

• Pricks 250 UI/ml 0,25 mg/ml 0,02 mg/ml2 500 UI/ml 2,5 mg/ml 0, 2 mg/ml25 000 UI/ml 25 mg/ml 2 mg/ml25 000 UI/ml 25 mg/ml 2 mg/ml

• IDR 250 UI/ml 0,25 mg/ml 0,02 mg/ml2 500 UI/ml 2 5 mg/ml 0 2 mg/ml2 500 UI/ml 2,5 mg/ml 0, 2 mg/ml25 000 UI/ml 25 mg/ml 2 mg/ml

Quelle conduite à tenir chez un patient Quelle conduite à tenir chez un patient allergique à une pénicilline?allergique à une pénicilline?allergique à une pénicilline?allergique à une pénicilline?

PeutPeut--on lui proposer une on lui proposer une Céphalosporine?Céphalosporine?Céphalosporine?Céphalosporine?

S

OCH3

O

S

AN

B

O

R C NHCH3

COOH

A B

O

R C NH

CH2R’NO COOH

Pénicillines

O CH2R

COOHCéphalosporinesO

R

AR C NH

A B

R

S R’N

O SO3HMonobactames

NO

Carbapénèmes

R C NH

O

O

A

O

B

CH CH2RA B

O CH2R’NA

NB

O COOH

COOHOxacéphèmesClavames

Structures générales des béta-lactamines. R:C6 ou C7 chaîne latérale, R’: seconde chaîne latérale, A: noyau bétalactame, B:second noyau

Allergie croisée Céphalosporines-Pénicillines: All èAllergènes

Noyau béta-lactame: tests cutanés Peni G positifs(déterminant majeur: PPL et déterminants mineurs: MDM)( j )

Allergie croisée large

Chaîne latérale: possibilité de tests cutanés positifs avec lamolécule sous sa forme nativemolécule sous sa forme native

Allergies croisées sélectives.

Tests cutanés aux céphalosporines

* 3mg/mlAnn Allergy Asthma Immunol 1999,83(6): 665-95

* 2,5mg/mlJACI 1999 104(5) 1113 4JACI 1999,104(5): 1113-4

*1:10 de la solution pure*1:10 de la solution pureJACI 2000,105:s272

*1-2mg/mlENDA, EAACI Interest Group on Drug Hypersensitivity,ENDA, EAACI Interest Group on Drug Hypersensitivity, Allergy 2003.

Ch î l é l id iChaîne latérale identique

Cefamandole Penicilline GC f lCefaloramCephalotinC h l idiCephaloridine

C h l i A i illiCephalexine Ampicilline

C f d il A i illiCefadroxil Amoxicilline

C ft idi A tCeftazidine Aztreonam

Quelle conduite à tenir chez un patient Quelle conduite à tenir chez un patient allergique à une céphalosporine?allergique à une céphalosporine?allergique à une céphalosporine?allergique à une céphalosporine?

PeutPeut--on lui proposer une on lui proposer une pénicilline?pénicilline?pénicilline?pénicilline?

Patient allergique à une céphalosporine :recommandations

- Ne plus utiliser la céphalosporine impliquée.

- Peut-on utiliser une autre céphalosporine?

Le risque de réaction croisée entre différentescéphalosporines est inconnu. Pour certains, il est trèsp p ,faible si on utilise une céphalosporine avec unechaîne latérale différente.Le rôle de la chaîne latérale peut être prédominantdans les réactions immunologiques entreg qcéphalosporines et céphalo-pénicillines.

Chaîne latérale identique

Cefaclor CepharidineCefaclor Cepharidine(Alfatil) Cephadine

LoracarbefLoracarbef

C h l i C h diCephalexin Cephradine(Keforal / Cefacet/Ceporexine) (Dexef / Kelsef / Zeefra)

Cefprozin Cefadroxilp(Oracefal)

Allergie aux macrolides

Classés selon le nombre d ’atomes de carbone du cycle lactonique en:

- Macrolides à 14 carbones: érythromycine, roxithromycine, dirithromycine,clarithromycine.

- Macrolides à 15 carbones: azithromycine.

M lid à 16 b i i j i idé i- Macrolides à 16 carbones: spiramycine, josamycine, midécamycine.

Allergie extrêmement rare.g

Tests cutanés non validés, le plus souvent négatifs.

Pas d ’allergie de classe. L ’éviction pourrait donc se limiter aumacrolide responsablemacrolide responsable.

Allergie à la pristinamycineAllergie à la pristinamycineAllergie à la pristinamycineAllergie à la pristinamycineFamilleFamille desdes SynergistinesSynergistines (streptogramines)(streptogramines)

SpectreSpectre largelarge (staph(staph..,, strepto,strepto, haemophilus,haemophilus, ФФ22 ……))

HypersensibilitéHypersensibilité rarerare ++++

EffetsEffets indésirablesindésirables–– DigestifsDigestifs surtoutsurtout–– PustulosePustulose exanthématiqueexanthématique ouou réactionréaction bulleusebulleuseqq–– AnaphylaxieAnaphylaxie rarerare ++++

Allergie aux quinolones

Diagnostic

Histoire clinique ++++

Aucune méthode in vivo ou in vitro n’a été validée.

L é ê f é if f- Les tests cutanés peuvent être faussement négatifs ou faussementpositifs.

- Les patch tests n’ont pas d’intérêt: aucune réaction retardée de typeeczéma n’a été décrite.

- IgE spécifiques jamais retrouvées (les quinolones se comportenti bl bl t d h tè )vraisemblablement comme des haptènes).

Allergie aux quinolones

Conduite à tenir

Les réactions croisées aux quinolones sont décrites.

L’existence d’une allergie à une quinolone contre-indique toutes lesquinolones.

Les allergies croisées avec les autres quinoléines (Lariam, nivaquine,Intétrix Idarac ) n’ont pas été évaluées de façon systématique maisIntétrix, Idarac …) n ont pas été évaluées de façon systématique maissont possibles.

Lorsque l’indication est formelle une induction de tolérance peut êtretentée.

Les sulfamides

Réactions allergiques: 10% des traitements, le plus souventt é t décutanées, retardées.

Intolérance au trimethroprime – sulfaméthoxazole fréquenteh l ti t VIH itifchez les patients VIH positifs.

A éth d di ti ’ été lidé i i t iAucune méthode diagnostique n’a été validée in vivo et invitro.U i d ti d t lé t é li bl i i di ti dUne induction de tolérance est réalisable si indication deprescription.

Les réactions croisées entre les sulfamides antibactériens, lesdi éti t l h l é i t t t thé i idiurétiques et les hypoglycémiants restent théoriques maisimposent la prudence et l’introduction en milieu hospitalier.

ASPIRINEASPIRINEASPIRINEASPIRINERéaction anaphalactoide et non anaphylactiqueRéaction anaphalactoide et non anaphylactique

Pas de tests cutanés ni d’IgEs possibles

Tout patient présentant une intolérance à l’aspirine doit avoir une éviction stricte vis à vis de l’aspirine et des AINS anti-cox-1.

Peut être prescrit: salicylate de sodium, salicylamide, trisalicylate dechlorure de magnésium, benzydamide, chloroquine, azapropazone etchlorure de magnésium, benzydamide, chloroquine, azapropazone etdextropropoxyphène.

Nimesulide (Nexen*) et meloxicam sont plus anti COX 2 que antiNimesulide (Nexen*) et meloxicam sont plus anti-COX 2 que anti-COX-1, et induisent des bronchospasmes légers (AIA) quand ils sont utilisés à de fortes dosesLes coxibs anti-COX-2 sélectifs sont bien tolérés.

PARACETAMOL

Faible inhibiteur de COXFaible inhibiteur de COX--1 et COX1 et COX--2. Serait inhibiteur 2. Serait inhibiteur préférentiel dpréférentiel d ’un 3ème isozyme COX : COX’un 3ème isozyme COX : COX--3.3.pp yy

A forte concentration, >ou= à 1 mg, réaction croisée A forte concentration, >ou= à 1 mg, réaction croisée , g,, g,avec les AINSavec les AINS (Bronchospasme chez 34% des patients (Bronchospasme chez 34% des patients avec AIA). Réactions inhabituelles à une dose avec AIA). Réactions inhabituelles à une dose thérapeutique de 500mg.thérapeutique de 500mg.

Réaction plus fréquente chez les patients présentant une Réaction plus fréquente chez les patients présentant une réaction positive à une faible dose dréaction positive à une faible dose d ’aspirine ou ’aspirine ou dd ’AINS’AINSdd AINS.AINS.

Chez les patients présentant un AIA ne pas prescrire deChez les patients présentant un AIA ne pas prescrire deChez les patients présentant un AIA, ne pas prescrire de Chez les patients présentant un AIA, ne pas prescrire de dose de paracétamol supérieure à 1000mg.dose de paracétamol supérieure à 1000mg.

Les anesthésiques locauxLes anesthésiques locaux

L’allergie aux anesthésiques locaux est rarissimeg q

Pas d’allergie croisée entre les anesthésiques locaux (aussi bien pour tili é d ti t i l d thé i l é i l )ceux utilisés en dentisterie que lors des anesthésies loco-régionales)

DiagnosticDiagnostic-Tests cutanés, si négatifs-Test de provocation: Injection de 1 ml de la solutionTest de provocation: Injection de 1 ml de la solution

d ’anesthésique local non diluée par voie sous-cutanée. Le test estnégatif si aucune réaction anaphylactique n ’est survenue pendant les30 minutes suivant l ’injection. Chez la femme enceinte, ce test est àréaliser en salle de naissances avant la réalisation de la techniqued ’ thé i é i éd ll id ’anesthésie périmédullaire.

Produits de contraste iodés

Terrain allergique Antécédent de réaction g q« modéré » * « non allergique »

lors d ’une injection é édprécédente

• Pas de prémédication• Injecter un produit de contraste non ionique(Iopamiron, Omnipaque)

* c ’est-à-dire patient rhinitique ou asthmatique, sans crise récente ou patient avecdes antécédents de réactions allergiques ou supposées allergiques alimentaires et/oumédicamenteuses ne concernant pas les produits de contraste radiologiques.

• Antécédent de réaction « sévère » ** lors d ’une injection précédente• Asthme non équilibré ***q

• Contacter le Radiologue• Envisager une procédure alternative (Echo, IRM, Scanner sans injection) Envisager une procédure alternative (Echo, IRM, Scanner sans injection)• Si procédure alternative non pertinente: faire un bilan allergologique:

- cibler la molécule en causechanger de produit de contraste- changer de produit de contraste

- faire réaliser les tests allergologiques• Si les tests sont négatifs, l ’injection du produit de contraste devra être faite en

é d ’ Méd i A thé i t Ré i tprésence d ’un Médecin Anesthésiste-Réanimateur

** Signes cliniques notifiés dans la Classification de Ring et Messmer, grade III et IV- Vomissements et/ou diarrhée- Bronchospasme- Cyanose- Choc PA syst < 80 et FC > 100 en l ’absence de béta bloquant- Arrêt respiratoire

A êt i l t i- Arrêt circulatoire

*** C ’est-à-dire patients ayant eu une crise ou gêne respiratoire dans les 8 jours précédents.

Réaction anaphylactoïde lors d ’une anesthésie antérieure

ACTE URGENT ACTE PROGRAMME

Recherche protocole d ’anesthésie

inconnu identifié

Consultation d ’allergo-anesthésie

Histoire clinique compatible

oui non

Tester tous les curares, latex (pricks et/ou IDR ± IgE spécifiques)

Consultation d ’allergo-anesthésie

Considérer autre diagnostic(pricks et/ou IDR ± IgE spécifiques) d allergo anesthésie diagnostic

• environnement sans latex • tester les médicaments du protocole• soit ALR, soit AG en évitant les curares et les produits histaminolibérateurs

+ latex (prick et/ou IDR ± IgE spécifiques• si curare : tester tous les curares (IDR)• si anesthésiques locaux : tests cutanéssi négatifs : test de provocation sous-cutanési négatifs : test de provocation sous cutané

Algorithme décisionnel à mettre en œuvre chez le patient signalant une réaction anaphylactoïde lors d ’une anesthésie antérieure et n ’ayant pas bénéficié d ’un bilan allergologique diagnostique

Test de provocation : Gold Standard

Contre-indication du test de provocation médicamenteux

- Pustulose exanthémateuse généralisée

- Stevens Johnson

- DRESS

l i- Vascularite

- Manifestations spécifiques d ’organes: sang foie pancréas rein- Manifestations spécifiques d organes: sang, foie, pancréas, rein,poumon.

- anaphylaxie sévère (cardio-respiratoire)

M l di i édi h hi L- Maladie auto-immune médicamenteuse: phemphigus, Lupusérythémateux.

Interprétation d ’un test de provocation

Faux négatif Faux positif

Médicaments anti allergiques Symptômes subjectifs- Médicaments anti-allergiques - Symptômes subjectifs

- Co-facteurs manquants - pré-existence d ’une urticaire( édi ti i f ti i l(co-médication, infection virale,exercice physique, …) - présence de médicament aggravant

- Exposition trop courte

- Dosage trop faibleg p

- Intervalle trop court ou trop long

Inconvénients du test de provocation

- Potentiellement dangereuxg

- Interprétation difficile (symptôme subjectif)p ( y p j )

- Pas d ’indication sur le mécanisme si positifp

- Possibilité de faux négatifs ou de faux positifs.g p

- Absence de co-facteurs

Indications du test de provocationp

li i l bili d di d l hi i1- Eliminer la responsabilité d ’un médicament quand l ’histoireclinique est peu suggestive.

2- Eliminer les réactions croisées (péni-céphalo / AINS-inhCOX2)

3- Eliminer la responsabilité d ’un médicament quand l ’histoireclinique est suggestive mais le bilan allergologique est négatif: ex:

h l l i é i illirash maculo-papuleux sous aminopénicilline.

4- Réintroduire une autre famille de médicaments chez un patient4- Réintroduire une autre famille de médicaments chez un patientallergique qui ne veut plus se traiter.

Résultats des tests de ProvocationRésultats des tests de Provocation

● tests de provocation réalistes positifs, n=8/104 (7,7%)

Rocephine, n=1Pyostacine n=1Pyostacine, n=1Vioxx, n=2Nurofen, n=1Nurofen, n 1Célestène, n=1Diprostène, n=1Tobradex, n=1

● tests de provocation de remplacement positifs, n=1/58 (1,7%)

Pyostacine

Résultats de la réintroduction médicamenteuse

Patients ayant repris le médicament, n=62 /92 (67,4%)7 é ti7 réactions

● Réalistes: 48/73 pts l’ont repris (65 8%): 5 réactions (10 4%)● Réalistes: 48/73 pts l ont repris (65,8%): 5 réactions (10,4%)

- perte de connaissance (AUGMENTIN)- prurit et œdème (PARACETAMOL)- sueurs et oppression thoracique (ZYTHROMAX)- urticaire (PARACETAMOL)urticaire (PARACETAMOL)- urticaire (ASPEGIC)

R l t 29/40 t l’ t i (72 5%) 2 é ti (6 9%)

Même patient

● Remplacement: 29/40 pts l’ont repris (72,5%) 2 réactions (6,9%)

- rash cutané, prurit, œdème (PYOSTACINE)- vomissement et prurit langue (PYOSTACINE+CORTICOIDE)