Actualités européennes sur les essais cliniques

Dr Philippe VELLA

Chef de l’Unité essais cliniques médicaments et hor s produits de santé

Conférence CEMO – AFCROs – 3 février 2011

Actualités Européennes Actualités Européennes

Travaux de la Commission européenne

Travaux du CTFG

Rappel

EMA :- 2 bases de données

- EudraCT ; EV-CTM

Commission Européenne/Le groupe « ad hoc »

essais cliniques (ACN+CE)

Heads of Medicines Agencies/Clinical trials

facilitation group (CTFG)

Directives Guidelines

Harmonisationdes processus

les Aut.Comp.Nationales :Autorisation d’EC, vigilance,

inspections et contrôle

ACN

ACN ACNACN

ACN

ACN

ACN

CECE CE

CE

CECE

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Travaux de la Commission européenneTravaux de la Commission européenne

La révision de la directive EC

• Annoncée pour mi 2012 par la Commission Européenne- Discussions, Finalisation, Application� 2014 ?

• Liée aux difficultés de mise en place d’EC multinationaux- 21% des EC européens en 2009- 21% des EC européens en 2009

- Évaluations multiples par les ACN

- Augmentation des coûts, diminution du nombre d’essais en Europe (-10%)

- Rôle ACN et CE

- Process de notification des données de vigilance (SUSARS, RAS)

Révision de la guideline CT1 (autorisation d’EC)

• Publiée fin mars 2010

• Censée être appliquée sous 6 mois par les EM

• Mais nécessiterait des modifications de lois, décrets (ex : en France, le décret++)(ex : en France, le décret++)

• En France : projet d’application anticipée

• Nouveaux formulaires depuis juin 2010– Modifications substantielles– Déclaration de fin d’essai

Révision de la guideline CT1 (autorisation d’EC)

• Points majeurs :- Pas de spécificité additionnelle nationale

- sauf exception en cas de nécessité de protection majorée

- Un dossier unique similaire ; - DME simplifié si AMM USA ou Japon ; - Etiquetage- Etiquetage- Processus AEC plus détaillé :

- 10 j de validation- si nouvelles données en cours d’évaluation : refaire partir l’horloge- soumission électronique - anglais accepté

- Dossier du médicament non expérimental (DMNE)- Les amendements pour information disparaissent - Déclaration de fin d’EC globale seulement et non plus aussi dans

chaque EM

Révision de la guideline CT3 (vigilance)

• Consultation publique terminée, en cours d’évaluation � des remaniements à prévoir

• Rapport annuel de sécurité : la guideline ICH E2F sur le DSUR est publiée (application sept. 2011)

• Propositions à noter (version consultation publique) :• Propositions à noter (version consultation publique) :– Pour les comités :

• Disparition des rapports périodiques• Le CE reçoit les Susars survenus dans l’essai qu’il a

autorisé et sur le territoire qui le concerne– La base EVCTM sera le guichet unique

• Projet d’amélioration d’EVCTM � période transitoire• En attendant : notification de tout aux ACs

– Des précisions sur les délais de notification des Susars

Les Q and A de la Commission Européenne

• Questions remontées par le terrain ++• Mises à jour régulières• 2 documents :

– « Q and A specific to adverse reaction reporting in CTs » (dec. 2009)CTs » (dec. 2009)

– « questions and answers » (sept. 2010)• sur le site EC de la Commission :

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm

Projet de guideline sur le DMNE

• Contenu :- mis en consultation publique- évaluation en cours- publication finale à suivre ++

• Discussions en cours sur la définition des background therapies (CTFG)

Répertoire public européen des EC

• Site EMA

• Mise en ligne prévue fin 1e trimestre 2011

• Tous les essais pédiatrie :

– EC en Europe : autorisés par ACN, quel que soit l’avis du CE– EC en Europe : autorisés par ACN, quel que soit l’avis du CE

– Motifs de refus des CE

– + les essais PIP

• Tous les essais adultes sauf essais de phase 1

• Description de l’EC + résultats

• GlossaireConsultation

publique EMA + FDA

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Travaux du CTFGTravaux du CTFG

Le CTFG (1)

• Depuis 2004, groupe opérationnel des HMA (heads of medecines agencies) = réseau des ACN

• Présidence Afssaps, vice présidence PEI • Objectifs :

– Apporter de la coordination entre ACN– Apporter de la coordination entre ACN– Simplifier la mise en place de la directive

au niveau des EM/ACN• Harmonisation des process et des décisions• Partage des évaluations scientifiques• Interactions entre ACN• Interprétations communes (ex. CT1, CT3…)

– Préparer la prochaine directive– Garder les EC en Europe !

dans le contexteréglementaire

actuel

Le CTFG

• Priorités (work-plan 2010-2011)

– Elargir la VHP• Version 2 (début 2010)

– Mettre en place work sharing des rapports annuels de sécurité (RAS)– Explorer une approche basée sur le risque (processus et évaluation)– Explorer une approche basée sur le risque (processus et évaluation)

• CTFG + groupe européen des inspecteurs BPC– Assister la Commission Européenne (dossier DMNE, définition ME)– Améliorer les bases de données : propositions sur EV-CTM– Interagir avec les autres groupes européens : CHMP (procédure)… – Communiquer

• Des meetings publics : Bonn, Paris, Bruxelles, Londres…• Site internet dédié : http://www.hma.eu//78.htm

Evaluation partagée des AEC multi-états : ce que fait le CTFG

1. Un forum de discussions scientifiques entre ACNs– Création de réseaux d’évaluateurs d’EC des autorités nationales– Échanges scientifiques réguliers (mails, téléconférences…)– Des réunions dédiées à des sujets spécifiques (qualité pharma.,

données non cliniques, cliniques, lecture des guidelines, exploratory trials…) � des doctrines communestrials…) � des doctrines communes

– Partage de données/informations : • alertes électroniques (refus, retraits…), • rapports d’évaluation (Eudract), • données de sécurité (Eudravigilance/EV-CTM)

2. Une procédure d’évaluation coordonnée– Voluntary harmonisation procedure (VHP)– Depuis 2009

La VHP (1)

• Pour les essais multinationaux

• Un processus administratif simple– Même dossier– Guichet unique, électronique, anglais

• Une procédure standardisée d’évaluation scientifique • Une procédure standardisée d’évaluation scientifique coordonnée des AEC

– Base volontaire

– Un Etat membre leader

– Une seule liste de questions pour tous les EM

La VHP (2)

• Après une phase pilote ciblée,

• Version 2 publiée début 2010 (site CTFG)

• Tous les EC ≥ 3 EM + toutes les FIH ≥ 2 EM

• Les amendements substantiels aussi• Les amendements substantiels aussi

• Tous les EM participent

– sauf Pologne

• Délais acceptables

• Aucun refus en 2010

La VHP – des chiffres

• 52 demandes• 29 promoteurs différents : 85% industriels, 15% institutionnels• 21 EM concernés• Nombre moyen d’EM concerné par EC : 7• Nombre moyen d’EM concerné par EC : 7• Délai moyen pour l’opinion du CTFG : 51 jours (47j en 2010)

• EM participants :– Allemagne (39), France (32), Espagne (29), Belgique (19),

UK (19)…

Des réflexions CTFG en cours

• Protocoles intégrés

• Définition background therapies enOncologie• Poursuite des traitements post EC

• Novel - Novel

Oncologie(principalement)

� À suivre ++ (site CTFG)

Work sharing de l’évaluation des RAS

• Utiliser mieux les ressources nationales

• Un sous-groupe dédié du CTFG

• Un processus interne au CTFG :

– Modèle de rapport d’évaluation– Modèle de rapport d’évaluation

– Des objectifs d’évaluation communs

– Test en interne (6 EM)

– Rapporteur – co-rapporteur

Initiatives de l’AfssapsInitiatives de l’Afssaps

FAQ

Procédure de présoumission

Rappels de lots (en cours)

Recevabilité des dossiers – (In)Formation des promoteurs

Procédure CIM

Application anticipée de la guideline européenne CT-1

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• 907 essais (vs 920 en 2009)

– Délai d’AEC : 40 jours (vs 42 j en 2009)

• 1670 (vs 1467 en 2009) demandes d’autorisations de modifications substanti elles (AMS)

– Délai d’AMS : 20,5 jours

• Promotion : industrielle 73 % / académique 27 %

Essais de médicaments en FranceQuelques chiffres pour 2010

• Phases :– I : 22 % (vs : 20%)– II : 27 % (vs : 32%)– III : 40 % (vs : 37%)– IV : 10 % (vs : 10%)

• 48700 EIGI (Susars)

• 1095 rapports annuels de sécurité

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• Mise en place début 2008

– cf. site internet Afssaps : www.afssaps.fr

– dépôt des dossiers en amont du dépôt de demande d’AEC formel

• Types de dossiers

– 1ères administrations à l’homme, essais potentiellement à risque +++

Procédure de présoumission (Rappel)

– 1ères administrations à l’homme, essais potentiellement à risque +++

– Dossiers de sécurité virale

• En moyenne 10 dossiers / an + 15 sécurité virale

• Nouvelle version procédure en 2011

– Dépôt des dossiers non lié au calendrier du GEEC (groupe d’experts essais cliniques)

– Tout type de dossier accepté

Les FAQ de l’Afssaps

• Elaborées par toutes les directions de l’Afssaps

• Dernière mise à jour en juillet 2010

• Exemples de questions abordées:

– Qualification d’une recherche

– Contacts à l’Afssaps

– Promoteur et représentant légal

– Lieux de recherche

• Volontaires sains, 1ère administration à l’homme

– …

Rappels de lots de médicaments

• Procédure en cours de finalisation DEMEB-DIE

• Si ne concerne que les essais cliniques (EC) : – porte d’entrée = unité essais cliniques de la DEMEB

• Si concerne AMM ( ±±±± EC)– porte d’entrée = département des alertes de la DIE

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• 2008 : Fiche « Modifications substantielles » – Tome 3 avis aux promoteurs

- Français et anglais

- Exemples de modifications substantielles (pour autorisation ou pour information)

• 2009 : Fiche « Contenu du dossier de demande d’autorisation d’essai clinique

- Liste des motifs de non recevabilité les plus fréquemment rencontrés et aide pratique

Recevabilité des dossiers(In)Formation des promoteurs

lors de la constitution des dossiers d’AEC

• 2010 : Formations à la recevabilité

- 2 sessions tests organisées par l’Afssaps (Mai – juin 2010), sur invitation

- 20 promoteurs industriels/CRO avec plus de 4 dossiers non recevables en 2009

- 20 promoteurs institutionnels avec plus de 3 dossiers non recevables en 2009

• 2011 : Nouvelles sessions de formations recevabilité

- Formations prenant en compte le contenu du dossier d’AEC selon guideline CT-1

Procédure CIM (1)

• Procédure « CCourriers IIntermédiaires MMultiples »

Courrier intermédiaire = courrier de questions de l’Afssaps dans le cadred’une demande d’AEC (en général vers

J35)

• Entrée en vigueur le 1 er septembre 2010- Site Internet Afssaps - Version française et version anglaise- Concerne uniquement les essais de médicaments (hors TC/TG)- Concerne uniquement les essais de médicaments (hors TC/TG)

• PrincipeSi questions de l’Afssaps, transmission aux promoteurs :– Au fur et à mesure de leur disponibilité et non de façon groupée– Domaine par domaine (Qualité ; sécurité virale ; non clinique ; clinique)

• Procédure optionnelle : sur demande expresse des promoteurs, essai par essai

• Objectifs– Réduction des délais d’AEC (NB : délai recevabilité inclus dans délai global)– Questions posées par l’Afssaps plus précocement– Délais de réponse octroyés aux promoteurs plus longs (en règle générale)

• Bilan – Période du 1 er septembre 2010 au 31 janvier 2011

– Expérience encore limitée

– 104 dossiers CIM / 385 demandes d’AEC reçues : soit 27% des dossiers

– 68 essais autorisés (autres essais en cour d’évaluation)

Procédure CIM (2)

– 68 essais autorisés (autres essais en cour d’évaluation)- 32 essais autorisés d’emblée- 30 essais avec 1 CI- 6 essais avec 2 CI

– Délai moyen d’autorisation : 39 jours

– Une quarantaine de promoteurs différents (34 industriels/6 académiques)

Application anticipée de la guideline européenne CT -1 (1)

• Rappel

– Divergences CT-1/ réglementation France sur certains points

– Transposition requise : loi - décret - arrêtés AEC, fin d’EC…

• Dans l’attente de cette transposition, l’Afssaps va proposer un dispositifd’application anticipée de la guideline CT-1 (AA-CT1)

– Entrée en vigueur : courant mars/avril 2011 (avis aux promoteurs à paraitre)– Entrée en vigueur : courant mars/avril 2011 (avis aux promoteurs à paraitre)

– Dispositif impliquant l’Afssaps et les CPP– Sur une base volontaire : à la demande des promoteurs

• Champ du dispositif d’application anticipée

– Essais cliniques de médicaments, y compris TC / TG

– Dossiers déposés (Afssaps et CPP) dès l’entrée en vigueur du dispositif

• Modalités– Sur demande expresse du promoteur (essai par essai)

– Avec engagement à appliquer l’AA-CT1 dans son ensemble

AA-CT1 (2)

• Des conséquences sur le processus en France, par exemple :– Suppression caducité des décisions d’autorisation d’essai

– Suppression déclaration début essai– Suppression déclaration fin d’essai en France

Pour essais publiés sur REPEC : diffusion date débu t et fin d’essai en France possible pour les promoteurs qui le souhaitentd’essai en France possible pour les promoteurs qui le souhaitent

– Suppression modifications substantielles pour information

Cas particulier : mise à jour liste investigateurs

– Transmission au CPP du résumé des résultats essai

• Autres conséquences– Contenu européen du dossier (ex. sécurité virale, étiquetage)– …

Abréviations

• ACN autorité compétente nationale• AEC autorisation d’essai clinique• CE comité d’éthique• CPP comité de protection de personnes• CTFG clinical trials facilitation group• CTD clinical trial directive• DME dossier du médicament expérimental• DMNE dossier du médicament non expérimental• DMNE dossier du médicament non expérimental• DSUR development safety update report• EC essai clinique• EIGI effet indésirable grave et inattendu• EM état membre• EV-CTM eudravigilance clinical trial module• FAQ frequently asked questions• LMS Leading Member State• ME médicament expérimental• Q and A questions and answers• RAS rapport annuel de sécurité• VHP voluntary harmonised procedure

Actualités européennes sur les essais cliniques

Dr Philippe VELLA

Chef de l’Unité essais cliniques médicaments et hor s produits de santé

Conférence CEMO – AFCROs – 3 février 2011