actualités des mpn
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Actualités des MPN
Février 2015
Pr Jean Loup DEMORY
Néoplasmes myéloprolifératifs
• Leucémie myéloïde chronique LMC
• Polyglobulie de Vaquez (PV)
• Thrombocytémie essentielle (TE)
• Myélofibrose primitive (MP)
• Syndrome hyperéosinophilique essentiel (SHE)
• Mastocytose systémique
Génétique moléculaire et diagnostic
Mutation vectrice
dans 90-95% des MPN
Mutation vectrice
dans 90-95% des MPN
Marqueurs génétiques MPN
Akada H & al. Blood 2010;115: 3589-97
V617F hétérozygote
Charge allélique JAK2 et phénotype
Pardanani A & al Leukemia 2008,22:1399-1307
Charge allélique JAK2 et phénotype
Tefferi et al., Leukemia 2014
PV1 + 2 + 3
ou 1 + 2 + Epo
ET1 à 4
ou 1 à 3 + 1 mineur
PMF1 à 3
ou 1-2+ tous les mineurs
Projet de révison des critères diagnostiques OMS
Polyglobulies « masquées »
MPN Hommes MPN Femmes
Hémoglobine vs mesure isotopique du Volume Globulaire Total au bilan initial
+ suivi pendant 5 années
+ expérience des thromboses splanchniques et Budd-Chiari sans PV évidente
Silver RT, Blood 2013
Evaluation des symptômes
Indiquez sur chaque échelle ce que vous ressentez (0 = absent, 10 = le pire imaginable)
Votre fatigue (lassitude) maximale ces dernières 24 heures 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Avez-vous rapidement la sensation de ne plus avoir f aim ? (satiété rapide) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Inconfort ou douleurs abdominales 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Inactivité ou incapacité à faire vos activités habituelles, celles que vous aimez 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Problèmes de concentration en rapport avec votre maladie 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sueurs nocturnes 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Démangeaisons (prurit) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Douleurs osseuses diffuses (à l’exclusion des douleurs articulaires) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Fièvre > 38°°°° ☐☐☐☐ Oui � Non
Amaigrissement > 4kg (involontaire) dans les 6 derniers mois � Oui ☐☐☐☐ Non
Symptom Score MPN-10
Symptom Score MPN-10
Symptômes
TE (n= 874) PV (n=729) MF (n=486)
Moyenne (DS) Incidence (%) Moyenne (DS) Incidence (%) Moyenne (DS) Incidence (%)
Maximum de fatigue 3,9 (2,9) 84 4,2 (2,9) 85 4,9 (2,8) 94
Satiété précoce 2,1 (2,6) 56 2,4 (2,7) 60 3,2 (3,0) 74
Inconfort abdominal 1,6 (2,3) 48 1,6 (2,3) 48 2,6 (2,8) 65
Inactivité 1,9 (2,5) 54 2,4 (2,8) 60 3,3 (3,0) 76
Problèmes de concentration 2,2 (2,7) 58 2,6 (2,8) 62 2,5 (2,8) 62
Sueurs nocturnes 1,9 (2,7) 47 2,1 (2,8) 52 2,9 (3,2) 63
Démangeaisons 1,7 (2,6) 46 2,7 (3,1) 62 2,1 (2,9) 52
Douleurs osseuses 1,7 (2,6) 45 2,0 (2,8) 48 2,2 (2,9) 53
Hyperthermie 0,4 (1,2) 17 0,4 (1,2) 19 0,6 (1,6) 24
Amaigrissement 0,9 (2,0) 28 1,2 (2,2) 33 2,2 (3,1) 47
Score total MPN 10 18,3 (15,4) 21,6 (16,7) 26,6 (18,0)
Geyer HL, Mesa RA Education Program ASH 2014
Pronostic (Myélofibrose)
Signes
constitutionnels
Prolifération
EEMCytopénies
Transformation aiguë
PV
TE
Pré-fibrose
Événement vasculaires
Evolution : années
Myélofibroseprimitive, post PV/TE
> 10 ans �∝ Variable ++ 1,5 à 20 ans (médiane 5,7 ans)
Décès
Amaigrissement > 10%
Fièvre
Sueurs nocturnes
Splénomégalie
Hépatomégalie
Hyperleucocytose
Thrombocytose
Anémie
Leucopénie
Thrombopénie
IPSS (International Prognostic Scoring System)
CERVANTES F, DUPRIEZ B & al., 2009
Facteurs de risque
1. Age ≥≥≥≥ 65 ans
2. Hb < 10g/dl
3. Leucocytes ≥≥≥≥ 25.109/l
4. Blastes circulants ≥≥≥≥ 1%
5. Signes constitutionnels
1054 patients MFP
Médiane 69 mois
Score IPSS
Médiane/groupe : Low = 11,3 ans Int. 1 = 7,9 ans Int.2 = 4 ans High = 27 mois
Succédanés : scores DIPSS et DIPSS+
Signification pronostique indépendante des scores IPSS et DIPSS
p < 0,001
p = 0,009
p < 0,001 JAK2MPL
CALR
Triple négatifs
Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69
617 patients, suivi médian 3,5 ans
Survie selon la mutation vectrice
Mutations Fréquence Pronostic péjoratif Références
ASXL1 25 % Oui (survie et LAM)
Brecqueville et al, GCC 2012
Vannucchi et al, Leukemia 2013
Tefferi & al. Leukemia 2014
TET2 10,3 % NonDelhommeau & al N Engl J Med 2009
Tefferi & al, leukemia 2009
SF3B1 9 % Non Lasho & al, Leukemia 2012
SRSF2 7,5 % Oui (survie et LAM) Lasho & al, Blood 2012
CBL 6 % Non Grand & al, Blood 2009
DNMT3A 5,5 % Oui (LAM) Abdel-Wahab, Leukemia 2011
TP53 2-4 % Oui Raza & al. Am J Hematol 2012l
EZH2 3,3 % Oui (survie) Guglielmelli et al, Blood 2010
IDH1-2 1,5% Oui (survie et LAM) Tefferi & al, leukemia 2011
Mutations additionnelles
Facteurs adverses � âge>60 � Hb<10 �plaquettes <200g/L �signes constitutionnels, �mutation JAK2 ou MPL �triple négatifs �mutation ASXL1 �mutation SRSF2
Le caryotype conserve une valeur pronostique indépendante (G-PSS)
Vannuchi & al, ASH 2014, #405
M (mutations-enhanced) - IPSS
Traitement – antagonistes de JAK
1. Myélofibrose I / II
2. PV
3. TE
ObservationSurveillance
BAT
Allo-greffe
Bénéfice
Risque
Antagoniste JAK2
Anti-JAK2
MF Choix thérapeutiques
• Nombreuses molécules développées depuis 2006
• Ruxolitinib, Fedratinib, Pacritinib, Momelotinib
• Administrables par voie orale
• Anti-TK ± spécifiques : JAK1, JAK2, JAK3, ITK2, FLT3…
• Effet anti JAK2 non restreint à JAK2 V617F
• Essais cliniques phase II-III dans la MF depuis 2009
• COMFORT, JUMP, JAKARTA, PERSIST
• Probabilité de réponse JAK2-V617F = JAK2-WT
Antagonistes de JAK2
Antagonistes de JAK2
• Diminution ≥ 35% de la splénomégalie (1 cas/2)
• Amélioration des signes généraux (2 cas/3)
• Prolongation de la survie des formes les + graves
• Action insignifiante sur fibrose médullaire et charge allélique JAK2
• Pas d’influence sur le risque de transformation aiguë
• Effets secondaires hématologiques
� Thrombopénie (facteur limitant), anémie
• Effets secondaires non hématologiques
� Céphalées, vertiges, prise de poids, toxicité neurologique, digestive
� Infections : ORL, pneumonies, inf. urinaires, herpès, zona, BK
Anti JAK2 dans les Myélofibroses
Charge allélique JAK2 sous ruxolitinib
Patients de l’essai clinique COMFORT II Courtesy Pr C. Harrison
COntrolled MyeloFibrosis Study with ORal Jak inhibitor Treatment
Essais cliniques du ruxolitinib dans la MF
Europe
• MF primitive ou secondaire
• Splénomégalie
• Symptômes myélofibrose
USA
• MF primitive ou secondaire
• IPSS intermédiaire ou élevé
� Pas de notion de pronostic �Pas de notion de splénomégalie
ni de symptômes
Autorisations du ruxolitinib
Transfusions
Corticostéroïdes
Androgènes
EPO
Thalidomide
Hydroxy-urée
Alkylants
αααα−−−−Interféron
Cladribine
Splénectomie
Radiothérapie
Symptômesconstitutionnels
SplénomégalieProliférationAnémie Cytopénies
Corticostéroïdes
Pentoxyfilline
Corticostéroïdes
Danazol
Thalidomide
Ruxolitinib* (JAKAVI)Fedratinib
Pacritinib
Momelotinib
Apport des antagonistes de JAK2
Désignation Tous grades grade ≥ 3
Anémie 54,8% 32,5%
Thrombopénie 42,7% 10,8%
Leucopénie 5,6% 3,5%
Ecchymoses 21 % 0
Surles 520 patients inclus dans l’essai « JUMP » ; tous EIs recensés sur toute la durée de l’étude indépendamment de l’imputabilité du produit.
35% des patients avaient des antécédents dentransfusion
Al-Ali HK & al, 19° Congrès EHA Juin 2014, # S1358
Toxicité hématologique du ruxolitinib
Evolution de l’anémie sous ruxolitinib
Analyses effectuées chez les patients ayant atteint la 36ème semaine
Pas de transfusion avant la 36ème semaine
5
0
-5
-10
Mea
n P
erce
ntag
e C
hang
e F
rom
Bas
elin
e
-20BL 4 24 36
Semaines28 328 12 16 20
-15
Pas de transfusions ni d’adaptationde posologie avant la 36ème semaine
Mea
n P
erce
ntag
e C
hang
e F
rom
Bas
elin
e
5
0
-5
-10
-20BL 4 24 36
Semaines28 328 12 16 20
-15
• Début à 5mg x 2/jour et augmentations par palier de 5mg /jour toutes les 4 semaines jusqu’à 10mg x 2/jour si les plaquettes restaient stables
• Stratégie permettant dans la plupart des cas une efficacité sub-optimale
Ruxolitinib et thrombopénie ?Talpaz et al. Journal of Hematology & Oncology 2013
Al Ali HK et al – EHA 2014
• Analyse sur les Int-2 et haut risque uniquement (n=520)
– Données d’efficacité et de tolérance comparables aux études COMFORT
avec des patients en conditions réelles d’utilisation
– Tolérance hémato :
• Moins de thrombopénies tous grades que dans COMFORT (~10% grade 3/4) et
• Moins d’anémies que dans les études (55% tous grades et 32% Grades 3/4
versus 40% et plus)
Ruxolitinib : Etude étendue JUMP
Désignation Fréquence de grade ≥ 3
Pneumonie 3,7%
Dyspnée 1,7%
Diarrhée 1,5%
Hyperthermie 1,5%
Douleurs abdominales 1,2%
Infection urinaire 1,2%
Arthralgies 1,2%
Epistaxis 1%
Douleurs des extrémités 1%
Sur les 520 patients inclus dans l’essai « JUMP » ; tous EIs recensés sur toute la durée de l’étude indépendamment de l’imputabilité du produit.
Al-Ali HK & al, 19° Congrès EHA Juin 2014, # S1358
Effets 2aires non hématologiques ≥ 1%
Type d’infectionTous grades
patients, n (%)
Grade 3/4
patients, n (%)
Rhinopharyngite 46 (8.9) 0
Infection urinaire (pyélonéphrite) 34 (6.5) 6 (1.2)
Pneumonie 30 (5.8) 19 (3.7)
Bronchite 25 (4.8) 1 (0.2)
Infection voies aériennes sup. 16 (3.1) 0
Grippe 15 (2.9) 1 (0.2)
Zona 14 (2.7) 0
Cystite 12 (2.3) 2 (0.4)
Herpès labial / oral 10 (1.9) 0
Infection des voies respiratoires 10 (1.9) 2 (0.4)
Gastroentérite 9 (1.7) 4 (0.8)
Rhinite 5 (1.0) 0
Prophylaxie anti-infectieuse ? Heine A & al. Blood 2013:3843-44
Infections dans l’étude JUMP
Faible asymptomatique Surveillance, IFN ?
SM symptomatique
prurit, douleurs, thrombocytose
anti-JAK
Ttt symptomatique, HU, IFN
Intermédiaire 1
Int. 2 ou élevé
asymptomatique ± signes ≠ SG : idem �
Signes généraux ±±±± SM anti-JAK
Anémie
1 facteur adverse
ASE, danazol, imides
Envisager greffe ±±±± anti-JAK si sujet jeune et dépendance transfusionnelle ou facteurs prédictifs de TA : caryotype défavorable, ASXL1+
2-5 facteurs adverses
souvent signes généraux
greffable ? oui
non
Greffe ±±±± anti-JAK (SG, SM)
anti-JAK, essai clinique
Traitement selon l’IPSS et la qualité de vie
REILLY J & al, Brit J Haematol 2014
Guidelines UK à 24 semaines
Critère de jugement principal = Maîtrise de l’hématocrite
et ≥35% réduction de la splénomégalie
Contrôle de l’hématocrite uniquement évalué chez les patients ne requérant pas de nouvelle saignée -selon les limites fixées par le protocole- après la randomisation.
ELN=European LeukemiaNet; Hte=hématocrite
*Palpable splenomegaly confirmed by MRI/CT to be ≥450 cm3 in volume (ie, 2 to 3 times the upper limit of normal
BAT
Sem. 32
(critère de jugement
principal)
Sem. 80
n = 110
n=112
Crossover bras
Ruxolitinib
• Résistance ou
intolérance à
l’Hydroxy-urée
(critères ELN)
• Nécessité de
saignées
• Splénomegalie*
Prérandomisation
(J −28 à J−1)
Hct 40%–45%
Randomisation1:1
ExtensionRuxolitinib
10 mg x2/j.
Sem. 256
Sem. 256
Sem. 48
Ruxolitinib et PV : Essai ‘RESPONSE’
IFN=interferon; Hct=hematocrit; HU=hydroxyurea; IMID=immunomodulatory drug; PEG=pegylated; WBC=white blood cell
Parameter Ruxo (n=110) BAT (n=112)
Age, median (range), years 62 (34−90) 60 (33−84)
Male, % 60 71
HU resistance/intolerance, %
Resistance 46.4 45.5
Intolerance 53.6 54.5
JAK2 V617F mutation positive, % 94.5 95.5
History of prior thromboembolic event, % 35.5 29.5
Hct, mean (SD), %* 43.6 (2.2) 43.9 (2.2)
WBC × 109/L, mean (SD) 17.6 (9.6) 19.0 (12.2)
Platelet count × 109/L, mean (SD) 485 (323) 499 (319)
≥3 Phlebotomies in prior 24 weeks, % 30.9 42.0
Palpable spleen length, median (range), cm 7 (0−24) 7 (0−25)
Spleen volume, median (range), cm3 1195 (396−4631) 1322 (254−5147)
*Following Hct control period prior to randomization.
• BAT included HU (n=66; 59%), IFN/pegylated IFN (n=13; 12%), anagrelide (n=8; 7%), IMIDs (n=5;
4%), pipobroman (n=2; 2%), and observation (n=17; 15%)
RESPONSE Comparaison des 2 groupes
• 91% des patients répondeurs confirment leur réponse à la semaine 48
0
20
40
60
80
Primary CompositeEndpoint
≥35% Reduction in Spleen Volume
Hematocrit Control
Pat
ient
s, %
Rux BAT
P < .0001
OR, 28.64(95% CI, 4.50-1206)
Primary Endpoint Individual Components of
Primary Endpoint
21
1
38
1
60
20
• Critère de jugement principal (Sem. 32) proportion de patients atteignant à la fois
• la maîtrise de l’hématocrite
• et une réduction de la splénomégalie ≥35% à la sem.32
Réponse à la 32ème semaine
Amélioration MPN-10 et groupes de symptômes
• Patients du bras Ruxolitinib ont + souvent une amélioration ≥50%
des symptômes, globalement (MPN-10)ainsi que par regroupement
des signes cytokiniques, prolifératifs et liés à la splénomégalie.
Proportion de Patients ayant une amélioration ≥50% de leur Symptom Score MPN-10 à la semaine 32
48,6
63,5
36,6
61,9
4,911,3 12,5
16,9
0
10
20
30
40
50
60
70
MPN-SAF TotalSymptom Score
CytokineSymptom Cluster
HyperviscositySymptom Cluster
SplenomegalySymptom Cluster
Pat
ient
s, % Rux
BAT
MPN-10
Total Symptom Score
Symptom Cluster
Cytokine Hyperviscosité Splénomegalie
Amélioration par symptôme
Median Percentage Changes From Baseline at Week 32 in Individual MPN-SAF Symptom Scores
−100.0 −99.5−94.9 −93.9
−80.2
−65.9 −64.1 −61.1
−51.5 −49.6−44.0 −41.8
−37.1
0,0
−4.4
3,9
−2.1
0,0
7,91,4
5,00,4
11,1
−4.2
16,710,9
15,7 17,2
-120
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
Me
dia
n C
ha
ng
e F
rom
Ba
seli
ne
, %
Rux BAT
Improvement
−120
−100
−80
−60
−40
−20
0
20
40
Ruxolitinib dans la TEVERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847
• 39 patients intolérants ou réfractaires à l’HU
• 35 avec plaquettes > 600 x109/L
• 4 avec plaquettes > 400 <600
• Médiane de suivi depuis le diagnostic 88 mois
• 4 patients avec splénomégalie
• Ruxolitinib 25mg x 2/j., durée médiane 48 mois
• Appréciation de la réponse
• Numération plaquettaire et leucocytaire
• Réduction de la splénomégalie
• Amélioration des symptômes
• Recensement des effets secondaires
TE Réponse au RuxolitinibVERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847
Patients présentant au moins 1 symptôme
* Proportion de patients ayant une amélioration ≥50% de leur TSS
*
TE Réponse au RuxolitinibVERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847
Ruxolitinib dans la TEVERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847
• Effets secondaires « classiques »
• Céphalées, vertiges
• Prise de poids
• Troubles digestifs (diarrhées)
• Infections chez 2/3 des patients, 2 cas avec grade ≥ 3
mTor
Prolifération Survie
différenciation
Réplication, survie
différenciation
Noyau
Cytoplasme
Avenir : traitements combinés
Traitements expérimentaux MF (phases 1&2)
Hypométhylants Azacytidine
Décitabine
Inhibiteurs d’Histone-déacétylases (iDHAC) Panobinostat
Givinostat
Inhibiteurs de télomérase Imetelstat
Inhibiteurs de AKT/PI3K BKM-120, MK-2206
Hedgehog inhibitors IPI-926, LDE-225, PF-0449913
Inhibiteurs de mTor Everolimus
Inhibiteurs de BCL2 & BCLX Obatoclax mesylate, ABT-737
Inhibiteurs de HSP90 PU-H71, AUY-922
Anti-fibrosants PRM-151, GC-1008, GS-6624
1. Nécessité de saignées pour maintenir l’Hte <45% après 3 mois HU ≥ 2g/j
OU
2. Myéloprolifération incontrôlée : Plaquettes > 400 x109/L et leucocytes < 10 x109/L
après 3 mois HU ≥ 2g/j.
OU
3. Splénomégalie > 10cm non réduite de 50% ou persistance des symptômes liés à la
splénomégalie après 3 mois HU ≥ 2g/j.
OU
4. PNN < 1.0 x109/L ou plaquettes < 100 x109/L ou Hb <10 g/dL à la posologie
minimale requise pour obtenir une réponse complète ou partielle ★
OU
5. Ulcères de jambe, ou autre toxicité non hématologique : manifestations cutanéo-
muqueuses, troubles gastro-intestinaux, fièvre en rapport avec la prise d’HU
PV résistance ou intolérance à l’HU (ELN)
★ RC = Hte < 45% sans saignées, GB <10 et plaquettes <400.109, absence de signes cliniquesRP = Hte <45% sans saignées mais persistance d’un ou plusieurs les autres critères
Barbui T. JCO, 2011
1. Plaquettes > 600x109/L après 3 mois HU ≥ 2g/j. (≥ 2,5g/j. si + 80kg)
OU
2. Plaquettes > 400x109/L et leucocytes < 2,5x109/L quelque soit la dose
OU
3. Plaquettes > 400x109/L et Hémoglobine < 10g/dL quelque soit la dose
OU
4. Ulcères de jambe ou manifestations cutanéomuqueuses inacceptables
OU
5. Fièvre en rapport avec la prise d’Hydroxy-urée
TE résistance ou intolérance à l’HU (ELN)Barbui T. JCO, 2011