Chapitre 13

Geoffroy Robin, Sophie Catteau-Jonard, Chloé Proust-Richard, Christine Decanter, Didier Dewailly

Le syndrome des ovaires polymicrokystiques

Le syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK) est la cause la plus fréquente de troubles de l'ovulation et d'hyperandrogénie. Il toucherait envi-ron 7 % des femmes dans le monde [1]. Depuis le consensus de Rotterdam en 2003, sa définition prend en compte des critères cliniques (troubles du cycle, hyperandrogénie clinique), hormonaux (hyperan-drogénie biologique) et/ou échographiques (aspect d'ovaires polymicrokystiques) [2]. Le SOPMK, bien qu'étant très fréquent, doit rester un diagnostic d'éli-mination, ce qui impose d'écarter toutes les autres causes de troubles du cycle et/ou d'hyperandrogénie [2]. Depuis la première description clinique de ce syndrome par Stein et Leventhal en 1935 [3], le SOPMK a fait couler beaucoup d'encre et ses critères diagnostiques continuent de faire l'objet de nom-breuses controverses [4]. La prise en charge de l'ano-vulation liée au SOPMK est actuellement relativement bien codifiée [5]. Quant à la prise en charge de l'hype-randrogénie, elle fait appel aux traitements antian-drogènes dont le chef de file en France reste l'acétate de cyprotérone.

Physiopathologie

L'hyperandrogénie ovarienne : un élément fondateur du SOPMK

L'augmentation de la synthèse et de la sécrétion des androgènes par les ovaires est une caractéris-tique essentielle du SOPMK [6]. Ce processus résulterait d'une dysrégulation intrinsèque des

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cellules stéroïdogènes de la thèque interne. En effet, il a été montré que cette production excessive d'androgènes ovariens persiste in vitro, même en l'absence de stimulation par l'insuline ou la LH (luteinizing hormone) [7]. Cette hypersécrétion basale d'androgènes par les cellules thécales issues d'ovaires polymicrokystiques serait en partie due à une activité accrue des promoteurs des gènes de certaines enzymes impliquées dans la biosynthèse des androgènes et/ou à une stabilité exagérée des ARN messagers codés par ces gènes [8,9]. Ainsi, il semble probable que cette hyperandrogénie intraovarienne, élément fondateur du SOPMK, résulterait avant tout d'une dysrégulation des cel-lules thécales et pourrait secondairement être majorée par des facteurs extraovariens tels que la LH ou l'insuline. Par ailleurs, Abbott et al. [10,11] ont émis l'hypothèse de la « reprogrammation in utero », selon laquelle l'ovaire fœtal serait généti-quement programmé pour être spontanément « hyperandrogénique ». L'hyperandrogénie systé-mique « re-programmerait » secondairement le développement et les fonctions ultérieures du tissu adipeux et de l'hypothalamus, avec pour consé-quences respectives, à la puberté, une insulinoré-sistance pathologique et une hypersécrétion de LH. Ces deux dernières conséquences contribue-raient à entretenir voire à aggraver secondaire-ment l'hyperandrogénie d'origine ovarienne.En effet, la LH stimule directement la sécrétion des androgènes ovariens par les cellules thécales. Ainsi, pendant longtemps, son élévation a été considérée comme un phénomène primitif du SOPMK. En

Partie III. Hyperandrogénies

réalité, l'hypertonie de la sécrétion de la LH résulte-rait plutôt d'une altération du rétrocontrôle négatif, probablement secondaire à l'action des androgènes en excès sur l'axe hypothalamohypophysaire [12].De même, l'insuline stimule directement la pro-duction d'androgènes par les cellules thécales en stimulant la synthèse et/ou l'activité catalytique d'enzymes impliquées dans la stéroïdogenèse ova-rienne [13]. De plus, l'insuline inhibe la synthèse hépatique de la SHBG (sex hormone binding globu-lin), entraînant une augmentation de la fraction bioactive des androgènes dans l'organisme [14]. L'insuline va également agir directement au niveau des cellules gonadotropes antéhypophysaires en stimulant la sécrétion de LH [15]. Enfin, l'insuline va freiner la biosynthèse hépatique d'IGFBP1 (insulin-like growth factor binding protein 1), qui conduit à l'augmentation des formes libres et donc actives d'IGF (insulin-like growth factor) capables de stimuler directement la stéroïdogenèse ova-rienne [16]. Ces effets aggravants de l'hyperinsuli-némie sur l'hyperandrogénie d'origine ovarienne sont confirmés par de nombreuses études qui montrent une diminution des taux plasmatiques d'androgènes chez les patientes dont les concentra-tions d'insuline sont abaissées par des mesures hygiénodiététiques et/ou médicamenteuses per-mettant de réduire l'insulinorésistance [17,18].

Le trouble de la folliculogenèse : une conséquence de l'hyperandrogénie intraovarienne

Ce trouble de la folliculogenèse consiste en deux événements physiopathologiques distincts qui sont d'une part l'excès de croissance folliculaire précoce, et d'autre part le défaut de sélection du follicule dominant ou « follicular arrest » [19].

Excès de follicules en croissanceDans le SOPMK, les ovaires sont constitués d'un pool anormalement riche en follicules de la classe 1 à 5 [20]. Les androgènes ovariens sécrétés par les cellules thécales sont actuellement désignés comme les principaux responsables de ce phéno-mène d'excès folliculaire, probablement par un effet trophique in situ. Plusieurs arguments viennent étayer cette hypothèse. Tout d'abord, il existe une corrélation positive entre le nombre de

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follicules de 2 à 5 mm en échographie et les taux plasmatiques d'androgènes ovariens chez les femmes ayant un SOPMK [21]. De plus, l'adminis-tration d'androgènes à fortes doses chez des femelles animales (brebis, guenons) induit un aspect multifolliculaire des ovaires [22]. De même, dans l'espèce humaine, il est observé une augmentation importante du nombre de follicules antraux suite à l'administration régulière d'an-drogènes chez les femmes transsexuelles [23]. Enfin, un phénomène d'excès folliculaire simi-laire peut également se rencontrer dans les autres pathologies endocriniennes responsables d'une élévation des androgènes circulants (bloc enzy-matique surrénalien en 21α-hydroxylase, tumeurs ovariennes ou surrénaliennes androgénosécré-tantes et hypercorticismes) [24]. C'est d'ailleurs pour cette raison que ces pathologies sont consi-dérées comme des diagnostics différentiels du SOPMK qu'il conviendra donc d'éliminer [2].L'excès de follicules en croissance dans le SOPMK semble résulter d'anomalies cinétiques de la crois-sance folliculaire. Cette dernière serait en effet ralentie dans le SOPMK, ce qui provoquerait une accumulation de follicules en croissance à diffé-rents stades au sein du parenchyme ovarien [25–27]. Les androgènes pourraient être impliqués dans les mécanismes à l'origine de ce ralentissement de la croissance folliculaire. Quant au nombre de folli-cules primordiaux, il ne serait pas différent de celui retrouvé dans les ovaires « témoins » [26].Par ailleurs, des études récentes ont mis en évi-dence une moindre activité apoptotique au niveau des cellules folliculaires issues d'ovaires polymicro-kystiques [28,29]. Sur le plan physiopathologique, cette donnée suggère une moindre entrée en atrésie des follicules en croissance, qui pourrait être à l'ori-gine d'une accumulation de ces derniers au sein du parenchyme ovarien, provoquant ainsi également un état d'excès folliculaire. Les androgènes ova-riens pourraient être impliqués dans ce processus, mais d'autres travaux sont nécessaires pour affir-mer ou infirmer cette dernière hypothèse.

Défaut de sélection du follicule dominant ou « follicular arrest »Un des premiers mécanismes évoqués pour expli-quer le « follicular arrest» est une probable action prématurée de la LH. En effet, certaines études

Chapitre 13. Le syndrome des ovaires polymicrokystiques

évoquent une acquisition prématurée du récep-teur de la LH par les cellules de la granulosa chez les patientes ayant un SOPMK [30,31]. Il s'ensui-vrait une différenciation prématurée des cellules de la granulosa (lutéinisation), provoquant un arrêt de leur multiplication, une stagnation de la croissance folliculaire et une altération du proces-sus de sélection du follicule dominant à l'origine de l'anovulation caractéristique du SOPMK [32]. Cette différenciation trop rapide par acquisition trop précoce des récepteurs de la LH pourrait être induite par les androgènes et/ou l'insuline [33].Le second mécanisme évoqué pour expliquer ce phénomène de « follicular arrest » est un possible défaut d'action de la FSH (follicle stimulating hor-mone), dont l'élévation transitoire en début de phase folliculaire (fenêtre de FSH) est indispen-sable à la croissance folliculaire puis à la sélection du follicule dominant. Dans le SOPMK, il a été émis l'hypothèse d'un possible excès local d'inhi-biteurs de l'action de la FSH [34,35]. Actuellement, deux molécules sont potentiellement incriminées : l'hormone antimullérienne (AMH) et l'IGFBP4. Concernant l'AMH, il existe en effet une élévation importante de son taux plasmatique chez les patientes ayant un SOPMK. Il a été mis en évi-dence une étroite corrélation entre les taux plas-matiques d'AMH et l'excès de follicules antraux de 2 à 5 mm en échographie, suggérant une possible implication de cette molécule dans le processus de « follicular arrest » [36,37]. Les taux plasmatiques élevés d'AMH étant inversement corrélés à ceux de la FSH, ils pourraient donc être directement liés à l'excès folliculaire. L'AMH serait alors un candidat valable pour expliquer l'effet « auto-inhibiteur » de la cohorte folliculaire conduisant à l'absence de sélection d'un follicule dominant, probablement par le biais d'une inhibition de l'activité cataly-tique de l'aromatase. Selon cette hypothèse, la FSH, bien qu'en concentration plasmatique nor-male au cours de la phase folliculaire dans le SOPMK [38,39], ne serait pas en mesure d'induire une diminution suffisante de l'AMH pour per-mettre à l'aromatase de s'exprimer, et donc de syn-thétiser les quantités d'estrogènes nécessaires pour induire la fermeture de fenêtre de FSH et donc permettre le recrutement du follicule dominant. Cette hyperexpression de l'AMH semble s'intégrer en réalité dans une véritable dysrégulation intrin-sèque des cellules de la granulosa qui contribuerait

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de façon majeure à un processus de maturation folliculaire global défectueux [40].Un autre acteur potentiellement incriminé dans le « follicular arrest » pourrait être l'IGFBP4. Ainsi, l'expression prématurée des récepteurs de la LH dans les follicules des femmes avec SOPMK indui-rait une concentration trop élevée d'IGFBP4, conduisant à un blocage trop rapide de l'action des IGF, nécessaire à l'établissement du phéno-mène de dominance [41].Au total, l'absence d'élévation intercyclique de la FSH, perpétrée par l'anovulation et donc l'absence de lutéolyse, et surtout la présence d'inhibiteurs de l'action de la FSH, comme l'AMH ou l'IGFBP4, seraient ainsi les déterminants du « follicular arrest ». Ce processus physiopathologique condui-rait au fil du temps à une accumulation des folli-cules sélectionnables au sein du parenchyme ovarien, donnant aux ovaires polymicrokystiques leur aspect caractéristique en échographie [42].

La génétique du syndrome des ovaires polymicrokystiques : une quête du Graal ?

Les enquêtes génétiques familiales des femmes présentant un SOPMK suggéraient fortement l'existence d'une composante héréditaire, avec une transmission de type autosomique dominante et une pénétrance variable [43]. Aux États-Unis, Legro et al. [44] ont étudié 80 patientes ayant un probable SOPMK et leurs sœurs. Ils ont retrouvé ce syndrome chez près de 45 % des sœurs.Dès lors, la génétique inverse (clonage positionnel) s'est lancée à la recherche du (des) gène(s) impliqué(s) dans le SOPMK, à partir d'études de liaison génétique à l'aide de marqueurs poly-morphes dans des familles génétiquement infor-matives. La tendance est de considérer que le SOPMK est plutôt une maladie multigénique. La plupart des gènes candidats testés à ce jour concernent les enzymes de la stéroïdogenèse ova-rienne ou les protéines impliquées dans les méca-nismes d'insulinorésistance [43]. Les dernières données issues des études familiales de clonage positionnel semblent incriminer une région chro-mosomique particulière, le locus 19p13.2 [45]. En effet, de nombreuses études de liaison et d'asso-ciation concluent à un lien génétique entre des

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Partie III. Hyperandrogénies

marqueurs polymorphes informatifs et ce locus. La nature et la place exacte des facteurs environne-mentaux dans l'expression de ces facteurs géné-tiques sont encore mal précisées.

Hyperinsulinisme et SOPMKLe syndrome métabolique avec insulinorésistance est fréquemment retrouvé chez les femmes présen-tant un SOPMK (60 à 70 %). La physiopathologie du syndrome métabolique associé au SOPMK serait en rapport avec une hyperphosphorylation basale des résidus sérines de la sous-unité β du récepteur de l'insuline. Cet état d'hyperphospho-rylation, retrouvé chez des femmes ayant un SOPMK avec syndrome métabolique, serait respon-sable d'une diminution de l'activité tyrosine-kinase normalement induite par la liaison de l'insuline à son récepteur [46]. Néanmoins, on tend de plus en plus à admettre que l'insulinorésistance dans le SOPMK ne serait pas spécifique et que son méca-nisme de survenue serait proche de celui impliqué dans la survenue de l'insulinorésistance « commune ».Il est donc maintenant admis que cette insulino-résistance est un facteur aggravant du SOPMK par le biais de l'hyperinsulinisme compensatoire (voir plus haut), mais elle n'est ni nécessaire, ni suffisante à la constitution d'un SOPMK.

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> 5

Déficit en21-hydroxylase

2 – 5 < 2

Aspect OPK en échographiet/ou

AMH élevée ?

17-OHP(ng/ml)

Idiopathique

Test auSynacthéne®

> 12 < 12

Non Oui

Figure 13.1. Conduite diagnostique face à une hyp

Diagnostic du SOPMK

Depuis le consensus de Rotterdam établi en 2003 [2], il existe désormais une définition universelle du SOPMK.Deux critères sur trois parmi les suivants sont suf-fisants pour retenir le diagnostic : • oligo-et/ouanovulation;• hyperandrogéniecliniqueet/oubiologique;• aspectéchographiqued'ovairespolymicrokystiques.

Ce diagnostic reste un diagnostic d'élimination et ne sera posé qu'après exclusion des autres étiolo-gies d'hyperandrogénie et de troubles du cycle (encadré 13.1, figure 13.1).

Oligoanovulation

Elle se manifeste par des troubles du cycle mens-truel. Il s'agit le plus souvent de cycles longs ou de spanioménorrhée, voire d'aménorrhée secon-daire. Ce trouble peut être d'installation précoce, dès les premiers cycles, voire sous forme d'amé-norrhée primaire. L'ancienneté du trouble mens-truel est l'une des caractéristiques du diagnostic de SOPMK.

2

> 1,5< 1,5

SOPMK

Tumeurovarienne?

Tumeursurrénalienne ?

Testostérone totale(ng/ml)

e?

Non Oui

< 20 > 20

Oligo-anovulation ? DHA-A(µmol/l)

erandrogénie.

Chapitre 13. Le syndrome des ovaires polymicrokystiques

Critères diagnostiques du syndrome des ovaires polymicrokystiques selon

le consensus de Rotterdam (2003).

Deux critères parmi les 3 suivants per-mettent de retenir le diagnostic de SOPMK.1. Troubles du cycle : cycles longs, oligospa-nioménorrhée, aménorrhée2. Hyperandrogénie :

a. clinique : hirsutisme, acné, alopécieb. et/ou biologique : augmentation modérée de la T totale

3. Aspect d'ovaire polymicrokystique en échographie pelvienne : volume augmenté (supérieur à 10 ml) et/ou plus de 12 folli-cules de 2–9 mm sur au moins un des deux ovaires4. Après élimination des diagnostics diffé-rentiels : bloc en 21-hydroxylase à révélation tardive, hyperprolactinémies, anovulations hypothalamohypophysaires, tumeurs ova-riennes ou surrénaliennes androgénosécré-tantes…

ENC

AD

RÉ

13.1

Figure 13.2. Image en échographie 2D d'un ovaire multifolliculaire (aspect d'ovaire polymicrokystique).

Hyperandrogénie

Hyperandrogénie cliniqueL'excès d'androgène se manifeste cliniquement principalement par un hirsutisme. Il correspond à une pilosité excessive, faite de poils durs et pig-mentés, développée dans des territoires masculins ou « zones androgénodépendantes » que sont le visage, le thorax, le dos, la ligne blanche, les creux inguinaux, les faces internes et postérieures des cuisses. Il est évalué par le score de Ferriman et Gallwey [47], qui est considéré comme patholo-gique lorsqu'il est supérieur à 6 (dans sa forme modifiée à neuf items). Son évaluation reste néan-moins subjective.Les autres signes cliniques de l'hyperandrogénie sont l'acné, la séborrhée et l'alopécie androgénique. L'acné reste un symptôme relativement banal, sur-tout chez l'adolescente et la jeune femme. Le fait qu'elle soit un marqueur potentiel d'hyperandro-génie est encore conflictuel dans la littérature. Pour entrer dans cette définition, elle doit être inflam-matoire, sévère, à topographie masculine et tou-cher au moins deux sites différents.L'alopécie androgénique peut varier de l'aspect clairsemé du vertex à la calvitie complète.

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Hyperandrogénie biologiqueLe marqueur biologique d'hyperandrogénie le plus utilisé est le dosage de la testostérone (T) totale. Néanmoins, sa sensibilité est faible avec 20 à 60 % de faux négatifs [48]. Le dosage de T libre semble l'indicateur d'hyperandrogénie le plus sensible, mais son dosage direct n'est pas utilisable en pra-tique [49]. L'indice de T libre (ITL) peut être cal-culé avec la formule suivante : T/SHBG × 100. La Δ4-androstènedione pourrait être un bon mar-queur biologique de l'hyperandrogénie ovarienne chez les patientes ayant un SOPMK [données per-sonnelles non publiées].

Les critères échographiques du SOPMK

Les critères échographiques du SOPMK définis par le consensus de Rotterdam sont une augmen-tation du volume ovarien (soit volume > 10 cm3/ovaire, correspondant à une surface > 5,5 cm2/ovaire) et/ou une échostructure contenant plus de 12 images anéchogènes (follicules antraux) de 2 à 9 mm par ovaire (figure 13.2).La réalisation d'une échographie pelvienne de qualité n'étant pas toujours possible, le dosage de l'AMH, marqueur du nombre de petits follicules antraux ovariens, pourrait donc être un argument biologique « par défaut ». La valeur seuil de

Partie III. Hyperandrogénies

35 pmol/l (5 ng/ml) donne en effet un bon com-promis entre sensibilité et spécificité pour distin-guer les femmes adultes avec SOPMK des femmes adultes normales [50].La qualité de l'appareillage échographique ne fait qu'augmenter avec une distinction de plus en plus nette des follicules de très petite taille (figure 13.2). Elle soulève le problème de la réactualisation du seuil pathologique du nombre de follicules [51]. Dans notre centre, ce seuil a été réévalué à 19 fol-licules par ovaire publié depuis dans Human Reproduction2011;26(1):3123–9.

Les causes iatrogènes de SOPMK

Elles seront suspectées dès l'interrogatoire. En effet, l'utilisation de stéroïdes anabolisants, de certains progestatifs de synthèse ayant des effets androgéniques ou encore de certains neuro-tropes est susceptible d'induire des tableaux cliniques évocateurs de SOPMK. Parmi ces der-niers, le plus connu est l'acide valproïque [52], actuellement largement utilisé dans le traitement de l'épilepsie et, plus récemment, dans la prise en charge des douleurs neuropathiques et le traite-ment de fond de la migraine.

Prise en charge du SOPMK

Prise en charge de l'hyperandrogénie liée au SOPMK

Traitements antiandrogéniquesLe choix de l'hormonothérapie dépendra de l'intensité des symptômes d'hyperandrogénie. Le traitement de première intention d'une hyperan-drogénie minime à modérée est l'administration de contraceptifs estroprogestatifs inhibant le fonc-tionnement ovarien. Ils vont diminuer les taux cir-culants de T libre [53] d'une part via l'effet freinateur sur l'axe gonadotrope et d'autre part via l'augmentation du taux de la SHBG induite par les estrogènes. Les pilules de dernière génération contenant des progestatifs peu androgéniques comme le désogestrel, le gestodène ou le norgesti-mate sont à privilégier. D'autres pilules contenant de l'acétate de cyprotérone, du diénogest, de la drospi-rénone, de l'acétate de chlormadinone, sont a priori

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encore plus adaptées car ces progestatifs possèdent

uneactivitéantiandrogéniqueintrinsèque;maislateneur en éthinylestradiol (de 30 à 35 μg) de cer-taines d'entre elles amène quelques réserves pour un usage chez les patientes dont le terrain métabo-lique est particulièrement « à risque ».Lorsqu'il s'agit d'une hyperandrogénie plus sévère, il convient d'utiliser spécifiquement des traite-ments antiandrogènes. L'acétate de cyprotérone est le principal traitement antiandrogène utilisé en France en cas d'hirsutisme avéré [53]. C'est un progestatif doté d'un effet antigonadotrope puis-sant et d'un effet antiandrogène par inhibition de la liaison de la dihydrotestostérone (DHT) à son récepteur et par inhibition partielle des enzymes surrénaliennes impliquées dans la stéroïdogenèse. Les premiers effets se manifestent sur l'acné et la séborrhée en 3 mois, suivis de ceux, plus lents, sur l'hirsutisme en 6 mois. Pris 20 jours par mois à la dose de 50 mg par jour, il est antigonadotrope, et donc contraceptif, dès le premier cycle. Il convient de l 'associer simultanément au 17β-estradiol en comprimé, gel ou patch à la dose de 1 à 2 mg par jour afin d'éviter des métrorragies par atrophie endométriale et de limiter les signes fonctionnels d'hypoestrogénie induits par l 'ef-fet freinateur puissant de ce progestatif sur l 'axe gonadotrope. La tolérance métabolique de ce schéma est satisfaisante [54]. Un mini-mum de 9 à 12 mois est nécessaire pour une bonne efficacité. Le relais peut ensuite être pris par un estroprogestatif contenant un pro-gestatif antiandrogénique.La spironolactone est surtout utilisée aux États-Unis pour son action antiandrogène, due d'une part à l'inhibition de la biosynthèse de la T et d'autre part à l'inhibition de la liaison de la DHT aux récepteurs aux androgènes [55]. Elle est effi-cace pour des posologies de 100 à 200 mg/j. Elle a peu d'effet antigonadotrope et n'est donc pas contraceptive. De ce fait, et en raison des fréquents troubles du cycle induits par ce traitement, il est nécessaire de l'associer à un estroprogestatif ou à un progestatif. En France, la spironolactone n'a pas l'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la prise en charge des hyperandrogénies.Les autres antiandrogènes sont représentés par le flutamide (inhibiteur de la fixation des andro-gènes à leurs récepteurs) et le finastéride (inhibi-teur de la 5α-réductase de type 2 responsable de la transformation périphérique de la T en DHT). Ils

4

Chapitre 13. Le syndrome des ovaires polymicrokystiques

n'ont également pas l'AMM en France en tant que traitement antiandrogène chez la femme. Ils sont utilisés dans certains pays en association avec un estroprogestatif ou un progestatif, avec une effica-cité certaine [55].

Traitements cosmétiques et dermatologiquesOn utilise soit une technique de décoloration, soit une technique d'épilation par méthode d'arra-chage physique ou chimique. Les méthodes d'épi-lation électrique ou au laser sont à recommander, car elles permettent d'éliminer définitivement le follicule pilosébacé. L'efficacité du traitement par laser est remarquable, mais son utilisation dans l'arsenal thérapeutique est limitée par son coût et l'absence de remboursement par la sécurité sociale.L'éflornithine est le premier topique ralentissant la croissance du poil. Son utilisation se limite au visage et s'envisage surtout en association avec une méthode épilatoire [56].Les traitements antiacnéiques classiques sont éga-lement une arme thérapeutique utile en utilisant soit un traitement local (par peroxyde de benzoyle ou antibiotiques en gel), soit une antibiothérapie générale par cyclines, voire le recours à l'isoréti-noïde dans les formes les plus sévères. L'utilisation de cette dernière impose la coprescription d'une contraception efficace en raison du risque térato-gène majeur de cette molécule.

Prise en charge de l'anovulation liée au SOPMKOn ne peut plus maintenant envisager l'induction de l'ovulation sans évoquer la réduction associée de l'insulinorésistance, notamment en raison des pathologies obstétricales qu'elle peut engendrer (fausses couches spontanées, diabète gestationnel, pathologies vasculoplacentaires…). La seule pré-vention efficace repose donc sur l'amaigrissement préalable lorsque la patiente est en surpoids.Lorsqu'on cherche à induire l'ovulation chez une patiente ayant un SOPMK, il faut utiliser une dose de FSH qui soit suffisante pour être au-des-sus du seuil de réponse et vaincre les effets anti-FSH locaux, mais qui ne doit pas être trop élevée afin d'éviter l'hyperstimulation ovarienne ou les

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grossesses multiples. Le bilan d'infertilité du couple est un préalable indispensable pour éliminer une autre étiologie d'infertilité associée (masculine ou tubaire) qui modifierait la prise en charge du couple en imposant d'emblée le recours aux techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP) : insé-minations intra-utérines (IIU) ou fécondation in vitro (FIV), avec ou sans micro-injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI).La prise en charge de l'anovulation chez une patiente atteinte d'un SOPMK suit une stratégie bien codifiée depuis la conférence de consensus de Thessalonique publiée en 2008 [5]. Le citrate de clomifène est l'inducteur d'ovulation à utiliser en première intention. Son effet antiestrogène lève le phénomène de rétroaction négative sur l'axe gonadotrope, rétablissant artificiellement la fenêtre intercyclique de FSH. Mais il peut aussi entraîner un effet antiestrogénique néfaste sur l'endomètre et la glaire. Il s'administre en brève séquence de 5 jours initiée entre le 1er et le 3e jour du cycle. La posologie est augmentée par paliers progressifs de 50 mg/j, en commençant prudem-ment sur le premier cycle à 1 comprimé de 50 mg par jour, afin de déterminer le seuil de sensibilité propre à chaque patiente. Un monitorage écho-graphique de l'ovulation indiquant le nombre et la taille des follicules dominants ainsi que l'épais-seur endométriale est fortement recommandé, au moins lors du premier cycle de traitement. Le taux cumulatif de grossesses à 6 mois sous citrate de clomifène approche celui des femmes nor-males [57]. La résistance au citrate de clomifène demeure un concept flou et mal expliqué. Elle peut être définie par l'absence de réponse à la posologie de 150 mg par jour pendant 5 jours. La résistance au traitement n'est pas liée à un défaut de réponse hypothalamohypophysaire, mais reflète, au contraire, une résistance ovarienne à la FSH endogène et probablement une anomalie plus importante de la folliculogenèse.En cas d'échec du citrate de clomifène, deux situa-tions sont envisageables [5] : • soitlerecoursauxgonadotrophinesinjectables,

en choisissant un protocole adapté type « step up low dose » (démarrage à dose faible, 50 ou 75 uni-tés, et augmentation très progressive si néces-saire par paliers successifs de 25 ou 37,5 unités). Ces protocoles d'induction simple de l'ovulation peuvent éventuellement être secondairement

5

Partie III. Hyperandrogénies

couplésàdesIIU;• soitle« drilling » ovarien, dont le but est d'obte-

nir la récupération d'ovulations spontanées ou au moins une meilleure sensibilité aux traite-ments inducteurs. Cette technique chirurgicale consiste en la réalisation de 5 à 10 perforations par ovaire à l'aide d'une sonde bipolaire de 40 W [58]. Elle peut être réalisée par cœlioscopie, voire par fertiloscopie.

Les avantages et inconvénients de chacune de ces deux stratégies sont énumérés dans le tableau 13.1.Le recours à la FIV peut être envisagé en troisième intention après échec de l'une ou l'autre de ces méthodes (absence de grossesse après 6 cycles ou difficultés majeures lors des protocoles d'induction d'ovulation). En revanche, le SOPMK reste un des facteurs de risque les plus importants de syndrome d'hyperstimulation ovarienne [59]. Cette donnée capitale impose une prudence particulière lors du choix et du monitorage des protocoles de stimula-tion ovarienne en vue de FIV chez ces patientes [60].

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3 critères parmi les 5 suivants permettent de retenir le diagno

1) Obésité abdominale (femme)

2) Triglycérides élevés

3) HDL-C abaissé (femme)

4) Pression artérielle élevée (au repos)

5) Intolérance aux hydrates de carbone :

– Glycémie à jeun

– Glycémie à 2 heures de l'HPO

HPO : hyperglycémie provoquée orale.

Tableau 13.2. Critères diagnostiques du syndrome

Gonadotrophines Protocole « step up

Avantages Efficacité

Pas de chirurgie

Inconvénients Risque d'hyperstimulation ovarienne

Risque de grossesse multiple

Monitorage rapproché et rigoureux

Tableau 13.1. Avantages et inconvénients comparépar gonadotrophines et du drilling ovarien après

Prise en charge du risque métabolique associé au SOPMK

La prise en charge de l'insulinorésistance associée au SOPMK permet de limiter l'effet amplificateur de l'hyperinsulinisme sur la sécrétion des androgènes ovariens, et donc en théorie d'améliorer les signes d'hyperandrogénie et l'anovulation/dysovulation.

Règles hygiénodiététiquesL'éducation des patientes est primordiale pour éviter l'apparition d'un syndrome métabolique (tableau 13.2) et de ses risques à moyen et long terme. Il faut sensibiliser les patientes le plus tôt possible aux complications métaboliques du SOPMK en les encourageant à respecter des règles hygiénodiététiques [61]. Cela suppose une prise en charge globale avec mise en place d'un régime ali-mentaire équilibré couplé à une activité physique régulière et éviction d'autres facteurs de risque comme le tabagisme.

stic de syndrome métabolique.

IMC ≥ 30kg/m2 et tour de taille > 80 cm

≥ 1,50 g/l

< 0,50 g/l

≥ 130/85 mmHg

Supérieure à 1 g/l

Comprise entre 1,40 et 1,99 g/l

métabolique chez la femme.

low dose » Drilling ovarien

Pas de risque d'hyperstimulation

Faible risque de grossesse multiple

Bilan anatomique pelvien peropératoire

Efficacité modérée (< 50 %)

Nécessité d'adjoindre un traitement inducteur en cas d'échec

Opérateur entraîné

Risque « chirurgical » et anesthésique

s des inductions d'ovulation échec du citrate de clomifène dans le SOPMK.

Chapitre 13. Le syndrome des ovaires polymicrokystiques

Agents insulinosensibilisantsIl s'agit essentiellement de la metformine, bien que ce produit n'ait pas l'AMM chez les sujets non diabétiques en France. Cet antidiabétique de la famille des biguanides a l'avantage, de par son action insulinosensibilisante, de ne jamais provo-quer d'hypoglycémies.Son bénéfice en termes d'augmentation de réponse aux traitements et de diminution du risque de  fausse couche spontanée reste controversé [62–64].Ainsi, l'analyse de la littérature indique que la pres-cription de metformine ne se justifie chez les patientes ayant un SOPMK que dans deux situa-tions [5,65] : • encasdediabètedetype2avéré;• encasdeperturbationsdubilanglucidique(hors

diabète) si – et seulement si – l'indice de masse corporelle (IMC) est supérieur à 25 kg/m2.

Conclusion

Le SOPMK est la pathologie gynécoendocri-nienne la plus courante. La physiopathologie du SOPMK est à l 'heure actuelle mieux com-prise et les recherches visent maintenant à comprendre sa génétique. L'hyperandrogénie d'origine ovarienne apparaît comme étant l'élément « fondateur » du SOPMK. Elle est à l 'origine des signes cliniques d'hyperandrogé-nie et serait également impliquée dans les troubles de la folliculogenèse. Quant à l'hype-rinsulinisme du syndrome métabolique associé chez près de la moitié des femmes ayant un SOPMK, il ne serait pas le facteur causal, mais plutôt un élément aggravant. Les critères de la conférence de consensus de Rotterdam de 2003 ont levé le f lou diagnostique préexistant, bien qu'une réévaluation des critères échogra-phiques soit probablement nécessaire (valeur seuil du nombre de follicules de 2–9 mm) en raison de l'évolution des performances techno-logiques des échographes récents. Enfin, les stratégies thérapeutiques pour une prise en charge adaptée sont bien codifiées, que ce soit sur le versant de l 'hyperandrogénie ou de l ' infertilité (conférence de consensus de Thessalonique). Quoi qu'il en soit, le SOPMK

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est encore loin d'avoir livré tous ses mystères… Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques complexes de ce syn-drome si hétérogène sur le plan clinique devrait permettre dans l'avenir d'optimiser encore davantage la prise en charge des si nombreuses patientes ayant un SOPMK.

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