UE 9 - Immunopathologie et immunointervention - Pr VA-CHER-COPONAT

Date: 13/04/18 Horaire:10h45-12h45Promo: 2017-1018 Enseignant:VACHER

Ronéistes: ORRE Emmanuelle BOYER Laurie

Transplantation

I. Définition et historique

II. L’histocompatibilité A. Modèles animaux B. Antigènes cibles C. Le CMH

III. La réponse allogénique A. Classification clinique

1. Rejet hyperaigu2. Rejet aigu3. Rejet chronique

B. Classification selon le mécanisme 1. Rejet cellulaire2. Rejet humoral3. Rejet mixte

C. Détection des Anticorps D. Les mécanismes d’alloreconnaissance

IV. Principes de traitements V. Conclusion Nb: C’est un nouveau cours, pas d’annales !

I. Définition et historique

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- Transplantation: lorsqu’il existe un rétablissement de la continuité vasculaire, une anastomose vasculaire (ex: rein, coeur, foie, pancréas, poumon, coeur-poumon…).

- Greffe: Tissus sans anastomose vasculaire (ex: moelle osseuse, cornée, peau).

- La transplantation est orthotopique quand l’organe est implanté chez le receveur dans la position anatomique qu’il occupait chez le donneur. Ex: transplantation de foie

- La transplantation est hétérotopique dans le cas contraire. Ex: transplantation rénale car elle se fait dans la fosse iliaque.

- Autogreffe : lorsqu’on fait une transplantation chez le même individu (il donne et il reçoit), d’un endroit à l’autre. Ex: autogreffe de moelle, on récupère des cellules de la moelle, on les travaille en laboratoire et on les ré-injecte. On fait aussi des autogreffes de rein; on l’enlève, on le repart et on le remet chez le patient. L’avantage est qu’il n’y aura pas besoin de traitement anti-rejet car ça nous appartient.

- Isogreffe ou greffe syngénique: lorsque la greffe est issue d’un jumeau monozygote. Ici le risque immunologique est quasiment nul.

- Allogreffe ou greffe allogénique: lorsque la greffe est faite entre 2 individus génétiquement dis-tincts mais de la même espèce c’est à dire les humains par exemple. Ex: une personne donne un rein à une autre; c’est une allogreffe.

- Xénogreffe ou greffe xénogénique: lorsque la greffe se fait entre 2 individus d’espèces diffé-rentes. Ex: un coeur de cochon qu’on greffe à un chien. Actuellement elle est impossible chez l’Homme.

Aujourd’hui on parlera de l’allogreffe.

Un peu d’histoire, les premières greffes remontent aux années 1933 avec un russe qui avait greffer un rein sur une cuisse du receveur, échec immédiat.1951: Première greffe entre « vivant/ décédé », on a prélevé un rein à un condamné à mort pour le greffer à un receveur, mais ce fut aussi un échec.1952: Une mère a donné son rein à son fils, ça a fonctionné au départ mais 21 jours plus tard, il est décédé d’insuffisance rénale.1954: Succès de greffe entre 2 jumeaux homozygotes qui ont vécu très longtemps car on s’est passé de traitement immuno-suppresseur.En résumé, on peut faire une greffe quand la compatibilité génétique est parfaite ou alors il faut trouver une solution.Pendant cette période (1952-1954) a été mis en évidence le système HLA qu’on appelle le groupe tissulaire par le docteur Jean Dausset. Sans traitement immunosuppresseur il était impossible de faire une greffe sauf chez les jumeaux HLA identiques.

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II.

L’histocompatibilitéA. Modèles animaux

Explication: L’avantage avec les souris est qu’on peut faire des clones. Exemple ci-dessus, on a une souche A et une autre souche appelée souche B. Si on prend un bout de peau sur une souris souche A et qu’on greffe sur une autre souris de la même souche (souche A), il ne se passe rien car elles sont identiques sur le plan HLA. Si par contre on prend un bout de peau sur une souris de souche A

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et qu’on greffe

sur une sou- ris d’une autre

souche (B), il y a un rejet après une di-zaine de jours. Si on re- greffe un autre bout de peau sur cette même sou- ris ayant déjà reçu un bout de peau d’une

souche différente, le rejet est accéléré en 3jours.On peut conclure que lorsqu’on n’est pas de la même souche il y a rejet tissulaire et si la souris a déjà rencontré le système tissulaire d’une autre souris, elle est prête à réagir beaucoup plus rapide-ment la fois d’après.

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Ce mécanisme de rejet est spécifique car si on prend un groupe de souris C (souche C), qu’on prend un bout de peau de la souris C et qu’on la greffe sur la souris B et en même temps on la greffe d’un

bout de peau de la souche A, on aura un re-jet en 3 jours pour l’im-muni-sation qui avait été faite pour la A mais on res-tera

sur 10 jours pour la C. On induit une immunisation qui va accélérer les choses et qui est spécifique de ce qui avait été rencontré initialement.

Finalement ce qui est responsable de ce mécanisme de rejet est avant tout un mécanisme cellulaire et pas vraiment humorale. Si on injecte un anti-sérum qui a été récupéré chez la souris immunisée,

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on aura pas de diffé-rence sur le ti- ming du re- jet.

Par contre, si on injecte des lymphocytes, on transmet l’immunisation: la souris de la souche B re-çoit de la peau de la souris de la souche A, normalement elle devrait le rejeter 10jours après, mais elle reçoit également des lymphocytes récupérés chez une souris qui a déjà été transplantée et qui a déjà fait un rejet. Dans ce cas on accélère le rejet en 3 jours.La synthèse de cette expérience est qu’on induit une réponse immunitaire plus ra-pide et qui est dé- pendante d’un méca-nisme cellulaire.Autre expérience avec des lapins:

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Même principe, on fait une greffe de peau, on a un rejet de 10j au départ, puis ça se raccourcit à 5j. On leur injecte des leucocytes avant de faire la greffe, ils vont alors détruire le bout de peau mais le lapin va s’immuniser contre ces leucocytes. Si ensuite, on refait une greffe de peau, le rejet est de nouveau accéléré. Ce qui montre que l’immunisation à été réali-sée contre les substances qui étaient présentes à la fois sur les leucocytes et à la fois sur la peau.

B. Antigènes cibles

Jean Dausset (prix Nobel 1980), a donc découvert le système HLA. En prélevant du sérum de personnes qui avaient été trans-plantées ou qui avaient été transfusées, et en les mettant en pré-sence de leucocytes, il y avait agglutination des leucocytes par le sérum dans certaines situations, si ils avaient été immunisés. Il a donc placé les gens en fonction des agglutinations d’un type de cellule par leur sérum. C’est comme ça que petit à petit, a été iden-tifié les antigènes du système HLA.

Pour un néphrologue, le système HLA sert uniquement à s’immuniser. Le système HLA sont des molécules lymphocytaires très utiles qui servent au système immunitaire pour qu’il fonctionne. Ce sont des molécules importantes dans la présentation d’antigènes et dans le fonctionnement du sys-tème immunitaire. Ce sont des molécules potentiellement anti-géniques car possèdent un polymorphisme. Exemple, si on est du groupe sanguin A, on a tous la même molécule A donc si je transfuse du A, y’a pas de problèmes. Par contre si on a le HLA A, on va avoir du A1, A2 etc. Et donc si on rencontre un HLA qu’on ne connait pas, on va s’immuniser contre lui, et la fréquence est très importante. On a 3 groupes sanguins (A, B, O) alors qu’on a à peu près 1 millier, enfin beaucoup quoi.

Lorsqu’on s’immunise contre un antigène classique ex E. Coli, on va avoir un certain nombre de lymphocytes qui vont se spécialiser contre E. Coli, et la fréquence sera d’en-viron 1 pour 20 000-50 000. Par contre si on ren- contre une molécule HLA, les lympho- cytes capables de ré-agir sont beaucoup plus fréquents de 1 pour 50-100.

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Il existe des HLA de classe I, II, III. On voit ci-dessus leur organisation sur le chromosome 6, en partant du centromère, on a le II, III, I. Dans la classe I, ce qui nous intéresse le plus c’est le groupe A, B et C mais aussi les MICA,MICB qui peuvent aussi induire une réponse immunitaire. La classe III ne nous intéresse pas en transplan-

tation mais dans la classe II c’est le groupe DR,DQ et DP qui nous inté-resse.

Autre représen-tation.

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C. Le CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité) ou HLA

La classe I possède une β2 microglobuline qui est codée sur le chromosome 15 (pas dans le HLA) et qui se colle aux chaines α des molécules HLA-A, HLA-B, HLA-C mais aussi aux chaines α des molé-cules dites « non classiques » (HLA-E, HLA-F et HLA-G). Et l’ensemble des 2 va faire le complexe de classe I. Elle va pouvoir recevoir dans la zone du peptide, le polypeptide qu’il faudra présenter aux leucocytes.Chaque molécule HLA est spécifique d’un épitope, d’un peptide.

Il y a aussi un ancrage membranaire.

La classe II possède 2 protéines synthétisées par le système HLA qui vont s’associer (la chaine α et la chaine β) pour pouvoir présenter le polypeptide aux leucocytes. Ce sont les chaines α et β des molécules HLA-DR, HLA-DQ et HLA DP. Pour le DR, la chaine α n’est pas très polymorphe, tout le polymorphisme provient de la chaine β. Pour des DP et DQ, les chaînes α et β sont très polymorphes et peuvent se dimériser de quatre fa-çons.NB: quand on parle de polymorphe, ça veut dire que potentiellement on risque d’être différent par rapport à notre voisin et il y aura une réponse immunitaire.Ex: la β2 microglo- buline n’est pas poly-morphe, on ne va pas s’immuniser.

Revenons à Jean Dausset. Il avait montrer une classification sérologique avec l’agglu-tination de leuco- cytes par son sérum. C’est donc une par- ticularité de la réponse immune par rapport au HLA.

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Avec cette classification, on arrive à montrer qu’il y a 28 HLA-A différentes, le C il y a une dizaine, le B il y en a 62… ça fait beaucoup mais c’est encore acceptable. En réalité il faudrait compter au niveau allélique:Il lit les valeurs du tableau pour nous montrer qu’au niveau allélique ça fait beaucoup plus que les HLA sérolo-giques.

Le HLA-DR: Il peut y’avoir 2 locus dans le chromosome qui expriment le DR. Donc on peut être soit DRB1 seulement, soit DRB1 et DRB3, soit DRB1 et DRB4, soit DRB1 et DRB5. Par contre

on a pas de DRB5 et DRB3. Ils sont poten-tiellement anti-géniques.

Il dit que c’est un détail, que c’était juste pour montrer que le HLA sur le plan immu-nogène est assez complexe.

On estime que 10 à 30% des personnes vi-vantes sur Terre possèdent un code HLA qui leur est entièrement propre et qu’aucun autre être hu-main dans le monde ne le partage. La chance de présenter des caractéristiques HLA identique n’est qu’en moyenne de 1/1 000 000. En France il y a 60 personnes qui ont le même HLA que moi. Celui qui a le HLA A2 c’est 20% de la population mais celui qui a le HLA A68, c’est un tout petit pour-centage.Donc trouver un greffon qui soit parfaitement identique, c’est très très très difficile, voire impos-sible en dehors des jumeaux homozygotes.

III. La réponse allogénique

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A. Classification clinique NB: Suraigu=hyperaigu

1. Rejet hyperaigu ou acceléréC’est une réactivation du système immunitaire préalablement exposé aux alloantigènes. Les patients qui ont eu des transfusions, des grossesses ou transplantations antérieures sont des informations pri-mordiales avant de faire une greffe. On verra surtout des lésions vasculaires par les anticorps préfor-més qui vont activer le complément, avec des infiltrations cellulaires, une activation de la coagula-tion, une thrombose, le rein gonfle dans les minutes ou heures qui suivent.Ces rejets sont prévenus par le Cross Match inventé dans les années 60. Il permet de mettre en évi-

dence avant la greffe, la présence de ces anticorps qui vont dé-truire le rein. Lorsque ce test est positif, on sait qu’il y a 80% de risque que le rein ne fonctionne plus très rapidement. C’est donc devenu un test obligatoire qui contre-indique la greffe quand il est positif.Voici un rein normal:

De couleur marron, on voit bien toutes les zones anato-miques (pyramides)…

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Voici un rejet de rein hyperaigu:

Présence de zones complètement nécrosées et détruites, avec des lésions vasculaires très sévères qui ont fait que le rein s’est détruit. Si on avait laissé ce rein, il aurait éclaté au bout d’un moment et donc mourir. Il faut alors vite l’enle-ver. De nos jours grâce au Cross Match, on n’en voit quasi-ment plus.

Sur le plan histologique:

On y voit un glomérule rénal avec son artéioles qui arrive avec des tubules. Les espaces entre les tubules sont quasi-ment virtuels, c’est à dire que les tubules sont collés les uns aux autres.En bref, c’est un rein normal.

On y voit toujours des glomérules complètement nécrosé avec des lésions vasculaires. C’est ce qu’on appelle un rejet hyperaigu avec une destruction complète du rein dû à une réaction immune anticorps dépendante dirigé contre le sys-tème HLA. Et ces anticorps peuvent activer le complément pour créer cette destruction.

2. Rejet aiguIl se présente sous une insuffisance rénale aigüe post-greffe. Les signes cliniques sont inexistants et il survient surtout dans les 3 premiers mois voir 6 mois/ 1an, avec un pic de fréquence entre 8 jours et 3 mois. La plus part du temps avec les médicaments anti-rejets qu’on a, le rejet est moins sévère que ce qu’on voyait avant et plus décalée dans le temps. On aura donc une réaction inflammatoire dans le rein mais qui ne va pas être aussi rapide, aussi sévère, on aura juste la créatinine qui monte. Le diagnostic est confirmé par la biopsie et on verra qu’il y a des cellules qui infiltrent l’intersti-tium, un oedème interstitiel, des lésions de tubulites (présence de leucocytes dans les tubules), des atteintes glomérulaires et des lésions vasculaires.

Actuellement on se base surtout sur la classification histolo-gique appelée classification de Banff qui permet d’avoir une description homogène dans le monde entier des lésions histologiques sur un greffon.

Voici un rejet aigu:

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On retrouve les tubules avec tout un tas de cellules qui infiltrent l’interstitium qui sont des cellules immunitaires avec une énorme réaction inflammatoire. On peut même voir des leucocytes entrant dans les tubules. C’est le rejet aigu cellulaire.

3. Rejet chroniqueVoici un rejet chronique:

On voit que des cellules, ce sont des zones fibreuses. On peut apercevoir des petits noyaux de cellules avec une petite inflammation mais non majeure. Mais les tubules n’ont plus du tout le même aspect naturel, ils sont tout abimés, de même pour le glomérule. L’interstitium éga-lement avec de grosses parties fibreuses. De l’ordre de

quelques années à quelques mois pour que le foie arrive dans cet état là. On a pas encore de traite-ment pour ce type de mécanisme.

Cette classification était valable jusqu’aux années 2000 à peu près avec les rejets aigus, suraigus, chroniques et principalement cellulaire. Maintenant, depuis les années 2000, on arrive mieux à mettre en évidence les réactions immunitaires humorales qui parfois sont isolées. Elles peuvent aus-si être à rejet cellulaire, on parlera alors de rejet mixte. On alors les outils qui nous permettent de voir au niveau de nos prélèvements histologiques qu’il y a une réponse humorale associée ou même prédominante.

Note des ronéistes : Durant tout le cours il prenait l’exemple de la greffe de rein.

B. Classification selon le mécanisme 1. Rejet cellulaire – Infiltration lymphocytaire interstitielle– Infiltration lymphocytaire des tubules

2. Rejet humoral – Rejet hyperaigu : anticorps préformés, activation du complément et de la coagulation– Rejet aigu : Dépôts d’immunoglobulines avec activation du complément dans les

vaisseaux (capillaires peritubulaires) : lésions vasculaires : les anticorps vont se fixer avant tout sur l’endothélium• Dépôt de complément (C4d) : c’est lui qui a été choisi pour pouvoir mettre en

évidence une activation locale du complément qui s’est faite il n’y a pas très longtemps.

• Glomérulite ou Capillarite peritubulaire• Fuite capillaire avec Œdème interstitiel • Margination des neutrophiles• Thromboses• Artérite nécrosante• Nécrose tubulaire

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- Rejet humoral chronique (C4d+, DSA+, lésions histologiques chroniques) : sur lequel on a pas encore de traitement très efficace• Glomérules avec doubles contours+/- feuilletage des MB des capillaires peritubulaires+/- Atrophie tubulaire et fibrose interstitielle+/-Epaississement fibreux intimal

3. Rejet mixte

C. Détection des Anticorps

Spécificité des AC en greffe : - Molécules HLA +++Autres molécules pouvant être responsables d’un rejet : - ABO- Etc …

Le Cross Match : C’est le test qui est fait avant chaque transformation pour vérifier si il n’y a pas dans le sérum du receveur des Ac déjà prêts et qui risquent d’induire un rejet hyperaigu.Comment on fait ? On prend des Lymphocytes du donneur. Donc lorsque le chirurgien va prélever un rein il va prélever aussi des ganglions, de la rate. Au laboratoire on isole des lymphocytes de ces prélèvements, on met ces lymphocytes en présence du sérum du receveur, et pour qu’il puisse y avoir une réaction on rajoute du complément de lapin.Donc = Lymphocytes du donneur + sérum du receveur + complément de lapinSi il y a dans le sérum du receveur des anticorps dirigés contre les lymphocytes du donneur il va y avoir une destruction de ces lymphocytes. On met un colorant et on dira que la mortalité cellulaire dépasse 20% donc on parlera de cross match positif. Dans ce cas là ça veut dire que il y a des Ac chez le receveur capables d’activer le complément et de détruire les cellules.Si ce test est positif il y a plus de 80% de risque de rejet hyperaigu de la greffe. C’est une contre indication.

Le cross match est le test qui est fait avant la greffe. (donneur-receveur)

Techniques de détermination des anticorps anti-HLA

• Lymphocytotoxicité : – Plaque de 96 puits– Panel de donneurs représentatifs. – Lyse avec complément. Le DTT permet de différencier IgM et IgG

Ici on prend le sérum de quelqu’un qui a besoin d’être greffé, ex : on prend des Ly sur 200 personnes prises au hasard à Saint Denis et on va voir si dans les puits son sérum est capable de détruire les Ly. Si il n’en détruit aucun : il a des chance d’être grefféSi il en détruit 50% = 50% de la population locale si on lui fait une greffe il va la détruireSi il en détruit 100% = Parmi tous les gens qu’on a testé, si un jour il y a un donneur dans la population locale il y aura un cross match positifÇa nous permet surtout de classer ces personnes en « difficile à greffer » ou pas.

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Permet d’évaluer la difficulté à trouver un greffon et d’avoir des proposition de greffe prioritaires pour ce type de receveur.

On ne fait plus ce test car maintenant il y en a des beaucoup plus sensibles depuis. Pour qu’une cellule soit détruite par un anticorps il faut qu’il y ai suffisamment d’anticorps et il faut que cet anticorps soit capable d’activer le complément (qu’il soit suffisamment affine pour l’épitope).

Ce test ne permet pas d’évaluer le rejet humoral

• ELISA : n’a pas duré longtemps. Principe : prendre des puits, mettre l’Ag dessous mettre l’Ac, prendre un révélateur, colorant… on arrivait pas à savoir le HLA en cause.

• LUMINEX : Test de référence, on a créé des billes sur lesquelles on a collé des molécules HLA. On les met en contact avec le sérum de la personne qu’on veut greffer puis on rajoute une molécule marquée pour révéler si un Ac s’est fixé dessus. On fait passer la bille devant des laser qui évaluent la fluorescence de cette bille. Si c’est fluorescent = présence dans le sérum du receveur d’anticorps anti HLA (sur la bille). On peut faire ça avec beaucoup de molécules HLA, elles sont quasiment toutes synthétisées. Chaque bille a une couleur différente en fonction de la molécule d’HLA fixée : on peut faire 100 type de bille = on peut tester énormément d’Antigènes chez un receveur.

En fonction de la quantité d’Ac fixés on peut arriver à une approximation de la quantité d’Ac présents.

– Ces deux techniques sont 100 fois plus sensibles et permettent de connaître précisément la spécificité des anticorps anti-HLA

– Ne permettent (pas) de savoir si Ig G ou Ig M

– Ne permettent (pas) de savoir si anticorps cytotoxiques

Limite du test : tellement sensible que des fois il y a des faux positifs.

Cohorte de patients greffés à Paris. On regarde si le rein fonctionne, combien de temps il va fonctionner, en fonction de la présence d’AC ou pas dirigés contre le HLA. HLA classés en 2 types : - Présence d’Ac contre le HLA du

donneur : la survie des greffes est diminuée.

- Pas du tout d’Ac contre le HLA : ça fonctionne très bien

- Présence d’Ac contre le HLA mais pas contre le donneur : évolution proche de ceux n’ayant pas d’Ac anti-HLA

⇒ la spécificité contre le système HLA semble être le paramètre responsable de la destruction des dons.

Le HLA ne fait pas tout (bien que ce soit la cause n°1 de rejet). Si on regarde les greffes faites en intrafamilial (entre frères et soeurs) et que ces greffes à chaque fois ont été faites HLA identiques.

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Théoriquement il n’y aurait pas de rejet, ou un rejet peu grave.

En noir : ceux qui ont été greffés avec un HLA identique et qui n’ont pas eu d’Ac anti-HLA. Bonne survie rénale.Ceux qui ont été immunisés (1-50% de la po-pulation, technique LUMINEX) : survie moins longueCeux immunisé > 50% survie encore moins longue.Le fait d’être immunisé contre le système HLA

traduit aussi une capacité à avoir une réponse immune contre le greffon par d’autres mécanismes que le HLA.

Les cibles humorales potentielles • A-B-O

– Ubiquitaire– AC IgM– Rejet aigu humoral rapide (si greffe en ABO incompatible) Maintenant on arrive à faire des greffes en ABO incompatible : si on arrive à enlever cet Ac il n’y aura pas de problème niveau rénal (toujours dans le cas d’une greffe de rein), et même si l’Ac réapparaît il y a une sorte d’adaptation qui se fait, et ainsi le rein va pouvoir fonctionner alors que l’Ac anti-A ou B est revenu.– Dépendant de l’incompatibilité ABO

➔ Greffe ABO compatible (pour les patient difficiles à greffer, à risque immunologique)

➔ Greffe ABO identique (répartition des dons, problème d’équité)➔ Importance ++ donneur vivant ( japon, donneur croisés)

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• Autres : Quelques molécules connues.

ICAM : molécule d’histocompatibilité mineure contre laquelle il peut y avoir une réaction d’Ac.On peut s’immuniser contre le récepteur de l’angiotensine (rejets décrits par la présence d’Ac anti-récepteur de l’angiotensine), contre le récepteur de l’endothéline. Il existe donc d’autre cibles mais qu’on ne connaît

pas encore bien

D. Méca - nismes d’allorecon-naissance

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Comment le système immunitaire a-t-il pu s’immuniser au départ ? On a une CPA qui présente son Ag et qui est reconnue localement soit par le système immunitaire soit par le biais des LyTCD4 etc et on a la réponse immune qui se met en place.

D’où vient la CPA ? Est ce que c’est une cellule du donneur ou du receveur ? On classe la réponse en fonction d’une voie directe ou indirecte.

• Voie directe : la cellule du donneur présente les Ag et qui va être reconnu directement par un Ly du rece-veur. Les CPA peuvent être dans le rein (dans le cas d’une greffe de rein) mais aussi aller dans les gan-glions et activer une réponse immune …

• Voie indirecte : les leucocytes du receveur qui sont allés récupérer des peptides dans le greffon et les présentent pour déclencher une réponse immunitaire.

IV. Principes de traitementCe qui fait qu’une greffe va durer plus ou moins longtemps va dépendre :- Complication chirurgicales (assez rares maintenant)- Récidives de la maladie initiale (ça dépend beaucoup des maladies, globlament ce n’est pas un

problème sauf pour certaines maladies spécifiques)- Rejet aigu et chronique +++

Le traitement immunosuppresseur impact la survie du receveur : il diminue les défenses donc le pa-tient devient plus fragile vis à vis d’infections, de cancers. Les immunosuppresseurs ont aussi d’autres effet en dehors des effets purement immunitaires : effets cardiovasculaires, complication

métaboliques, diabète, hypercholestérolé-mie… Une des causes de décès des pa-tient transplantés sont aussi les causes cardiovasculaires.

(Il lit les diapos et passe )

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Maintenant on fait des mélanges de traitements, on essaye de donner des doses plus faibles qu’avant pour ne pas être trop toxiques en fonction des effets secondaires vécus.On donne moins de ciclosporine pour avoir moins de toxicité rénale. On les associe tous, les traitements ont tous un effet anti-rejet.

Il y a quand même des choses à améliorer, on arrive pas du tout à contrôler le rejet chronique, les complications cardiovasculaires…

Par rapport à la Ciclosporine

• Tacrolimus : - Moins néphrotoxique- Plus efficace- Moins de rejet aigu

• CellCept : - Plus efficace- Toxicité différente

On rajoute des anticorps pour tuer les lymphocytes au début de la greffe : le re-jet est surtout présent les 3 premiers mois. • Ac anti-lymphocytes• Ac anti-répecteur à l’IL2

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On arrive à bloquer la réponse cellulaire, mais pas du tout la réponse humorale. Dans la réponse anti-hu-morale on est un peu dépourvu de traitement efficace.

Il décrit l’image

Activation du récepteur T, tout un tas d’activation in-tracellulaire dont une voie qui passe par la calcineu-rine (c’est là dessus que va agir la Ciclosporine et le Prograf qui bloque la cal-cineurine, qui est une voie importante) qui va donner un message nucléaire qui va permettre la synthèse d’IL2 et les molécules de co-stimulation vont recon-naitre d’autres molécules, IL2 va favoriser la prolifé-ration cellulaire et l’acti-vation de tout un tas de

trucs. Deuxième signal qui arrive avec à nouveau une transmission d’information puis un signal 3 qui induit la prolifération cellulaire. Donc on peut agir à ces différents endroits : ciclosporine qui va bloquer au départ, les anti-?? qui sont les antiCD28 qui vont bloquer la co-stimulation. C’est vraiment un bon médicament qui maintenant est dispo-nible mais non utilisé en greffe car non remboursé par la SÉCU.

On peut classer les molécules anti-rejet en fonction de leur zone d’action (on ne prend pas deux molécules qui agissent au même endroit, on essaye de mélanger des molécules qui ont des actions différentes).

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On raisonne par classe : on donne un anti-calcineurine (Prograf, Ciclosporine), un anti-métabolique qui va empêcher la prolifération cellulaire, des molécules qui vont bloquer les lymphocytes, des corticoïdes… d’autres molécules sont en train d’apparaître.

(Prograf = Tacrolimus)

Ils ont tous des effets toxiques différents : - Le Prograf favorise le diabète, il est toxique pour les

reins- Les corticoïdes peuvent donner de l’hypertension et du

diabète- Le cellCept donne surtout la diarrhée et des problèmes

sur les leucocytes On aimerai trouver la bonne association pour chaque pa-tient.

Le Graal : l’immunotolérance du greffon sans immuno-suppression

Immonotolérance : arriver à éduquer le système immuni-taire pour qu’il reconnaisse l’organe greffé comme n’étant pas quelque chose d’étranger, qu’il n’y ai pas de réaction mais que les autres fonctions immunitaires marchent. On ne sait pas trop le faire (au stade expérimental).

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