UE 11 Appareil locomoteur Pr BRUZZONI GIOVANELLILe 18/03/2020 de 15h30 à 16h30 Ronéotypeur : Anne CHOLET/ Marion HEULINRonéoficheur : Anne CHOLET/ Marion HEULIN

Cours n°18 : Bases pharmacologiques de la Prescription et la surveillance des Anti-

inflammatoires Stéroïdiens et non Stéroïdiens (AINS)

Nous avons encadré les infos à vraiment bien connaître, celles pour lesquelles dans le diaporama il est écrit à la fin “à retenir”. Le cours est long mais il y a beaucoup de schémas. La première partie est un rappel du S1 sur la réaction inflammatoire. La partie la plus importante est la deuxième partie, en particulier celle sur les glucocorticoïdes.

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Sommaire

I. Réaction inflammatoire 1) Phase d'initiation 2) Phase d'amplification 3) Phase de résolution II. Traitements anti-inflammatoires 1) Prostaglandines et AINS

a) Définitionb) Propriétés thérapeutiques c) Propriétés pharmacologiquesd) Mécanismes d’actione) Classification/structuref) Classification et structureg) Pharmacocinétique des AINSh) Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 i) Effets indésirables des AINSj) Indications des AINSk) Principes d’utilisation des AINS en rhumatologie l) Interactions médicamenteusesm) AINS : ATTENTION

2) Glucocorticoïdesa) Synthèse b) Propriétés et mécanismes d’action c) Structure - activité d) Effets physiologiques et pharmacologiques e) Pharmacocinétique f) Utilisations thérapeutiques g) Effets indésirables / interactions h) Arrêt du traitement et sevrage

III. Fonctionnement des immunosuppresseurs

I. La réaction inflammatoire 2 |18

- L’immunité naturelle repose sur les barrières naturelles et sur la mise en jeu d’une réaction inflammatoire précoce à toute agression quelle qu’en soit la cause.- La réaction inflammatoire normale peut être : - aiguë (quelques minutes, jours), locale, et adaptée → PROTECTRICE - chronique (quelques semaines, années), générale, inadaptée/mal contrôlée→ devient agressive et entretenue → PATHOLOGIQUE

LA REACTION INFLAMMATOIRELes signes cliniques - Locaux : rougeur, chaleur, œdème, douleur

- Généraux : fièvre, asthénie, amaigrissement

1) Phase d’Initiation

Phase vasculaire

But : activation des effecteurs primaires

- réaction locale immédiate- 4 systèmes impliqués dans l’hémostase = colmatage :

➔ Plaquettes : adhésion, agrégation, dégranulation → sécrétion de sérotonine➔ Système de coagulation (lié aux plaquettes par la thrombine) : caillot de

fibrine➔ Système de contact (dégradation des kininogènes plasmatiques) : kinine,

bradykinine➔ Système de complément : anaphylatoxines

- Libération de facteurs à l’origine des signes locaux de l’inflammation : rougeur, chaleur, oedème, douleurFacteurs nociceptifs Facteurs Vasoactifs

- Système contact - Système de contact- Plaquettes- Système de complément

2) Phase d'Amplification

Phase cellulaire

But : mobilisation d'effecteurs secondaires

1) Recrutement d’une cellule inflammatoire

Mobilisation d'effecteurs secondaires grâce à l'effet chimiotactique des médiateurs lipidiques, des cytokines, des chimiokines et des anaphylatoxines

2) Activation de la cellule inflammatoire et effets de son activation➢ Dégranulation de la cellule : libération de médiateurs pré-formés: amines

vaso-actives, histamine, sérotonine → effet vaso-actif➢ Libération de médiateurs néo-formés: médiateurs lipidiques, PAF,

leucotriènes, prostaglandines → effet chimiotactique et effet vaso-actif

Les médiateurs lipidiques de l'inflammation sont issus des phospholipides membranaires. La phospholipase A2 va induire 2 réactions enzymatiques et permet

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la synthèse :➢ de PAF (Platelet Activating Factor)➢ d'acide arachidonique (synthèse des eicosanoïdes). L'acide arachidonique

active : - la voie des cyclo-oxygénases (COX) qui aboutit aux prostaglandines (PG) - la voie des Lipo-oxygénases (LO) qui aboutit aux leucotriènes (LT)

Les cytokines pro- et anti-inflammatoires s'équilibrent pour contrôler la réponse inflammatoire :- pro-inflammatoires (TNFα, IL1β, IL6) qui agissent sur plusieurs tissus pour le recrutement et l'activation de cellules inflammatoires. • Système nerveux : fièvre, anorexie, amaigrissement• Vaisseaux : effet vaso-actif, migration, diapédèse, afflux cellulaire• Leucocytes : effecteurs toxiques• Foie : induisent la production de protéines de l'inflammation (CRP) qui modifient la viscosité et la vitesse de sédimentation du sang - anti-inflammatoires (IL10 et TGFβ)

3) Phase de Résolution/Réparation

But : Restaurer l’intégrité du tissu

agressé

- La réaction inflammatoire est limitée dans le temps.- Cette phase s’appuie sur un système de contrôle et un remodelage du tissu.

Système de contrôle Remodelage du tissu

-Cytokines anti-inflammatoires-Anti-protéases-Anti-radicaux libres : antioxydants enzymatiques et glutathion (GSH) -Anti-médiateurs lipidiques : Glucocorticoïdes

-Macrophages, fibroblastes-Facteurs de croissance-Équilibre entre synthèse et dégradation des protéines matricielles-Néovascularisation

-La réaction inflammatoire agit sur l’axe hypothalamo-hypophysaire : elle active la CRH (cortocotropin releasing hormone) dans l'hypothalamus ce qui active la libération d'ACTH (adrenocorticotropic hormone) de l'hypophyse. L'ACTH agit sur les glandes surrénales qui vont synthétiser des stéroïdes dérivés du cholestérol, dont les glucocorticoïdes (comme par exemple la cortisone). Ils exercent un rétrocontrôle négatif sur la réaction inflammatoire.

II. Les traitements anti-inflammatoires

➔ Les anti-histaminiques inhibent l’histamine libérée par la cellule inflammatoire lors de la réaction inflammatoire locale immédiate.

➔ Les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) inhibent la voie des COX et donc la synthèse de prostaglandines à partir d’acide arachidonique. Ils ont des effets anti-inflammatoires, antalgiques et anti-pyrétiques (aspirine, ibuprofène, indométacine). Mais ils ont aussi des effets indésirables : irritant la muqueuse gastro-intestinale et ulcérations.

➔ Les corticoïdes de synthèse ont une activité majorée par rapport aux glucocorticoïdes naturels (5 à 30x supérieur au cortisol)) à effets : - Courts (prednisone)- Intermédiaires (paraméthasone)- Longs (dexaméthasone)

Ils ont un effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur par inhibition de nombreuses fonctions : - Synthèse de cytokines (IL1, IL6) - Production de médiateurs lipidiques (PLA2) en inhibant l’induction de la COX 2

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- Action des protéases - Synthèse NO - Perméabilité vasculaire

Ils ont aussi des effets indésirables : diabète sucré, rétention hydrosodée, effets secondaires digestifs, ostéoporose… ➔ Action sur les cytokines pro-inflammatoires. Le but est d’entraîner un défaut d'accès des cytokines pro-

inflammatoires à leur récepteur membranaire.- utilisation d’anticorps anti-cytokine- utilisation de récepteurs solubles- utilisation de cytokines antagonistes : IL 10, TGFβ

Syndromes inflammatoires (exemples) : - Allergies, hypersensibilité - Pathologies infectieuses : parasitoses (bilharzioses…), infections virales chroniques (HIV, hépatite…) - Maladies auto-immunes : lupus érythémateux, diabète, polyarthrite rhumatoïde… - Colites inflammatoires : maladie de Crohn, colite ulcérante - Maladies neurodégénératives : Alzheimer, Parkinson, chorée de Huntington, sclérose en plaques… - Néoplasies : cancer et métastases

Marqueurs de l’inflammation➔ Synthèse excessive (↑ taux sanguin) de protéines "de l’inflammation" d’origine :

• hépatique (CRP, haptoglobine, fibrinogène, céruloplasmine, etc.), • macrophagique (ferritine)• ou lymphocytaire (γ-globulines)

La CRP a une cinétique rapide, une demi-vie très courte (<1 jour) dont le dosage est très suivi en cas d’infection.➔ ↑ vitesse de sédimentation globulaire, conséquence ↑ de protéines « de l’inflammation » (notamment du

fibrinogène).➔ VS mesurée en millimètres à la 1ère heure limite supérieure :

– âge en années divisé par deux chez l’homme – âge en années + 10 divisé par deux chez la femme

VES (vitesse d'Érythro-Sédimentation = VS) a une cinétique lente, chronique

Syndromes dissociés : VES ↑ : hypergGB, anémie, hémodilution (Gros, IC) VES N : polyglobulie, hémoconcentration, cryoglobulinémie

1) Prostaglandines et AINS

Prostaglandines= Hormones locales, spécifiques de tissus et fonctionnant par paires pour une homéostasie locale fine.

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Régulation des cyclo-oxygénases 1 et 2

COX-1 COX-2

Dans toutes les cellulesConstitutive

Dans les macrophages / autres cellules inflammatoiresInductible

Active :-Thromboxane A2 (plaquettes)- Prostacycline (endothélium, muqueuse gastrique)- Prostaglandine E2 (rein)

Active :- Protéases- Prostaglandines- Autres médiateurs de l’inflammation

AINS : a) Définition

- Les AINS regroupent un ensemble des médicaments symptomatiques inhibiteurs de la synthèse des PG.- Ce mécanisme d’action commun confère aux AINS leurs propriétés thérapeutiques et leurs effets indésirables.- La diminution de la synthèse des PG par les AINS est consécutive à l’inhibition plus ou moins sélective des iso-enzymes de la cyclo-oxygénase (Cox).

b) Propriétés thérapeutiques

-ACTION ANTIPYRÉTIQUE quelle qu’en soit l’origine : infectieuse, inflammatoire ou néoplasique.-ACTION ANTALGIQUE sur un large éventail de syndromes douloureux par excès de nociception : – aigus : douleurs dentaires, post opératoires, post traumatiques, céphalées ou migraines, coliques néphrétiques, pathologie ORL, etc... – chroniques : affections rhumatologiques dégénératives, douleurs néoplasiques (où ils forment avec le paracétamol le premier palier de la stratégie thérapeutique préconisée par l’OMS)- ACTION ANTI-INFLAMMATOIRE sur la composante vasculaire de l’inflammation, responsable de la classique tétrade : œdème, douleur, rougeur, chaleur (à l’origine de l’impotence fonctionnelle). Elle est mise à profit au cours des accès aigus microcristallins (goutte, chondrocalcinose) et des rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde et spondylarthropathies surtout). Requiert généralement des posologies plus élevées

c) Propriétés pharmacologiques (comparaison avec le paracétamol)

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Organes PG et TX Effets

Vaisseaux PGF2a, TXA2 PGI2, PGE

VasoconstrictionVasodilatation

Plaquettes TX PGI2, PGE ProagrégantAntiagrégant

Bronches PGF, TXA2 PGI2, PGE

ContractionDilatation

Intestin PGE, PGF Nausées, diarrhée

Estomac PGI2, PGE ↓sécrétion gastrique

Utérus PGE, PGF Contractions

Rein PGE1, PGI2 ↑débit sanguin rénal

- Paracétamol : Mécanisme d’action = Inhibition de la COX au niveau central : Antipyrétique et Antalgique. /!\ le paracétamol n’est pas un anti-inflammatoire!!!- Ibuprofène, Aspirine : Antipyrétique, Antalgique, Anti-inflammatoire, Anti-agrégant

Les AINS ont des effets sur COX 1 et 2.

d) Mécanismes d’action - Aspirine → Inhibition irréversible de l’acétylation des COX - Dérivés de l’acide propionique (Ibuprofène, Naproxène), de l’acide acétique (Indomethacine), des acides énoliques : Piroxicam → Inhibition réversible compétitive avec l’acide arachidonique pour le site actif des COX-1 et 2

e) Classification/Sélectivité (Pas à apprendre selon la ronéo de l’an dernier)

f) Classification et structure

D’après la ronéo de l’an dernier, il est important de connaître les différentes familles d’AINS. Liste non exhaustive

g) Pharmacocinétique des AINS7 |18

-Acides faibles -Concentration maxima1 à 2 h après administration VO (3 à 5 h pour la forme LP et 30 min sous formes IM et suppositoire) -Demi-vie d’élimination : -Courte (<6h) : ex Diclofenac, Ibuprofène, Kétoprofène, Acide niflumique -Intermédiaire (6-24h) : Naproxène -Longue (>24h) : Piroxicam -Distribution préférentiellement foyers inflammatoires et les liquides synoviaux -Traversent le placenta et passent dans le lait maternel -Métabolisme hépatique -Elimination rénale (formes métabolisée ou active)

h) Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 En France, il existe 2 coxibs, qui sont utilisés par voie orale : le Célécoxib (Célébrex®) et l'Etoricoxib (Arcoxia®). « En fonction de l'augmentation des risques cardiovasculaires thrombotiques il doit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période la plus courte possible ». La nécessité du traitement et son efficacité devront être réévaluées périodiquement.

i) Effets indésirables des AINS

- Tous les AINS exposent virtuellement aux mêmes complications.- L’incidence d’un effet indésirable donné dépend de la nature de l’AINS et souvent de sa posologie ainsi que du terrain du malade et des médicaments associés.- Les facteurs physiopathologiques et pharmacologiques favorisant la survenue des accidents graves constituent les principales contre-indications et précautions d’emploi des AINS. - Digestifs (même avec les coxibs) :

➢ Dyspepsie, douleurs, brûlures épigastriques, nausées (manifestations fonctionnelles fréquentes et rapidement résolutives à l’arrêt, elles sont mal corrélées à l’existence de lésions de la muqueuse gastroduodénale)

➢ Hémorragies digestives (oesophagite, ulcère GD, diverticulites) -Hépatiques : Élévation des transaminases, Hépatite cytolytique, Syndrome de Reye (aspirine) - Toxicité Rénale : Néphrite interstitielle immuno-allergique, Insuffisance rénale oligoanurique (fréquemment liée à l’indométacine), Néphropathie aux AINS (après utilisation prolongée à fortes doses) - Cutanés : Érythème, Urticaire, Toxidermie (syndrome de Steven-Johnson et S. de Lyell) - Accidents thrombotiques (IAM, AVC) par ↑ PAS (coxibs) - Hématologiques : Antiagrégant plaquettaire (aspirine), Pancytopénie (pyrazolés) - Broncho Pulmonaires : Asthme (aspirine) - Neurosensoriels : Bourdonnements et céphalées (aspirine), Vertiges, atteinte auditive et cornéenne, Troubles psychiques

j) Indications des AINSEn rhumatologie, en cas de rhumatismes inflammatoires chroniques, d’arthroses douloureuses et invalidantes, d’affections abarticulaires (tendinites, lombalgies, périarthrite), d’arthrites microcristallines (goutte). En neurologie, contre les céphalées. En ORL et stomatologie, en cas de douleurs dentaires. En traumatologie, pour calmer les douleurs. En gynécologie, en cas dysménorrhées. En urologie, en cas de colique néphrétique. En cancérologie, contre les douleurs et les hypercalcémies.En cardiovasculaire, pour prévenir les accidents ischémiques (aspirine action antiplaquettaire)

k) Principes d’utilisation des AINS en rhumatologie

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- Le recours aux AINS ne s’impose en pratique que lors des rhumatismes inflammatoires (les spondylarthropathies surtout). - Les AINS apparaissent comme une alternative aux autres analgésiques lorsque ceux-ci sont inefficaces, contre-indiqués ou mal tolérés. - Le paracétamol reste à cet égard l’antalgique de première intention dans la plupart des syndromes douloureux d’intensité modérée, notamment chez le sujet âgé. - Il est souvent préférable d’employer un corticoïde à faible dose par voie orale dans la polyarthrite rhumatoïde chez un patient à risque digestif ou rénal vis-à-vis des AINS. - Choix empirique- Variabilité individuelle (réponse thérapeutique, tolérance) - Débuter à faibles doses (ou dose minimale utile car les principaux effets indésirables des AINS sont dose-dépendants) - Tester l’effet (une semaine) - Augmenter les doses en cas de besoin - Réduire les doses dès l’amélioration - Eviter les associations d’AINS - S’agissant de médicaments purement symptomatiques, le traitement doit être interrompu pendant les périodes de rémission.

l) Interactions médicamenteuses

Interactions pharmacocinétiques Interactions pharmacodynamiques

- Par inhibition des PG, diminution de la perfusion rénale donc diminution de l’excrétion du : Lithium et Metformine- Méthotrexate : déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques (potentialisation)– Si la voie métabolique principale dépendante du CYP3A4, Attention avec le Kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 Attention la Rifampicine, un puissant inducteur des enzymes du CYP

- Anticoagulants oraux (warfarine) : augmentation du INR, perturbation de la fonction plaquettaire- Diurétiques, IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion) et AATII (Antagonistes de l'Angiotensine II) : les AINS peuvent ↓ effet AHT- Ciclosporine et tacrolimus : les AINS peut augmenter leur effet néphrotoxique- Sulfamides hypoglycémiants/!\ à éviter l’administration simultanée et à l’adaptation des posologies

j) AINS : ATTENTION

➔ Grossesse-Allaitement : - Potentiel tératogène expérimental (coxibs)- En inhibant Cox-2, les AINS exercent une activité tocolytique et exposent le foetus à une fermeture

prématurée du canal artériel et à une insuffisance rénale à partir du 6ème mois. Interdits au 3éme trimestre

➔ Enfant : - Syndrome de Reye : atteinte cérébrale non inflammatoire et une atteinte hépatique (8 cas pour

10x106 enfants atteints de virose, en particulier varicelle et épisodes d'allure grippale, recevant de l'aspirine). Privilégier le Paracétamol

- Maladie de Widal, triade, asthme, intolérance à l’Aspirine et polypose nasale, avec en général sinusite hyperplasique, étroitement liée à des anomalies du métabolisme de l’acide arachidonique, en partie génétiques, probablement aussi liées à l’âge et faisant intervenir le système immunitaire

➔ Sujet âgé : IR (insuffisance rénale) par diminution débit sanguin rénal, HTA, risque perforation diverticulose colique + inhibiteur de la pompe à protons (lansoprazole, oméprazole)

➔ Éviter chez les asthmatiques, entérocolopathies inflammatoires, les patients sous anticoagulants et avec antécédents d’ulcère gastroduodénal

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/!\ Ce qu’il faut retenir absolument- Choix empirique- Variabilité individuelle (réponse thérapeutique et tolérance)- Médicaments purement symptomatiques, le traitement doit être interrompu pendant les périodes de rémission.- Aspirine→ inhibition irréversible des Coxet effet anti thrombotique pendant toute la durée de vie des plaquettes- Le paracétamol n’est pas un AINS, à privilégier pour fièvre et douleur chez l’enfant

2) Glucocorticoïdes = anti inflammatoires naturels a) Synthèse

Les corticoïdes sont de 2 types :❖ Les minéralocorticoïdes qui entraînent une rétention hydrosodée (on ne va pas en parler) ❖ Les glucocorticoïdes qui ont des propriétés anti-inflammatoires, anti-allergiques, immunosuppressives et qui

regroupent des composés naturels (le cortisol = forme active de la cortisone) et des composés synthétiques et semi synthétiques.

Le cortisol est une hormone surrénalienne dont la production est maximale le matin au réveil. C’est une hormone très importante pour la vie. En effet, en cas d’insuffisance surrénale aiguë, il y a un risque de décès.

b) Propriétés et mécanismes d’action

Propriétés du cortisol Effets indésirables du cortisol si pris en trop grandes quantités

● Hormone du stress● Hormone de réveil● Stimule le système sympathique● Augmente la contraction cardiaque

● Hormone glycogénolytique : libération de glucose par le foie (risque d'hyperglycémie et de diabète)

● Consommation des graisses (celles du muscle également)

● Fonte musculaire/amyotrophie

Le cortisol exerce un rétrocontrôle négatif sur l’axe corticotrope après avoir été induit par l’ACTH (hormone hypophysaire), elle-même induite par CRH (hormone hypothalamique).

Effets physiologiques et pharmacologiques du cortisol

Anti-inflammatoires : diminution de :● La perméabilité capillaire● L’adhésion (macrophages et granulocytes)● La phagocytose● Bradykinine● Protéases

Immunosuppresseurs : contrairement aux AINS qui n'ont pas d'effet immunosuppresseur● Lymphocyte T● Interleukines 1,2,3,6 etc● TNF-alpha● Interleukines cérébrales (contrôle de la T corporelle)

Métaboliques :● Anabolique : Foie● Catabolique : Muscle (amyotrophie), Adipocyte, Os (ostéoporose), Tissu Conjonctif (risque de

fibrose)

Récepteurs aux glucocorticoïdes :

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Les récepteurs des hormones stéroïdiennes sont des récepteurs intracellulaires homodimériques.En l’absence d’hormone les récepteurs GR, (monomériques et inactifs) sont piégés dans le cytoplasme, par des protéines inhibitrices.Une fois associés à leurs ligands, ils peuvent subir une translocation vers le noyau et activer la transcription des gènes cibles.

Mécanismes d’action des corticoïdes

Il existe des mécanismes d’action directs et indirects : - Mécanismes directs : faisant intervenir les récepteurs aux corticoïdes (GCR) largement distribués dans le

corps ➔ ↑ de la synthèse de protéines anti-inflammatoires➔ Blocage synthèse de protéines pro-inflammatoires (notamment cox2)➔ Différences pharmacogénétiques (GCR-b): Variabilité de la réponse au traitement (efficacité, toxicité)

Effets anti-inflammatoires des GC à travers l’inhibition de l’induction de la Cox 2 (due à l’activité des cytokines pro-inflammatoires, des facteurs de croissance et des hormones)

- Mécanismes indirects : indépendants du GCR➔ Interactions avec d'autres molécules au niveau du noyau : NF-kB et AP-1. Important car certaines

personnes n'ont pas de récepteurs aux GC mais sont pourtant bien portants certainement grâce à ces interactions. (Phrase de la ronéo de l’année dernière)

➔ D'autres effets non génomiques : des glucocorticoïdes (tels l'interaction avec les catécholamines pour induire une dilatation de la musculature vasculaire et bronchial, ou la lipolyse) sont immédiats.

c) Relation structure-activité Le cortisol est un glucocorticoïde naturel• Objectif des glucocorticoïdes dérivés par synthèse :

➔ ↑ la puissance anti-inflammatoire➔ ↓ l’action minéralocorticoïde

• Caractérisation des glucocorticoïdes de synthèse➔ Demi-vie plasmatique (≠ de demi-vie biologique, correspond à la présence dans le sang des GC mais peut

avoir des effets biologiques bien plus longs -phrase de la ronéo de l’an dernier)➔ Demi-vie biologique (inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire)

Constitution du noyau de cortisol (selon la ronéo de l’an dernier : “pas nécessaire de l’apprendre”)Le cortisol est caractérisé par :

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● Une double liaison en 1-2 ➔ ↑activité anti-inflammatoire ➔ ↑demi-vie plasmatique ➔ ↓ effet minéralocorticoïde

● Une substitution en 16 (groupement méthyle ou hydroxyle) ➔ Supprime l’activité minéralocorticoïde

● Une adjonction d’un fluor en 9 ➔ ↑ activité anti-inflammatoire

Activité relative des principaux glucocorticoïdes

La Cortivazol est 60 fois plus puissante que cortisol. Ce tableau permet de comparer, de savoir quelle molécule utiliser pour le traitement puis pour le sevrage de traitement

(Phrase de la ronéo de l’an dernier)

Le cortisol est le glucocorticoïde naturel (activité anti inflammatoire = 1x)Prednisone (4x), Dexaméthasone (30x), Cortivazol (60x) : ↓action minéralocorticoïde (mais pas totalement)

d) Effets physiologiques et pharmacologiques

Glucides Diabétogène, augmentation sécrétion de glucagon, et de néoglucogenèse.

Protides Activation du catabolisme protidique avec bilan azoté négatif -> diminution de la masse musculaire, défaut de trophicité cutanée.

Lipides Action “ permissive ” concernant l’hormone de croissance et récepteurs bêta-adrénergiques sur adipocytes. Redistribution facio-tronculaire des graisses

Cellules immunocompétentes

Inhibition

Ca 2+ Hypercalcémie et fuite urinaire

Os Arrêt de croissance, ostéoporose, décalcification diminution du transport intestinal du calcium, de la synthèse de collagène, augmentation de la résorption osseuse, fractures

Appareil cardio-vasculaire

Retentissement hydroélectrolytique avec hypertension artérielle, augmentation de la réactivité vasculaire aux substances vaso-actives

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SNC Troubles de l’humeur et comportementaux, euphorie, insomnie

e) Pharmacocinétique ● Absorption

➔ F = 80-100% ➔ Tmax = 1-2 heures

● Liaison aux protéines plasmatiques : ➔ CBG (composés naturels) ➔ Albumine (CS de synthèse)

● Métabolisme : ➔ Oxydation CYP3A dépendante ➔ Conjugaison de la fonction OH en C3

● Elimination : rénale

(*) La durée d’action dépend de la demi-vie biologique qui correspond à la durée de l’inhibition de l’axe corticotrope.

f) Utilisation thérapeutique Indications de la corticothérapie générale

● Affections rhumatismales ➔ Polyarthrite rhumatoïde ➔ Radiculalgies ➔ Pseudopolyarthrite rhizomélique, maladie de Horton

● Collagénoses (traitement de choix des connectivites et vascularites) ➔ Lupus érythémateux disséminé ➔ Périartérite noueuse ➔ Autres : polymyosite, etc.

● Affections digestives ➔ Rectocolite hémorragique, maladie de Crohn ➔ Cirrhose biliaire primitive ➔ Hépatite chronique agressive

● Affections pulmonaires ➔ Etat de mal asthmatique

● Allergies ● Affections oculaires● Affections dermatologiques ● Hémato-cancérologie

➔ Curatif (le plus souvent) ➔ Palliatif (lorsque l’on ne sait pas quoi faire, cela marche souvent et les patients se sentent mieux)

● Affections rénales● Autres : sarcoïdose

D’autres utilisations thérapeutiques possibles● Pharmacologique (doses supra « physiologiques ») ● Induction de la maturation chez le fœtus

➔ Maturation pulmonaire (nouveau-né prématuré)● Immunosuppresseur

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➔ Rejet de greffe

Glucocorticoïdes : principes thérapeutiques● Dosage individuel et individualisé

➔ « Titrer » le patient en fonctions de critères cliniques objectifs prédéterminés● Traitement toujours palliatif, jamais causal ou spécifique● Traitement avec une seule dose même très élevée comporte peu de risques● Traitement de courte durée (moins d’une semaine) comporte peu de risques● Traitement de longue durée comporte des risques :

➔ Effets indésirables➔ Inhibition de l ’axe hypophyso-surrénalien

● Arrêt brusque après un traitement de longue durée comporte des risques➔ Insuffisance surrénalienne aigüe

Posologies des glucocorticoïdes Les posologies sont en équivalent prednisone : – Doses faibles : 0.1 à 0.2 mg/kg/jour– Doses intermédiaires : 0.5 mg/kg/jour– Doses fortes : 1 à 2 mg/kg/jour Il faut toujours commencer par une dose faible !

Voies d’administration

Générale ➔ Orale +++ (le plus souvent en prise matinale)➔ Injectable IM/IV (si urgence ou vomissement), sol. aqueuses

Locale (en 1952 et elle a représenté une révolution

thérapeutique)

➔ Dermatologie (*) : pommade, crème, gel, lotion, spray➔ Ophtalmologie : collyre➔ Pneumologie : nasale. Inhalée aérosol (budésonide)➔ Rhumatologie : Infiltrations➔ Gynécologie : ovules

(*) Sont principalement utilisées en thérapeutique les actions anti-inflammatoire et antiproliférative. Bonne pénétration donc possibilité des effets secondaires.

Mesures adjuvantes de la corticothérapie : une nécessité ● Attention au terrain

➔ Diabétique➔ Hypertendu➔ Ulcéreux ➔ Femme enceinte➔ Enfant

● Protection gastrique non systématique ● Régime alimentaire

➔ Hyperprotidique (diététicienne) ➔ Désodé en fonction de la dose, l’âge, l’état CV➔ Limitation des sucres d’absorption rapide ➔ Apport potassique : non systématique➔ Apport vitamino-calcique : systématique

- Calcium : 500 mg à 1g/jour

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- Vitamine D : 400 UI/jour

g) Effets indésirables / interactionsInteractions avec des inducteurs enzymatiques puissants :

➔ Rifampicine ➔ Phénytoïne➔ Phénobarbital

Effets indésirables en fonction du type de corticoïde

Effet anti-inflammatoire puissant, de courte durée

➔ Pas de freination de l’axe hypothalamo-hypophysaire➔ Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements, hémorragie

digestive

Effet anti-inflammatoire moins puissant, prolongé

➔ Freination de l’axe hypothalamo-hypophysaire (1ere cause d’insuffisance surrénalienne secondaire)

➔ Ralentissement de la croissance➔ Retard de maturation osseuse, ostéopénie➔ Retard pubertaire

Effets secondaires précoces des GC ● Métaboliques

➔ Diabète induit ➔ Hypokaliémie (régime riche en k+ avec ou sans supplémentation) ➔ Rétention hydro sodée, prise de poids (régime adapté et une éducation du patient)

● Décompensation psychiatrique ● Intolérance digestive

➔ Antécédents ulcéreux, ➔ Facteurs de risque d’ulcère (tabac, cirrhose, insuffisance rénale) ➔ Association avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens

Effets secondaires tardifs des GC

Ostéoporose

➔ Dès 3 mois de traitement. Concerne plus de 30% des patients.➔ Sujets à risque : sujets âgés, sujets alités, inflammation chronique,

héparinothérapie au long cours, femmes ménopausées, intoxication alcoolique ou tabagique associée

Prévention :➔ Femme ménopausée : systématique➔ Femme non ménopausée/homme : ostéodensitométrie < -1 DS

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➔ Biphosphonate: AMM dans cette indication

Ralentissement de la croissance, retard de maturation osseuse, retard pubertaire, ostéopénie

Prévention :➔ Respecter les indications➔ Choisir un corticoïde de demi-vie courte➔ Utiliser la dose minimale nécessaire Administrer le matin et dès que

possible 1 jour sur 2

Infection

➔ Immunosuppression (immunité cellulaire) : infections opportunistes : Tuberculose +++ : dépister une primo-infection, RxTh risque de réactivation : monothérapie isoniazide 6 mois.

➔ A risque : les sujets âgés, cirrhose, néoplasie, Co prescription d'immunosuppresseurs (Imurel, Cyclophosphamide).

➔ Infection (sans fièvre !) : tuberculose, herpès, candida

Peau/ Muscle➔ Fragilité cutanée, hématomes spontanés, retard à la cicatrisation,

hirsutisme, ruptures tendineuses, myopathie cortisonique➔ Répartition des graisses : syndrome cushing

Complications ophtalmologiques➔ Cataracte cortisonique, après 2 ans de traitement, souvent bilatérale et

toujours irréversible, chez 10% des patients.➔ Glaucome chronique

Complications cardio-vasculaires ➔ HTA, IVG

Ostéonécrose ➔ Première cause d’ostéonécrose de hanche (dose, durée)

h) Arrêt du traitement et sevrage Contre-indications de la corticothérapie

Absolues➔ Aucune si brève ou indication vitale➔ Herpès cornéen, zona oculaire, hépatites virales aiguës

➔ Ulcère gastro-duodénal en évolution➔ Cirrhose éthylique avec ascite➔ Goutte➔ Diabète

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Relatives ➔ Tuberculose➔ Hypertension artérielle➔ Etats psychotiques➔ Ostéoporose➔ Etats infectieux ou mycosis non contrôlés

Sevrage des glucocorticoïdes Bien que fort utiles en nombreuses indications, en raison de la fréquence et de la gravité de leurs effets indésirables, il est néanmoins toujours recommandé d’administrer que la dose minimale efficace et de ne pas répéter ou prolonger inutilement les traitements.

Diminution progressive de la dose selon tolérance.Attention à l’apparition des symptômes d’insuffisance corticotrope :

➔ Asthénie, Anorexie➔ Douleurs abdominales, articulaires et musculaires➔ Fièvre➔ Nausées et vomissement➔ Hypotension➔ Déshydratation

Des tests endocrinologiques pendant le sevrage (cortisolémie basale le matin à jeun) ne sont nécessaires que :

➔ En cas d’apparition de symptômes d’une insuffisance surrénalienne➔ Chez les patients le plus fragiles ou gravement malades lorsqu’on atteint la posologie de

5mg/j ou son équivalent

Indications au sevrage des glucocorticoïdes 1) L’effet thérapeutique maximum désiré a été atteint2) Le bénéfice thérapeutique est insuffisant3) Des effets indésirables qu’on ne parvient pas à maîtriser sont apparusDeux complications de la corticothérapie impliquent l’arrêt immédiat (sans sevrage) :

➔ La psychose aiguë car elle ne répond généralement pas aux neuroleptiques ➔ L’ulcération de la cornée due au virus herpétique (risque de cécité).

Deux facteurs limitants : ➔ Recrudescence de la maladie de base➔ Symptômes de déficit en glucocorticoïdes

D’un point de vue strictement endocrinologique, la prednisone peut être rapidement baissée à 5-10mg (seul facteur limitant cortico- dépendance centrale, inconfortable en soi mais sans grand danger)

III. Fonctionnement des immunosuppresseurs

Il existe des interleukines pro et anti-inflammatoires. Les médicaments immunosuppresseurs inhibent les voies de signalisation des interleukines pro-inflammatoires.

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Bien retenir ce schéma :

Les médicaments immunosuppresseurs sont utiles pour : ● Eviter le rejet d’un organe transplanté (rein, cœur, foie,) ● Traiter des maladies auto-immunes notamment : arthrite rhumatoïde sévère, lupus érythémateux disséminé,

dermatomyosite et polymyosite, hépatite auto-immune, pemphigus, anémie hémolytique auto-immune, purpura thrombocytopénique idiopathique.

Bien retenirImmunosuppresseurs : mécanismes d’action• Inhibition de la voie du TNF a• Inhibition des Interleukines 1, 2 et 6• Inhibition enzymatique des Janus kinases• Blocage de la co-stimulation des lymphocytes• Inhibition de la prolifération cellulaire (effets anti-tumoral et immunosuppresseur)

Faîtes attention à vous et surtout pas d’anti-inflammatoires en ce moment 😉Bon courage pour le confinement qui ne fait que commencer…

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