UE 7 – Génétique

Date : 26/02/2018 Plage horaire : 10h45-12h45Promo : DFGSM3 Enseignant : Dr. Doray

Ronéistes :PETIT LucieZAINA Morgane

Diagnostic prénatalDépistages prénatal et néonatal

Diagnostic préimplantatoire

I. Diagnostic prénatal1. Généralités

2. Diagnostic prénatal chromosomiqueA. Diagnostic chromosomique versus dépistage chromosomique

B. Indications reconnues et prises en charge de la sécurité socialea) Dépistage chromosomique anormal

b) Signes d’appels échographiques

c) Antécédent pour le couple de grossesse(s) avec caryotype anormal

d) Anomalies chromosomiques parentales

e) Diagnostic de sexe pour les maladies liées à l’X

C. Techniques

D. Prélèvements

a) Prélèvement de trophoblastes

b) Prélèvement de liquide amniotique

c) Prélèvement de sang fœtal

3. Le diagnostic prénatal moléculaireA. Le risque est connu

B. Sur signes d’appel pendant la grossesseC. Epidémiologie 

D. Techniques

4. Le diagnostic prénatal non-invasif (début du ronéo)

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A. Contexte B. Concept du TPNI C. Une rupture technologique D. En pratique E. Pour qui   ?

5. Le diagnostic préimplantatoire génétiqueA. Généralités B. Procédures

II. Le dépistage néonatal1. Principes 2. En France3. Le cas de la mucoviscidose

Annales

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Note des ronéistes : elle rajoute pas mal de choses par rapport à l’année dernière (les recommandations ont également changées). A sa prochaine séance, elle fera des QCM sur ce cours là (elle n’a pas eu le temps de le faire).

4. Le diagnostic prénatal non-invasif .

Le diagnostic prénatal non invasif veut dire non dangereux. Les tests sont liés à l’évolution du dépistage chromosomique. Le diagnostic néonatal veut dire qu’il est effecteur après la naissance (c’est du domaine pédiatrique).

Dépistage : regarder dans la population général quel sont les personnes le plus à risque de tel ou tel pathologies. Pour nous en dépistage pré-natal non invasif on va voir qu’elle est la population à risque des aneuploïdes et en majorité de la trisomie 21.

A. Contexte

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Depuis 2009, avec la mise en place du dépistage combiné prenant notamment en compte l’âge maternel, la clarté nucal (entre 11+0 et 13+6 SA) et les marqueurs du premier trimestre (Bêta HCG et PAPP-A), il est possible de déterminer le risque d’avoir un enfant trisomique 21. Ainsi en faisant des amniocentèses aux seules femmes qui ont un risque supérieur à 1 sur 250, on a pu diviser par 2 le nombre d’amniocentèse fait en conservant le même niveau de diagnostic de la trisomie 21.

Ce test permet de retrouver 86 % des trisomies 21 avec un taux de faux positif de 5 %. De plus il peut être effectué précocement au cour de la grossesse et donc l’IMG pourra aussi ce faire de manière précoce (moins difficile pour les futures parents).

Il y a moins de 4 % des amniocentèses qui permets de diagnostiquer une trisomie 21. Donc 96 % des femmes encoures un risque de fausse couche de 1 / 1 000 du a l’amniocentèse alors que leurs bébé est sain.

B. Concept du TPNI

Le TPNI (Test Prédictif Non Invasif) est une nouvelle technique dont l'essor est en cour, et dans quelques années cela sera peut-être la seule méthode utilisée. Fait sur le sang maternel et donc beaucoup moins invasif (non invasif selon Doray). Cela est possible car dans le sang de la maman, il y a de l’ADN nu (issu du syncytiotrophoblaste) qui circule.

L’ADN fœtal (ADN nu d’origine syncytiotrophoblastique) apparaît très précocement dans le sang maternel (sûrement dès l’implantation de l’embryon mais détectable à partir de 5-6 SA), et sa concentration va augmenter tout au long de la grossesse (jusqu’à environ 10%).

Le gros avantage, est que cet ADN fœtal libre dans le sang de la mère disparaît très vite (<48h) après l’accouchement, ce qui signifie qu’il s’agit bien d’ADN du fœtus actuel, non d’un fœtus précédent. Cette ADN est stable tant que le fœtus est présent.

Les limites sont que cet ADN ne représente qu’environ 5-10% de l’ADN plasmatique et l’analyse est restreinte aux séquences absentes ou différentes du génome maternel (= analyse uniquement qualitative du patrimoine chromosomique).

Les indications classiques   :

Détermination du sexe fœtal : prise de sang aux alentour de la 11 SA pour voir si il y a du chromo-some Y

→ intérêt DPNI uniquement chez le fœtus masculin◦ Maladies géniques liées au chromosome X (progrès des années 2 000) : éviter un geste invasif

chez les patientes conductrices qui portent un fœtus de sexe féminin (donc pas de risque géné-

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tique) : myopathie de Duchenne, hémophilie. Limite le risque de fausse couche liée au geste in-vasif pour les fœtus sain.

◦ Hyperplasie congénitale des surrénales : déficit en 21-hydroxylase qui donne un bloc enzyma-tique. Il n’y aura pas d’hormones gluco et minéralocorticoïdes. Les fœtus féminins risque de s’hyper viriliser par production excessive d’androgène puis les enfants auront un syndrome de perte des sels (avec supplémentation obligatoire après la naissance). Dans ce cas, on détermine le sexe du fœtus à 5 SA : si c'est une fille il y a risque majeur de virilisation des organes génitaux externes qui se forme à 7, 8 et 9 SA, on donne ainsi un traitement d'hydrocortisone à la maman de sorte à bloquer complètement cette voie métabolique : il n'y aura pas d'androgènes en excès. A 12 SA, on fait un prélèvement du trophoblaste pour voir s'il y a mutation (1 risque sur 4) ou non. Ainsi on sait si il faut poursuit le traitement jusqu'à la fin de la grossesse, ou au contraire on le stoppe.

◦ Ambibuïté sexuelle échographiques, discordances caryotypes / échographie

Génotypage rhésus D fœtal et Kell (dans le cas des incompatibilités fœto-maternelles du groupe rhésus, papa rhésus + et maman -) : ◦ Risque d’immunisation de la maman lors du passage du bébé dans la filière génital. Avec réacti-

vation de cette immunisation et destruction des GB d’un future fœtus reshus +. Le bébé ce re-trouve alors en anémie qui peut aller jusqu’à la mort fœtal.

◦ Le test permet de détecter les séquences dérivées du gène RHD (s’il y a une incompatibilité, on surveille attentivement la grossesse).Dans la diapo, mais n’en parle pas à l’oral :

◦ Allo-immunisation intérêt : environ 35 % des fœtus sont RhD- (donc pas besoins de la surveiller)◦ Repose sur la compréhension du mécanisme moléculaire associé au groupe sanguin Rhésus D◦ Population caucasienne : Phénotype RHD-négatif → Délétion complète du gène RHD◦ Si détection de séquences RHD → fœtus RHDpositif◦ Intérêt : Déterminer quelles patientes sont effectivement à risque ◦ Alléger la surveillance si RHD-négatif (environ 30% des cas)◦ Mettre en place une surveillance spécifique plus lourde si fœtus RHD-positif dérivées du chromo-

some◦ Actuellement environ 40% des patientes ont une prophylaxie inutile

Muation de novo : mise en évidence de la différence entre le génome du sang de la mère et celui du fœtus. Exemple : achondroplasie = maladie génique qui donne une petite taille (nanisme).

Nouvelles applications (études cliniques en cours)   : il n’y a pas de différence qualitative mais quantitative.

Trisomies 21, 13, 18 +++ :◦ Le génome fœtal entier est représenté dans la circulation maternelle : pas de différence entre

ADN fœtal libre et ADN maternel libre. A force de séquencer les différents fragments d'ADN (séquençage haut débit), on arrive à mettre en évidence une différence quantitative et donc une surreprésentation d’un chromosome.

◦ Si 100 copies de chaque chromosome → 90 de la mère et 10 du fœtus.◦ Si fœtus trisomique 21 : 90 copies de la mère et 15 copie du fœtus pour le chromosome 21.

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◦ Étude dans le sang de la mère du ratio entre le nombre de chromosomes 21 et le nombre globale de chromosomes (ne pas apprendre les chiffres).▪ fœtus sain : ratio de 1,35 %▪ fœtus attend de la trisomie 21 : ratio de 1,45 % ▪ résultats : présence ou non d’une surreprésentation du ch 21.

C. Une rupture technologique 

Technique possible grâce au séquençage génétique haut débit (biologie moléculaire). Lecture en boucle et un grand nombre de fois de tout petits fragments de matériel génétique (séquençage massif en parallèle), puis mise en commun de tous ses fragments aux chromosomes correspondant (on les classe). Le séquençage haut débit permet de lire l’ADN plus d’un milliard de fois. Ainsi statistiquement la différence est plus facile à mettre en évidence (les courbes ne se croisent pratiquement plus).

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Validation clinique dans des «populations à risque accru de T21»   : Sensibilité du séquençage haut débit plus élevé que le test combinée (prise de sang + âge) (98 %

voire 99 % vs 86 %).Il y a eu quelques cas de FP (0,2%) et de FN (3% pour la trisomie 21, 10 % pour la 13, augmente

avec l’IMC de la mère car diminution relative de la fraction d’ADN fœtal).FP lorsque il y avait au départ une grossesse gémellaire avec un des fœtus qui n'a pas survécu et qui

est absent en échographie. Il faut toujours vérifier par amniocentèse.FN en particulier lorsque la fraction d'ADN fœtale est insuffisante (<5%), notamment lorsque le pré-

lèvement a eu lieu trop tôt (<11SA), ou encore quand la femme est obèse. Il faut ainsi un contrôle de qualité sur le prélèvement.

Validation clinique dans la «population générale»   : Sensibilité bien meilleure dans la population générale et moins de faux dispositif détecté.Test aussi utilisé pour les autres anomalies chromosomiques. Pour le moment l’efficacité de ce test

est prouvé pour les trisomies 21, 13 et 18. (Chromosome 13 difficile à séquencer car riche en G et C → test moins spécifique)

Ce test reste un test de dépistage et non un test diagnostic, il y a un risque d’erreur.

D. En pratique

Evolution des recommandations   : 23 juin 2009 : mise en place du dépistage combiné. 2015 : ACLF, recommandations pour le dépistage non invasif des anomalies chromosomiques fœ-

tales (DPNI). Septembre 2015 : note de synthèse HAS (il va falloir si mettre mais pas d’indication précise) mai 2017 : HAS, place des Tests ADN libre circulant dans le sang maternel dans le dépistage de la

trisomie 21 fœtale (test doit rentrer dans le parcours de soins des femmes enceintes → on doit leur proposer mais ce n’est pas forcément remboursé).

Indications   : 1. Test ADN libre circulant de la T21 ne se substitue pas au dépistage par les marqueurs sériques.

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La dame doit toujours commencer par le dépistage combiné (même si la sensibilité est moins bonne).

2. Test ADN libre circulant de la T21 peut être effectué à partir de 11 SA (après l’écho T1). La quantité de matériel génétique présente dans le sang doit être suffisamment importante. Vérification de l’évolutivité de la grossesse Datation précise de la grossesse Mesure de la clarté nucale Identification des grossesses multiples et des malformations fœtales

En cas de grossesse multiple : test possible mais impossibilité de savoir quel est le fœtus malade si faux ju-meau (les deux fœtus sont malades si vrais jumeaux).

Test TPNI possible uniquement si tout est normal, on n’a pas le droit de la faire si il y a des ano-malie à l’échographie (test non suffisant). Dans ce cas on devra regarder précisément tous les chromosomes (prélèvement invasif)

3. Il ne s’agit pas d’un caryotype (c’est plutôt à comparer à une FISH interphasique) Sont recherchées :

Une augmentation de la représentation des chromosomes 21,13 et 18 Ne sont pas recherchés

Les anomalies de nombre des chromosomes sexuels (monosomie X, 47,XXY…)On ne regarde pas les chromosomes sexuels vu que même en cas d’anomalie, on n’arrête pas la grossesse sans signe échographique.

Les syndromes microdélétionnels : exemple syndrome de Wolf Hirschhorn, syndrome de Di George, syndrome de Williams (pour le moment on n’arrive pas à les détecter).

Les anomalies de structure déséquilibrées Ne sont pas diagnostiquées

Les triploïdies (non détecté car proportion non déséquilibré, tous les chromosomes sont sur-représentés par rapport à l’ensemble)

Certains cas de trisomie en mosaïque Les mutations à l’origine d’autres maladies (le caryotype non plus !)

Question : Qui est susceptible de recevoir ce test ? Dame de 43 ans avec échographie et prise de sang normal ou dame de 25 ans avec échographie normale et prise de sang anormal.

Attention : ADN qui vient du placenta et non du fœtus → si anomalie non présente dans le placenta et uni-quement dans le fœtus, test négatif avec enfant malade.

4. SAE (signe d’appels échographique) y compris clarté nucale ≥ 3,5 mm : CONTRE-INDICATION Pas de TPNI car dans 7,5 % des cas on trouve une anomalie chromosomique chez le fœtus qui

est autre que la trisomie. Effectuée directement le prélèvement de trophoblaste ou l’amniocentèse.

5. Sensibilité <100% : un test négatif n'exclut pas totalement une T21 notamment : Une trisomie 21 en mosaïque Si le test est fait trop tôt ou que l'IMC maternel est élevé : car la fraction d'ADN fœtal n'est pas

de 10% (comme vu précédemment), elle est plus basse → on perd beaucoup en sensibilitéC'est mieux qu'un test combiné mais ce n'est pas du 100%.

 

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Quand le test est normal (99% de détection) → Suivi écho indispensable (comme n'importe quelle gros-sesse).Et si un signe apparait plus tard à l'échographie, on fera bien sûr un caryotype sur liquide amniotique, car on a éliminé une T21/T18/T13, mais cela peut être autre chose.

 6. Spécificité <100% :

Tout résultat positif devra être confirmé par la réalisation d'un caryotype après geste invasif (amnio-centèse). On ne fait jamais d'IMG sur ce résultat-là.On peut avoir des faux positifs (0,1 à 0,2 %) :

Mosaïques confinées au placenta : c'est-à-dire que la T21 est dans le placenta, et non chez le bébé ; c'est pour cela qu'on confirme à l'amniocentèse, car on prend les cellules du bébé.

 

Question élève : "Si le placenta est T21, il fonctionne toujours aussi bien ?""Non il peut fonctionner moins bien, on peut voir des retards de croissance. Mais ce n'est pas obliga-toire, du moins pour la T21, ce n'est pas la même pour la trisomie 16 par exemple." 

Jumeaux évanescents : "Est-ce-qu'au départ de la grossesse, il y avait des jumeaux ? Ah oui mais il y en a un qui n'a pas tenu." Il n'a pas tenu peut-être parce qu'il avait une trisomie 21. Son ADN est passé dans la sang de la mère, et c'est cela qu'on détecte. Cet ADN va mettre du temps après le décès de ce bébé à disparaitre. Il faut attendre 6 semaines avant de refaire le test.

Cause maternelle (cancer) : rare.

 7. Il existe des possibilités d'échec (résultat ininterprétable) :

0,2 à 0,6%.Les origines possibles sont :

Fraction ADNf <4% (notamment si IMC très élevé) : on n'a pas assez de matériel fœtal dans le sang de la mère

Pathologie placentaire  

Que remplir ?  Ce test se fait :

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- Sous prescription durant une consultation génétique avec un médecin/SF/conseiller en génétique: Ayant l’expérience du dépistage prénatal et du suivi : pour l'instant nos médecins ont très peu

d'expérience mais cela devrait bientôt changé Information sur les indications, contre-indications et limites du test

- Ordonnance précisant : «test génétique non invasif de la trisomie 21 foetale» ou «Demande de test génétique non invasif de la trisomie 21 et des autres aneuploïdies foetales»

- Feuille de demande spécifique du labo (CERBA, BIOMNIS…)- Joindre les justifications, TOUJOURS l’écho T1, attestation d’information et consentement

 Les prélèvements se font :

Après 11 SA Prendre RDV Dans des tubes spécifiques

Concernant la prise en charge, le test vient de passer RIHN (Référentiel des actes Innovants Hors Nomencla-ture), c'est-à-dire que c'est pris en charge par le CHU même si ce n'est pas encore remboursé par la sécurité sociale. Avant toutes les femmes payaient (390 euros) car ce n'était pas remboursé par la CNAM.  Le résultat est envoyé au prescripteur qui est le seul habilité à le rendre à la patiente.Le délai est de 7 à 10 jours pour avoir les résultats.Le résultat est sous cette forme :

Soit surreprésentation du chromosome → positif Soit absence de surreprésentation → négatif

  

E. Pour qui ?

On propose ce test en cas de : Risque accru de T21 sans SAE, y compris CN >= 3,5 mm

- Antécédent de grossesse avec T21 : il existe un risque de 1% de récidive - Translocation robersonienne impliquand un chromosome 21 - Patiente de plus de 38 ans sans dépistage par les marqueurs : par exemple, la femme qui dé-

couvre sa grossesse tardivement et qui n'a pas pu faire tous ses tests du premier semestre Antécédent de grossesse avec T18 ou T13 Translocation robertsonienne impliquant un chromosome 13

 

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Explication du schéma : "Ça devient compliqué d'être enceinte…"On commence à 11-12 SA par le dépistage combiné : l'âge, la clarté nucale, béta-HCG, PAPP-A.

- S'il y a une quelconque anomalie échographique, on ne fait pas de DPNI ; on fera une biopsie de trophoblaste ou une amniocentèse.

- Si on a un fort risque, soit >1/50, on propose : o En première intention : une amniocentèse ou une ponction de biopsie de trophoblaste (PBT)o Si la femme refuse à cause du risque de fausse-couche, on propose : le TPNI. Si le TPNI nous

donne un résultat positif, il faudra quand même le confirmer à l'amniocentèse.- Ensuite on a les femmes qui sont entre 1/51 et 1/250, on propose :

o En première intention : le TPNI, car le risque est plus faible donc on évite le geste invasifo Si la femme refuse, on propose : l'amniocentèse

- Les femmes qui sont entre 1/251 et 1/1000 (en vert), on propose uniquement le TPNI, pas d'amniocen-tèse.

- Au-delà de 1/1000, on ne fait rien.  On propose ce test également dans les situations suivantes :

Grossesses gémellaires sans SAE : car les marqueurs sériques ne sont pas fiables

Profil atypique des marqueurs sériques : hors bornages -> risque sous-estimé

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 /!\ Dans tous les cas, si le TPNI est positif, on confirme par une amniocentèse ou une PBT. Si le TPNI est négatif, on ne fait pas d'amniocentèse.  

 Allez pour le kiff, je vous mets les considérations éthiques mais elle ne lit pas la diapo (sinon elle en parle tout le temps…).

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5. Le diagnostic pré-implantatoire génétique

/!\ quand on dit pré-implantantoire ça veut bien dire avant l'implantation, c'est-à-dire avant le début même de la grossesse !

A. Généralités  

Ce test s'adresse à qui ?  Il s'adresse à un couple à risque de transmettre une maladie génétique, c'est-à-dire dont au moins un des membres à une translocation ou autre anomalie génétique.Ex : un des membres du couple a une translocation 13/21 → risque non négligeable de déséquilibre de translocation → 15% de risque de T21 → on peut leur proposer un DPI 

Les étapes du DPI sont : Fécondation in vitro par ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection) Sur l'embryon qui en résulte, on attend qu'il soit au stade de 8 cellules, puis on prévèle une cellule Ensuite sur cette cellule, on fait une analyse génétique : soit par FISH soit par une analyse des gènes

(PCR) On implante l'embryon lorsqu'on est sûr qu'il soit sain

 En terme de législation :

Le diagnostic biologique effectué à partir de cellules prélevée sur l’embryon in vitro n’est autorisé qu’à titre exceptionnel dans les conditions suivantes:

- Le couple, du fait de sa situation familiale, a une forte probabilité de donner naissance à un enfant atteint d’une maladie génétique d’une particulière gravité reconnue incurable au moment du diagnostic.

- Identification préalable et précise de la (des) anomalie(s) responsable(s) «chez l’un des parents ou l’un de ses ascendants immédiats dans le cas d’une maladie gravement invalidante»

- Consentement écrit des 2 membres du couple pour la réalisation du diagnostic- «Le diagnostic ne peut avoir d’autre objet que de rechercher cette affection ainsi que tous les moyens

de la prévenir et de la traiter;»- Il ne peut être réalisé que dans un établissement spécifiquement autorisé par l’agence de la

Biomédecine 

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«Bébé espoir» (bébé médicament) : diagnostic autorisé à titre expérimental et par dérogation selon les condi-tions suivantes:

- «maladie génétique entraînant la mort dans les premières années de vie»- «pronostic vital de l’enfant amélioré… par l’application d’une thérapeutique ne portant pas atteinte à

l’intégrité du corps de l’enfant né du transfert de l’embryon in utero…»- «Le diagnostic… a pour seul objet de rechercher la maladie génétique… et de permettre l’application

de la thérapeutique…» Exemple : Dans le cas de la thalassémie, le seul traitement est la greffe de moelle osseuse. Mais pour cela, il faut quel-qu'un de compatible. On fait donc un DPI d'un futur 2e enfant, pour que cet enfant ne soit pas atteint comme le premier (la thalassémie étant une maladie récessive donc un risque de 1/4 de récidive), et qu'en plus il puisse être comptable HLA pour pouvoir sauver le 1e enfant. C'est autorisé en France, mais cela peut poser des problèmes éthiques…

 B. Procédures  

On remet tout ça au propre. 

1. PMA : traitement inducteur (5 semaines)2. Biopsie au stade morula J3 (8 cellules) de 1-2 cellules

3. Diagnostic génétique : résultat en 24h4. Transfert des embryons choisis à J4

Suite à la PMA, on obtient plusieurs embryons, on choisit celui avec les caractérisés recherchés : sain, hétérozygotes, compatibles, "bébé médicament"… On fait parfois un diagnostic de sexe, si par exemple une maladie touche moins un sexe que l'autre (et non pour satisfaire le désir des parents).

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5. DPN de confirmation ? En pratique non  

Actuellement, cette technique est réalisée uniquement dans quelques centres français (Paris, Strasbourg, Montpellier, Nantes, Grenoble) et les délais de prise en charge sont longs (2 ans). En 2014 :

742 demandes de DPI examinées par les CPDPN 595 demandes acceptées (80,2%)

 Globalement, cette technique permet d'obtenir par ponction ovocytaire, un taux d'accouchement de 16 à 20%. Cette procédure reste lourde, et le résultat n'est pas toujours là, des fois la grossesse n'aboutit pas, tous les embryons sont atteints…Mais le fait d'enlever une cellule de l'embryon ne diminue pas la chance de fécondation et de bon dévelop-pement. En soit, une fécondation naturelle ne s'obtient que dans 20-30% des cas, donc on n'est pas loin derrière.  

II. Le dépistage néonatal  /!\ Néonatal… l'enfant est déjà né !  

A. Principes

Recherche systématique chez tout nouveau-né d’une pathologie congénitale avant que celle-ci n’entraîne des séquelles irréversibles.

Critères reconnus (Europe, Am du Nord, Australie, Japon) :1– Gravité de la maladie (mortalité ou morbidité) en l’absence de dépistage en période néonatale et de traite-ment2– Dépistage inefficace par l’examen clinique avant une certaine évolution et l’installation des séquelles

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3– Fréquence de la maladie > ou = 1/10000 à 1/150004– Traitement efficace disponible5– Amélioration nette du pronostic sous traitement précoce6– Méthode simple, fiable et peu coûteuse de dépistage 

B. Le dépistage néonatal en France

Les maladies qu'on dépiste sont : - Phénylcétonurie- Hypothyroïdie congénitale- Hyperplasie congénitale des surrénales- Mucoviscidose : depuis 2003 seulement, discutable car pas de traitement vraiment curatif

- Hémoglobinopathies : Dépistage ciblé (populations à risque) Ces dépistage sont proposés systématiquement mais non obligatoire. 

C. Le dépistage de la mucoviscidose

 

 On commence par un dosage biochimique : la trypsine immunoréactive. Si ce dosage est anormal, >65mmol/L, on déclenche la stratégie.

Le gène de la mucoviscidose est un grand gène avec plus de 1500 mutations rapportées. On ne les teste pas toutes, mais on teste les plus fréquentes.→ Analyse des 30 mutations les plus fréquentes dans un labo de dépistage.

Si 2 mutations CF -> diagnostic de mucoviscidose Si 0 mutation : on redose la trypsine réactive (peut être bébé trop prématuré, alimentation pas encore bien mise en place…)

Si à J3 TIR <100 : on écarte le diagnostic Si à J3 TIR >100 : on redose à J21

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Si <40 : diagnostic écarté Si >40 : test de la sueur

Si 1 mutation : test de la sueur (on provoque une hypersudation cutanée et on dose au niveau de la sueur le chlore)

Si test de la sueur augmenté : chlore >60mEq/L -> diagnostic de mucoviscidose -> recherche d'autres mutations rares

Si entre 30 et 60 mEq/L : faire d'autres tests, rechercher mutations rares (cela peut prendre un an…) Si <30 mEq/L : diagnostic écarté et suivi clinique

Annales

Annales 2016/2017 :

Annale 2015/2016

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Annale 2014/2015

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