zl000!00!006f vv instructions autorisation produits radiopharmaceutiques

Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquesSommaire 1 Introduction ............................................................................................................................ 2 2 Objet ...................................................................................................................................... 3 3 Champ dapplication .............................................................................................................. 3 4 Bases juridiques .................................................................................................................... 3 5 Documents connexes ............................................................................................................ 4 6 Emoluments........................................................................................................................... 4 7 Dfinitions et abrviations...................................................................................................... 5 7.1 Produit radiopharmaceutique................................................................................................. 5 7.2 Produits radiopharmaceutiques prsentant un risque lev.................................................. 5 7.3 Abrviations ........................................................................................................................... 5 8 Principes dexamen des demandes....................................................................................... 6 8.1 La procdure dAMM et lexpertise ........................................................................................ 6 8.2 Scientific advice ..................................................................................................................... 6 8.3 Produits innovants ................................................................................................................. 6 8.4 Autorisation simplifie............................................................................................................ 7 8.4.1 Mdicaments importants contre les maladies rares (mdicaments orphelins) ...................... 7 8.4.2 Prparation autorise ltranger ......................................................................................... 7 8.4.3 Prparations avec principe actif connu (notamment gnriques).......................................... 8 8.4.4 Well established use.............................................................................................................. 8 8.4.5 Produits fabriqus par une pharmacie dhpital ou un centre de radiopharmacie et destins aux besoins hospitaliers .......................................................................................... 9 8.5 Pharmacovigilance renforce ................................................................................................ 9 8.6 Radioprotection...................................................................................................................... 9 8.7 Aspects particuliers................................................................................................................ 9 8.7.1 Radiodiagnostics ................................................................................................................... 9 8.7.2 Marquage des kits ................................................................................................................. 9 8.7.3 Synthse des prparations TEP .......................................................................................... 10 8.7.4 Gnrateurs......................................................................................................................... 10 8.7.5 Information sur le mdicament ............................................................................................ 10 9 Documentation..................................................................................................................... 10 9.1 Exigences formelles lies la documentation..................................................................... 10 9.2 Contenu de la documentation.............................................................................................. 11 9.2.1 Pre-Submission ................................................................................................................... 11 9.2.2 Demande dautorisation....................................................................................................... 11 9.2.2.1 Documents administratifs (module 1 CTD / Part I NTA) ...................................................... 11 9.2.2.2 Rcapitulations / Expert Reports (module 2 CTD / Parts IIZ, IIIZ, IVZ NTA) ....................... 12 9.2.2.3 Qualit (module 3 CTD / Part II NTA) .................................................................................. 12 9.2.2.4 Prclinique (module 4 CTD / Part III NTA)........................................................................... 14 9.2.2.5 Clinique (module 5 CTD / Part IV NTA) ............................................................................... 15 10 Aspects critiques de certains groupes de produits .............................................................. 16 10.1 Prparations destines limagerie TEP............................................................................. 17 10.2 Produits radiopharmaceutiques prts lemploi.................................................................. 18 10.3 Prparations contenant un entraneur ................................................................................. 18

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Swissmedic Hallerstrasse 7 CH-3000 Bern 9 www.swissmedic.ch Tel. +41 31 322 02 11 Fax +41 31 322 02 12

Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiques10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 11 12 12.1 12.2 12.3 12.4 Kits, produits diagnostiques................................................................................................. 18 Kits, produits thrapeutiques ............................................................................................... 19 Prcurseurs ......................................................................................................................... 19 Prparations sanguines ....................................................................................................... 19 Gnrateurs......................................................................................................................... 19 Entre en vigueur ................................................................................................................ 19 Tableaux .............................................................................................................................. 20 Tableau 1: QUALITE (MODULE 3) DES PRODUITS DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES ............................................................................................................ 21 Tableau 2: PRODUITS DIAGNOSTIQUES au statut de well established use / avec principes actifs connus: ....................................................................................................... 23 Tableau 3: PRODUITS THERAPEUTIQUES au statut de well established use / avec principes actifs connus: PRECLINIQUE (MODULE 4) et CLINIQUE (MODUL 5) ............... 25 Tableau 4: Prparations innovantes .................................................................................... 26

Informations sur les modificationsVersion 01 Date dautorisation 08.03.10 Description, remarques (tablit par lauteur) Visa (sigle) Auteur bg, stb

1 Introduction Les prsentes instructions dcrivent le contenu de la documentation des produits radiopharmaceutiques ainsi que la procdure dautorisation de mise sur le march (AMM). Elles ont valeur dordonnance administrative, sont destines aux organes officiels et ntablissent ni droit ni obligation directs pour les particuliers. Pour Swissmedic, linstitut suisse des produits thrapeutiques (ci-aprs linstitut), ce document sert avant tout doutil daide lapplication conforme aux principes dgalit juridique des dispositions lgales rgissant lautorisation des produits radiopharmaceutiques. Pour les requrants, il fait office de prsentation transparente des exigences de linstitut satisfaire pour garantir un traitement rapide et efficace de leurs demandes dautorisation. Les requrants peuvent toutefois sen carter sils proposent des alternatives quivalentes. Linstitut peut aussi sen loigner si, dans un cas particulier, ces rgles gnrales ne permettent pas de satisfaire les critres lgaux de qualit, scurit et efficacit. Les produits radiopharmaceutiques sont radioactifs lors de ladministration aux patients. Ils relvent de la lgislation sur les mdicaments et de celle sur la radioprotection. Ils sont toujours utiliss par des spcialistes dans un environnement clinique spcialement habilit. Leur dure dutilisation est limite par la demi-vie du radionuclide utilis. Il sagit souvent de produits de niche, peu ou pas rentables conomiquement. Pour assurer lapprovisionnement et laccs des mdecins et patients aux produits, nombre de ces prparations on fait lobjet dautorisations spciales dimportation pour chaque prparation importe et pour chaque centre utilisateur selon art. 36 al. 5 OAMd 1 . En principe, lautorisation dun mdicament se base sur une documentation complte de la qualit, de la prclinique et de la clinique. La documentation doit dmontrer un rapport bnfice/risques favorable dans lindication revendique selon les standards scientifiques reconnus (evidence based medicine). La lgislation prvoit dans certains cas des procdures simplifies dautorisation de mise sur le march et des allgements de la documentation dautorisation fournir. Afin de promouvoir en Suisse des AMM de produits radiopharmaceutiques actuellement couramment utiliss sur la base dautorisations spciales, linstitut, daccord avec la Commission des produits radiopharmaceutiques

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RS 812.212.1, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_1.html

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiques(COPR, ci-aprs la Commission) 2, entend privilgier une expertise centre sur les risques (risk oriented approach) 3 . Dans tous les cas, une documentation complte de la qualit est requise. Les aspects qui relvent spcifiquement de la radioprotection font lobjet dautres documents dits par lOffice fdral de la sant publique (OFSP) 4 . 2 Objet Les prsentes instructions ont pour objet de spcifier les exigences lies lautorisation de mise sur le march des produits radiopharmaceutiques en Suisse. 3 Champ dapplication Les prsentes instructions sont destines au secteur Mise sur le march de Swissmedic. Les prsentes instructions sappliquent la documentation et lexpertise scientifique des demandes dautorisation ou de modification pour les produits radiopharmaceutiques, lexclusion des procdures purement administratives (p.ex. renouvellement administratif de lautorisation). Ces instructions sont appliques en particulier dans les processus suivants: Premire autorisation de nouveaux principes actifs (NAS) & divers (y c. modifications essentielles) (ZL 101) Modifications soumises approbation avec expertise scientifique (ZL 302) 4 Bases juridiques Mdicaments La procdure (notamment simplifie) dautorisation des produits radiopharmaceutiques dcoule en particulier des bases juridiques suivantes (dispositions de lois et dordonnances): Loi fdrale du 15 dcembre 2000 sur les mdicaments et les dispositifs mdicaux (loi sur les produits thrapeutiques, LPTh 5 ): Art. 10 Conditions lies lautorisation de mise sur le march Art. 13 Mdicaments et procds autoriss la mise sur le march ltranger 6 Art. 14 Procdures simplifies dautorisation de mise sur le march Ordonnance du 17 octobre 2001 sur les autorisations dans le domaine des mdicaments (OAMd 7 ): Art. 3ff. Ordonnance du 9 novembre 2001 de lInstitut suisse des produits thrapeutiques sur les exigences relatives lautorisation de mise sur le march des mdicaments (Ordonnance sur les exigences relatives aux mdicaments, OEMd 8 ):2 3

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Selon art. 32 ORaP, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a32.html Il sagit de pondrer les risques potentiels et de centrer lexpertise de linstitut sur les aspects essentiels susceptibles de mettre en cause la scurit du mdicament. Ainsi, par exemple, les radiodiagnostiques nont en principe pas deffet pharmacologique aux doses administres et la documentation toxicologique peut tre drastiquement restreinte. Par contre, la biodistribution dtermine la qualit et lutilit de limagerie de manire dterminante. Lexpertise se basera sur la qualit de limagerie et la biodistribution. Loi sur la radioprotection: http://www.admin.ch/ch/f/rs/c814_50.html Ordonnance dans le domaine de la radioprotection: http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02884/02886/index.html?lang=fr Directives OFSP / Notices OFSP: http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02885/02890/index.html?lang=fr RS 812.21, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_21.html Voir galement ordonnance administrative sur lapplication de lart. 13: Instructions Excution de larticle 13 LPTh, http://www.swissmedic.ch/rechtstexte/00626/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1ae2IZn4Z 2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdX93gmym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A-RS 812.212.1, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_1.htmlZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 3 / 26

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiques Art. 3 Documentation sur les essais analytiques, chimiques et pharmaceutiques Art. 12 Textes et donnes devant figurer sur les rcipients et le matriel demballage Ordonnance du 22 juin 2006 de lInstitut suisse des produits thrapeutiques sur lautorisation simplifie de mdicaments et lautorisation de mdicaments sur annonce (OASMd 9 ): Art. 4 Conditions Art. 12 Principe Radioprotection Loi fdrale du 22 mars 1991 sur la radioprotection (LRaP 10 ) Ordonnance du 22 juin 1994 sur la radioprotection (ORaP 11): Art. 30 Autorisation Art. 31a Prparation et Synthse12 Art. 32 Commission Ordonnance du 21 novembre 1997 sur lutilisation des sources radioactives non scelles Directives dorganisations fatires Il convient dobserver les directives pertinentes (ICH 14 , EANM 15 , ) 5 Documents connexes13

Identification des documents ZL000_00_004f_RL Directive Dlais applicables aux demandes dautorisation ZL000_00_003f_CL Contrle formel ZL000_00_004f_CL Contrle formel art. 13 LPTh ZL000_00_006f_FO Dclaration des produits radiopharmaceutiques ZL000_00_009f_MB Exigences appliques linformation destine aux professionnels sur les produits radiopharmaceutiques ZL000_00_006f_MB Documentation dautorisation pour des produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux principes actifs (NAS) ZL000_00_007f_MB Liste positive: produits radiopharmaceutiques non autoriss en Suisse et bnficiant du statut well established use ZL000_00_008f_MB Essais prcliniques et cliniques de produits radiopharmaceutiques (Points to Consider)

6 Emoluments LOrdonnance du 22 juin 2006 sur les moluments de linstitut suisse des produits thrapeutiques (Ordonnance sur les moluments des produits thrapeutiques, OEPT 16 ) fait foi, notamment lart. 6.

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RS 812.212.22, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_22.html RS 812.212.23, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_23.html RS 814.50, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_50/index.html RS 814.501, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/index.html Bonnes pratiques: voir Guidelines on Good Radiopharmacy Practice (cGRPP) in the Preparation on Radiopharmaceuticals de lEANM, https://www.eanm.org/scientific_info/guidelines/gl_radioph_cgrpp.php?navId=54 RS 814.554, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c814_554.html www.ich.org https://www.eanm.org/ RS 812.214.5, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_214_5.htmlZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 4 / 26

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiques7 Dfinitions et abrviations

7.1 Produit radiopharmaceutique Lannexe 1 de lOrdonnance sur la radioprotection (ORaP) 17 dfinit comme suit les produits radiopharmaceutiques: Mdicament qui contient des radionuclides dont les rayonnements sont utiliss des fins diagnostiques ou thrapeutiques. Sont rputs produits radiopharmaceutiques au sens de la prsente ordonnance, notamment: a) les produits pharmaceutiques qui contiennent, sous forme directement utilisable, un ou plusieurs radionuclides [radiopharmaceutique prt administrer]; b) les composants non radioactifs (kits) qui sont utiliss pour fabriquer des produits radiopharmaceutiques par marquage avec des radionuclides immdiatement avant lapplication lhomme [kit, trousse de marquage]; c) les gnrateurs de radionuclides possdant un nuclide mre fix produisant un nuclide fille qui peut tre extrait par lution ou par un autre procd et qui sert la prparation dun produit radiopharmaceutique [gnrateur]; d) les radionuclides qui servent directement ou comme prcurseurs au marquage radioactif dautres substances (composs entraneurs, cellules, protines plasmiques) avant leur application [prcurseur, solution de marquage]. 7.2 Produits radiopharmaceutiques prsentant un risque lev 18 Trousses de marquage pour application thrapeutique, radiopharmaceutique pour tomographie par mission de positrons (TEP), radiopharmaceutique produit sur place (avec des formulations en kit). 7.3 AMM BPF CEP CTD DMF EANM EDQM GMP HMEC ICRP LRaP LPTh NAS NTA OAMd OASMd Abrviations Autorisation de mise sur le march Bonnes Pratiques de Fabrication Certificate of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use Drug Master File European Association of Nuclear Medicine European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare Good Manufacturing Practice Human Medicines Expert Committee International Commission on Radiological Protection Loi fdrale sur la radioprotection Loi fdrale du 15 dcembre 2000 sur les mdicaments et les dispositifs mdicaux (loi sur les produits thrapeutiques) New Active Substance, soit nouveau principe actif Notice to Applicants Ordonnance sur les autorisations dans le domaine des mdicaments Ordonnance du 22 juin 2006 de linstitut suisse des produits thrapeutiques sur lautorisation simplifie de mdicaments et lautorisation de mdicaments sur annonce

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RS 814.501, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/app1.html Exigences spciales concernant prparation et synthse, cf. art. 31a ORaP, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a31a.htmlZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 5 / 26

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquesOEMd Ordonnance du 9 novembre 2001 de linstitut suisse des produits thrapeutiques sur les exigences relatives lautorisation de mise sur le march des mdicaments (ordonnance sur les exigences relatives aux mdicaments) Ordonnance du 22 juin 2006 sur les moluments de linstitut suisse des produits thrapeutiques (ordonnance sur les moluments des produits thrapeutiques) Office fdral de la sant publique Ordonnance du 17 octobre 2001 sur les mdicaments Ordonnance du 22 juin 1994 sur la radioprotection Post Marketing Surveillance Periodic Safety Update Report Summary of Product Characteristics Tomographie par mission de positrons Principes dexamen des demandes

OEPT

OFSP OMd ORaP PMS PSUR SmPC TEP 8

8.1 La procdure dAMM et lexpertise Le requrant doit tre domicili en Suisse et disposer des autorisations dexploitation ncessaires de linstitut (voir art. 10 LPTh) ainsi que de lOFSP (voir art. 28 LRaP). La demande dAMM accompagne de la documentation dautorisation est adresse linstitut. La documentation est expertise par la Commission, qui met un avis consultatif. LOFSP donne son assentiment (voir art. 30 ORaP 19 ). Linstitut tablit une liste de questions (LoQ, List of Questions), puis, aprs que la requrante a rpondu celle-ci et fourni la documentation complmentaire, tablit un pravis. Ltablissement de lAMM ncessite que la requrante fournisse linstitut les lments dinformation et demballage dfinitifs. Le cas chant, le comit dexperts de linstitut (HMEC) peut tre consult. Cest par exemple le cas des radiothrapeutiques innovants. La documentation de la qualit des prparations biotechnologiques est galement expertise par les spcialistes de linstitut. Dans tous les cas, lexpertise tient compte des spcificits de la prparations, des AMM dj tablies et des pratiques cliniques nationales et internationales connues pour le groupe de prparations concernes ainsi que du principe de la proportionnalit, conformment aux dispositions lgales et aux mandats de linstitut et de la Commission. 8.2 Scientific advice Pralablement au dpt de la demande, le requrant peut demander conseil linstitut, afin de clarifier dventuelles questions (scientific advice). Cet avis ne prjuge en rien de lexpertise du dossier par la Commission et linstitut ou de la dcision finale. Pour les aspects purement matriels de la cration du dossier, il convient de sadresser un bureau de consultants spcialiss. 8.3 Produits innovants Sapplique en rgle gnrale la procdure standard pour les prparations contenant de nouvelles substances (NAS). Ceci concerne en particulier les nouvelles substances radiothrapeutiques 20.19 20

Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a30.html Voir galement: Instructions sur les nouveaux principes actifs (NAS), Lien: http://www.swissmedic.ch/org/00064/00067/00331/00629/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 6 / 26

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquesToutefois, pour certaines prparations innovantes hors NAS, des simplifications ne sont pas exclues aprs consultation des Swissmedic 21 . 8.4 Autorisation simplifie Dans tous les cas, une documentation complte de la qualit est requise 22 . Lautorisation simplifie a une incidence sur le contenu des documents pr-cliniques et cliniques 23 . Les produits radiopharmaceutiques susceptibles de faire lobjet dune procdure simplifie relvent essentiellement des catgories suivantes: 8.4.1 Mdicaments importants contre les maladies rares (mdicaments orphelins) Selon art. 14 al. 1 lit. f LPTh, linstitut prvoit des procdures dAMM simplifies pour les mdicaments importants contre les maladies rares [mdicaments orphelins, Orphan Drugs]. Statut de mdicament orphelin Pour quune procdure dAMM simplifie puisse tre applique, il faut que le statut de mdicament orphelin soit octroy par linstitut sur demande du requrant (art. 4 OASMd 24 ). Le statut est octroy si le mdicament est destin au diagnostic, la prvention ou au traitement dune maladie mettant la vie en danger ou entranant une invalidit chronique et dont lincidence ne dpasse pas 5/10'000 habitants en Suisse. Sil est difficile dtablir une incidence pour les conditions dans lesquelles la prparation est utilise, le requrant peut demander se baser sur le nombre dutilisations annuelles. Le statut de mdicament orphelin est reconnu sil a t accord pour la prparation ou le principe actif dans lindication revendique dans un pays ayant institu un contrle des mdicaments quivalent (dans la pratique, il sagit en gnral de lUE et des Etats-Unis). Le statut nimplique en Suisse aucune protection ou exclusivit pour la prparation et nest pas indispensable pour une ventuelle renonciation de linstitut aux moluments si la prparation sert un intrt public prpondrant (voir art. 6 et 7 OEPT). Le statut de mdicament orphelin est relativement rcent au niveau international et est destin en principe de nouveaux traitements. De lavis de linstitut, il nest pas adquat pour des prparations anciennes tablies de longue date. Procdure dautorisation de mdicaments orphelins Les modalits de la procdure dAMM pour des mdicaments orphelins au statut reconnu sont dcrites aux articles 24 ss OASMd 25. 8.4.2 Prparation autorise ltranger Si la prparation a t autorise rcemment dans dautres pays ayant institu un systme de contrle des mdicaments jug quivalent (CE-EEE, AELE, Australie, Japon, Nouvelle-Zlande, USA), linstitut tient compte de la dcision adopte ltranger. Pour les dtails, voir les Instructions Excution de larticle 13 LPTh 26. Il convient toutefois de noter que les dispositions suisses concernant la radioprotection sappliquent. En particulier, la demande doit tre expertise par la Commission, qui peut demander des donnes non exiges ltranger, comme par exemple desln1ae2IZn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdH53gWym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A-- et ZL000_00_006f_MB_Documentation_autorisation_produits_radiopharmaceutiques_NAS Voir tableau 4 de la prsente ordonnance Voir tableau 1 de la prsente ordonnance Voir tableaux 2 et 3 de la prsente ordonnance Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a4.html Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a24.html Lien: http://www.swissmedic.ch/rechtstexte/00626/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1ae2IZn4Z 2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdX93gmym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A-ZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 7 / 26

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquesrsultats dimagerie pour des gnriques de radiodiagnostics connus (voir ci-dessous principes actifs connus). 8.4.3 Prparations avec principe actif connu (notamment gnriques) Une prparation comparable est dj autorise en Suisse. Pour autant que la protection du premier requrant pour cette prparation originale soit chue (art. 12 LPTh), la requrante dune prparation similaire (p. ex. gnrique) peut adresser linstitut une documentation rduite. Pour lvaluation de lefficacit et de la scurit du mdicament, linstitut se base indirectement sur la documentation et lvaluation de la prparation originale du premier requrant. Afin de faire le lien entre celle-ci et la nouvelle prparation, le nouveau requrant doit livrer des tudes comparatives pertinentes (bridging). Pour les gnriques administrs par voie orale, il sagit classiquement dtudes de bioquivalence. Toutefois, les produits radiopharmaceutiques sont pour la plupart des solutions administration intraveineuses. Pour dautres mdicaments administrs par voie intraveineuse, il nest en gnral pas requis dtudes de bridging, pour autant quil sagisse de solutions vraies (solutions molculaires) et la seule documentation de la qualit suffit. Dans le cas particulier des produits radiopharmaceutiques, toutefois, il faut noter que des diffrences minimes de la qualit, de la synthse ou du marquage peuvent avoir des rpercussions cliniques profondes, notamment sur la biodistribution de la prparation. Ainsi, pour les produits radiopharmaceutiques, il est toujours exig que soient livrs au minimum: Radiodiagnostics: rsultats dimagerie et/ou donnes de pharmacocintique humaine (essentiellement biodistribution) Radiothrapeutiques: tude dquivalence clinique en comparaison avec la prparation originale ou tude dutilisation chez un nombre limit de patients. Pour les solutions ou suspensions collodales, des donnes prcliniques (p. ex. biodistribution) et/ou cliniques (p.ex. efficacit) sont toujours requises. 8.4.4 Well established use Si la littrature scientifique dmontre que les principes actifs dun mdicament sont utiliss depuis au moins 10 ans, que le diagnostic ou le traitement est gnralement reconnu et prsente une efficacit et une scurit suffisantes, la demande peut se baser sur une documentation purement bibliographique (art. 12, al. 3, lit. c OASMd 27 ). Pour des principes actifs qui ne sont pas contenus dans des prparations dj autorises en Suisse, il faut toutefois noter quil est souvent difficile de runir des donnes bibliographiques probantes selon les critres scientifiques modernes. Ceci constitue un obstacle lautorisation dune prparation, mme utilise en Suisse rgulirement et de longue date sur la base dautorisations spciales selon OAMd. Afin de rsoudre cette contradiction, linstitut, dentente avec la Commission, peut considrer certaines prparations comme cliniquement bien tablies, sur la base de lexprience dutilisation en Suisse et/ou ltranger. Linstitut prend en compte les directives dorganisations fatires comme lEANM. Les prparations dcrites dans la pharmacope sont aussi gnralement considres comme bien tablies. Une liste positive de prparations lusage bien connu est tablie en collaboration avec la Commission et publie par linstitut (voir document connexe: Aide-mmoire: Liste positive des produits radiopharmaceutiques non autoriss en Suisse et bnficiant du statut well established use). Pour ces prparations, linstitut accepte dautoriser la prparation sur la base de la documentation de la qualit et de donnes supplmentaires limites pour la prparation individuelle (p. ex. dimagerie et/ou de biodistribution). Ceci est valable, mme si aucune prparation contenant les principes actifs concerns nest encore autorise en Suisse.

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Lien : http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a12.htmlZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 8 / 26

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquesProduits fabriqus par une pharmacie dhpital ou un centre de radiopharmacie et destins aux besoins hospitaliers Ces prparations sont par principe susceptibles dtre autorises dans le cadre dune procdure simplifie (art. 14, al. 1, lit. d HMG 28). Concrtement, cette disposition concerne essentiellement des prparations lusage bien tabli et/ou des prparations trs courte dure de vie pour tomographie par mission de positrons (TEP) rgulirement utilises. Naturellement, il est ncessaire quun centre prenne la responsabilit de requrante et dtentrice de lAMM. Lautorisation permet la livraison du produit dautres hpitaux en Suisse, pour autant que la demi-vie du radionuclide le permette. Il faut noter que cette disposition ne permet pas dautoriser des prparations innovantes (nouveaux principes actifs, NAS) ou des prparations biotechnologiques sur la base dune autorisation simplifie. 8.5 Pharmacovigilance renforce La pratique librale dcrite ci-dessus tant base sur une valuation des risques, la pharmacovigilance revt une importance particulire, en labsence de documentation prclinique et clinique dtaille. Ainsi, linstitut peut prescrire des obligations de pharmacovigilance particulires. Il convient en effet de constater que linstitut reoit peu de rapports deffets secondaires pour les produits radiopharmaceutiques. Ceci peut tre d la relative innocuit de certaines prparations (p. ex. radiodiagnostics), mais aussi un under-reporting important, probablement aussi concernant les ractions dhypersensibilit. 8.6 Radioprotection Il convient de sadresser aux services comptents de lOFSP 29 . 8.7 Aspects particuliers 8.4.5

8.7.1 Radiodiagnostics La quantit de molcule marque administre est en gnral trs faible et il ny a gnralement pas lieu de sattendre des effets pharmacologiques. Toutefois, il convient de tenir compte des effets indsirables susceptibles de se produire faible concentration, comme les ractions dhypersensibilit. En gnral, la documentation de qualit ainsi que des rsultats dimagerie et/ou des donnes de biodistribution suffisent. Dans les cas o un diagnostic spcifique doit tre obtenu, il convient de dterminer la sensibilit et la spcificit du radiodiagnostic en comparaison avec un standard tabli. 8.7.2 Marquage des kits Le kit (trousse de marquage) est considr comme mdicament prt lemploi. On entend par fabrication au sens da la lgislation sur les produits thrapeutiques toutes les tapes de fabrication qui vont des principes actifs la libration du kit en vue de sa distribution dans le cadre de lAMM. Lutilisation du kit est dcrite dans linformation sur le mdicament (notice demballage). Celle-ci est expertise par la Commission et linstitut sur la base de la documentation de qualit fournie par le requrant. Le radio-marquage du kit par lutilisateur ainsi que le contrle de qualit subsquent (dtermination de la puret radiochimique) ne sont pas considrs comme fabrication, mais comme tape de prparation, indpendamment de la complexit des procds utiliss. Ces tapes de prparation et de contrle doivent tre opres selon les procdures dcrites dans linformation sur le mdicament (dans le cas contraire, il sagit dun off label use sous la seule responsabilit de lutilisateur), par un personnel qualifi et conformment aux bonnes pratiques radiopharmaceutiques (cGRPP) 30.

28 29

30

Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_21/a14.html Ordonnance dans le domaine de la radioprotection, Lien: http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02884/02886/index.html?lang=fr Voir art. 31a ORaP; www.eanm.orgZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 9 / 26

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiques8.7.3 Synthse des prparations TEP Eu gard la complexit de cette opration et la courte demi-vie qui ne permet pas de procder tous les tests de contrle de qualit avant libration des lots, la validation du procd de synthse et de fabrication est un lment majeur de la documentation et de lexpertise. 8.7.4 Gnrateurs Les gnrateurs de radionuclides rpondent aux besoins de la mdecine nuclaire, qui ncessite de disposer en tout temps sur place dune activit importante de radionuclides courte demi-vie. Cette procdure permet de rduire la logistique fastidieuse des commandes. Les gnrateurs sont des installations qui permettent de sparer de manire rpte un nuclide fille courte dure de vie dun nuclide mre dure de vie plus longue. Les gnrateurs sont chargs de radionuclide mre par le fabricant. La sparation du radionuclide fille, form en permanence partir du nuclide mre, est ralise sur le lieu dutilisation. Le gnrateur le plus connu est le 99Mo- / 99m Tc-gnrateur. Des gnrateurs TEP sont galement disponibles depuis quelque temps (comme le 68Ge/ 68Ga). Un systme dlution est gnralement compos dune colonne en verre avec un adsorbant spcifique sur lequel est fix le nuclide mre. Le radionuclide fille form dispose de nouvelles proprits dadsorption et peut tre libre de la colonne par un luant adapt. Lors du contrle de qualit de lluat, il faut veiller ce quaucun nuclide mre nai t lu (contrle de relargage). Les donnes suivantes doivent tre fournies: Description et construction du gnrateur, y. c. blindage Mode dutilisation Plan dlution Relargage du nuclide mre Contrle de qualit (QC) par lutilisateur Contrle de la scurit oprationnelle des gnrateurs: Prire de se rfrer laide-mmoire documentation dautorisation pour des produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux principes actifs (NAS) chapitre 6. 8.7.5 Information sur le mdicament Le format requis est dcrit dans un aide-mmoire de linstitut 31. Il convient de tenir compte des directives des organisations fatires (p. ex. EANM 32 ). Un soin particulier doit tre apport la description dun ventuel usage en pdiatrie, en tenant compte notamment de la pertinence et de la prvalence des indications revendiques dans cette population. Les donnes dexposition doivent en principe correspondre aux dernires publications de lICRP 33. 9 Documentation

9.1 Exigences formelles lies la documentation Afin de ne pas compliquer inutilement lautorisation de produits radiopharmaceutiques, des dossiers dans un format non CTD pourront galement tre accepts titre exceptionnel et dans des cas dment justifis. Le dossier devra alors tre rdig dans une langue administrative officielle de la Suisse (franais, allemand ou italien) ou en anglais. Pour que linstitut ainsi que tous les experts concerns disposent dun nombre suffisant dexemplaires de la documentation, les modules du CTD 3, 4 et 5 doivent tre envoys en cinq exemplaires spars; un exemplaire au moins doit tre fourni sous forme papier. Les autres exemplaires peuvent31

32 33

Voir aide-mmoire : Exigences appliques linformation destine aux professionnels sur les produits radiopharmaceutiques, Lien: http://www.swissmedic.ch/org/00064/00067/00331/00631/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6 ln1ae2IZn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdIF_e2ym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A-www.eanm.org www.icrp.orgZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 10 / 26

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquestre fournis sous format lectronique (sur support CD/DVD). Les documents administratifs, textes de linformation professionnelle, textes demballage et touts les lments du module 2 (2.2, 2.3, 2.4, 2.5. 2.6 et 2.7 du CTD) doivent tre soumis en 15 exemplaires chacun sous forme papier. Swissmedic apprcie lenvoi dun exemplaire supplmentaire sous forme lectronique (sur support CD/DVD). Les images originales des scans ou des scintigraphies doivent tre envoyes en cinq exemplaires sous forme lectronique (sur CD ou DVD) dans un format de fichier adapt. Les images doivent tre fournis la fois dans le format natif (p. ex. DICOM) et dans un format standard lisible sur tout ordinateur de bureau. Les donnes rendues anonymes des patients ainsi que les modalits de limagerie doivent tre indiques. 9.2 Contenu de la documentation On trouvera rcapituls ci-aprs les aspects spcifiques du contenu de la documentation des produits radiopharmaceutiques (mentionns en dtail dans laide-mmoire documentation dautorisation pour des produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux principes actifs (NAS). Les points cits doivent galement tre pris en compte de manire approprie en cas de demande dautorisation simplifie. 9.2.1 Pre-Submission Lorsque le requrant souhaite un Pre-Submission Meeting avec Swissmedic, il doit envoyer une demande dans ce sens linstitut en y joignant les documents suivants: Rsum du profil de la prparation Prise de position et justificatifs sur limportance diagnostique et clinique Environnement conomique et clinique, y compris donnes dincidence Statut dautorisation ltranger Liste des donnes et tudes disponibles 9.2.2 Demande dautorisation Tous les documents sont soumettre de manire coordonne en un seul envoi complet. 9.2.2.1 Documents administratifs (module 1 CTD / Part I NTA) Il faut envoyer, pour les produits radiopharmaceutiques prts lemploi, les gnrateurs, les prcurseurs et les kits, les documents suivants: Lettre daccompagnement: La lettre daccompagnement doit rcapituler les principaux aspects de la prparation et de la documentation dautorisation. Index: Index gnral dtaill de la documentation avec indication de lemplacement ou de la rfrence (module CTD / partie NTA, volume et page). Formulaires usuels: Notamment formulaires Demande dautorisation / de modification, dclaration complte, Statut des demandes dautorisation dposes ltranger (cf. www.swissmedic.ch). Formulaire Dclaration des produits radiopharmaceutiques: Y compris activit spcifique. Formulaire Renseignements concernant les fabricants: Tous les fabricants du produit fini et des principes actifs (pour les nuclides: tous les chelons partir de la cible ou du prcurseur) doivent tre mentionns. Certificats de BPF: Un certificat BPF datant de 3 ans au plus doit tre soumis pour chacun des fabricants mentionns dans le formulaire Renseignements concernant les fabricants, fabricants des principes actifs compris.

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiques Autorisations dexploitation: Autorisation dexploitation de Swissmedic: copie de loriginal (cf. OAMd). Autorisation dutilisation de substances radioactives dlivre par lOFSP: copie de loriginal ou de la demande (cf. ORaP). Information professionnelle: Projet, cf. aide-mmoire: Exigences appliques linformation destine aux professionnels sur les produits radiopharmaceutiques 34 . Information professionnelle trangre: Summary of Product Characteristics (SmPC): projet et/ou information professionnelle approuve par les autorits; mode demploi dtaill. Elments demballage: Pour lemballage primaire, la gaine en plomb, le cartonnage, les tiquettes de la prparation marque, etc., selon annexe 3 OEMd. Donnes supplmentaires sur le matriel demballage de mdicaments radioactifs: Le symbole radioactivit, lactivit, la date de calibration, la date de premption (ddmmyy:timeCET/GMT) et les instructions spciales dentreposage. 9.2.2.2 Rcapitulations / Expert Reports (module 2 CTD / Parts IIZ, IIIZ, IVZ NTA) Ces documents doivent tre rdigs par un spcialiste expriment du domaine concern et comprendre une analyse critique des donnes. Ils doivent tre signs et dats et le curriculum vitae (CV) de leur auteur doit tre joint. Ces donnes doivent tre fournies pour les produits radiopharmaceutiques prts lemploi, gnrateurs, prcurseurs et kits. Qualit: Ce document doit intgrer en particulier une justification de la composition et du procd de dveloppement, ainsi quune analyse des risques. Prclinique: Il convient de soumettre, mme pour les prparations contenant des principes actifs connus, au moins un rcapitulatif de scurit relatif aux aspects prcliniques, en se focalisant sur les particularits de la prparation, excipients compris. Seules doivent tre envoyes des donnes pertinentes rcentes provenant de publications. Clinique: Les donnes sur lefficacit et la scurit de la prparation ainsi que le rapport bnfice-risques par rapport des produits diagnostiques ou thrapeutiques existants doivent tre examins et discuts. 9.2.2.3 Qualit (module 3 CTD / Part II NTA) Dveloppement pharmaceutique: Plan de dveloppement et justification. Sapplique aux produits radiopharmaceutiques prts lemploi, gnrateurs, prcurseurs et kits. Principes actifs: Procd de fabrication complet (pour les nuclides: de la cible ou du prcurseur jusquau principe actif), y compris DMF. Tous les fabricants doivent figurer dans le formulaire Renseignements concernant les fabricants (cf. 9.2.2.1 Documents administratifs). Sapplique aux produits radiopharmaceutiques prts lemploi, gnrateurs, prcurseurs et kits. Composition de la prparation:Mdicament prt lemploi Y compris activit, activit spcifique, 35 entraneurs , excipients avec indication Gnrateur Description du gnrateur avec Prcurseur Y compris activit et spcifications de Kit Avec donnes prcises sur le principe actif et tous

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Lien: www.swissmedic.chZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 12 / 26

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquesde leur fonction, spcifications de puret, pH etc. illustrations, activit, spcifications de puret, etc. puret. les excipients, y compris leur fonction, notamment en relation avec le marquage.

Excipients: Caractrisation prcise des excipients. Rcipients, seringues et accessoires:Mdicament prt lemploi Comme laccoutume Gnrateur Prcurseur Kit documenter tout spcialement en relation avec des interfrences possibles avec le marquage, pour autant que les composants (tels que matires plastiques, mtal) puissent interfrer avec le marquage ou adsorber le principe actif.

Procd de fabrication (y compris donnes de validation et analyse de la scurit): La validation du procd de fabrication et lanalyse des risques (cest--dire lanalyse critique de facteurs perturbateurs possibles et les mesures de scurit correspondantes) doivent assurer une qualit reproductible. Pour les prparations TEP: voir point 10.1. Prescriptions danalyse: Selon la pharmacope ou valides. Spcifications: Spcifications de la Ph. Eur., spcifications propres lentreprise avec justification. Les spcifications pertinentes pour lutilisateur (puret du radionuclide, puret radiochimique, activit spcifique, pH, etc.) doivent tre mentionnes dans linformation professionnelle. Utilisation, prescriptions de marquage et contrle de qualit:Gnrateur Le gnrateur doit satisfaire la monographie de la Ph. Eur. (si elle existe). Si cela nest pas le cas, il faut prouver que lluat est adapt au marquage de kits autoriss. Les rapports de marquage correspondants doivent tre soumis. Le plan dlution (avec frquence des lutions) pour parvenir lactivit et la puret adaptes aux Kits ou ladministration au patient doit tre tudi et indiqu en dtail dans linformation professionnelle. Prcurseur Il faut prouver que le prcurseur est appropri au marquage de kits autoriss. Les rapports de marquage correspondants doivent tre soumis. Kit Les spcifications du nuclide, de lluat du gnrateur ou du prcurseur requis pour le marquage, doivent tre valides et indiques dans linformation professionnelle. dfaut, il faut renvoyer la monographie de la pharmacope si elle existe. Le procd de marquage entirement valid (matriel et mthodes) doit tre dcrit de manire complte dans linformation professionnelle. Le contrle de qualit des kits marqus sur place avant ladministration aux patients doit tre valid et dcrit de manire circonstancie dans linformation professionnelle. Le rendement de marquage minimal resp. la puret radiochimique doit satisfaire aux exigences de la pharmacope. Pour les kits qui ne sont dcrits dans aucune pharmacope, les spcifications proposes doivent tre justifies dans loptique de lefficacit et de la scurit.

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Il sagit de la prsence du nucleide froid en excsZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 13 / 26

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiques Puret du radionuclide, puret radiochimique, puret chimique: Ces critres, qui dterminent lexposition des patients, doivent tre spcifis. Ils doivent satisfaire aux exigences de la pharmacope ou dfaut (si aucune monographie nexiste), les mthodes danalyse propres lentreprise doivent tre intgralement valides et les spcifications justifies. Le spectre dimpurets influe sur la scurit. En outre, des contaminations par des mtaux peuvent nuire au marquage de kits. Le profil dimpurets diffre galement selon que les nuclides sont produits par fission ou non. La puret chimique doit tre entirement tudie dans tous les dtails dans le cadre de la validation. Pour les prparations non dcrites dans la pharmacope, il faut en particulier analyser, valider et spcifier la puret du radionuclide. En plus, pour les gnrateurs: Les contrles de qualit que lutilisation doit excuter doivent tre mentionns dans linformation mdicale. Relargage du nuclide mre: Ce paramtre doit tre spcifi pour les gnrateurs qui ne sont pas dcrits dans la Ph. Eur. et les spcifications doivent tre justifies sur la base de donnes toxicologiques. Le procd de fabrication doit tre valid avec soin, afin de garantir la reproductivit de la qualit et de la scurit. Prsence de matriel de la phase stationnaire dans lluat: Ce paramtre doit tre spcifi et les spcifications justifies. Virologie (y compris prions), teneur en ADN: Indispensable pour les produits biotechnologiques ou les prparations base de sang humain. Strilit: Pour toutes les prparations parentrales, les rgles applicables une fabrication strile doivent tre respectes pendant tout le processus de fabrication. La documentation doit comprendre les documents de validation pertinents ainsi quune courte description des locaux et des quipements. Stabilit:Mdicament prt lemploi Gnrateur Prcurseur Il faut tenir compte tout particulirement de la radiolyse. La dure de conservation propose ainsi que les conditions dentreposage doivent tre documentes, valides et justifies. Kit Le rendement du marquage doit tre contrl intervalles rguliers au cours de la priode de stockage. Il convient de valider la stabilit de la prparation marque et de mentionner sa dure maximale de stockage et les conditions de stockage correspondantes.

Prparations cliniques exprimentales: Si une autre formulation que celle de la prparation pour laquelle une autorisation est demande a t tudie dans le cadre des essais cliniques, toutes les caractristiques de la prparation exprimentale doivent tre indiques et la transfrabilit des donnes la prparation soumise doit tre atteste par le biais de bridging studies et discute de manire critique. Documentation du processus de fabrication et certificats danalyse: Il faut soumettre la documentation du processus de fabrication et des certificats danalyse de 5 lots reprsentatifs au moins. Pour les prparations TEP, une prsentation sous forme de tableau des rsultats de 10 lots au moins (avec analyse critique) doit tre envoye. 9.2.2.4 Prclinique (module 4 CTD / Part III NTA) Donnes de toxicologie et pharmacologie:

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquesLes caractristiques toxicologiques, pharmacocintiques (et, le cas chant, pharmacodynamiques) du radionuclide, de la molcule porteuse et du compos marqu doivent tre documentes de faon spare, puisquil sagit de trois entits distinctes, qui se diffrencient sur ces aspects (notamment en matire de pharmacocintique). Sont particulirement importantes ici labsorption, la distribution, le mtabolisme et llimination (ADME). Pour les collodes, la biodistribution doit tre particulirement tudie, car elle influence directement la scurit (p. ex. dans la Synoviorthse). Pour les prparations contenant un principe actif connu, il est possible de renvoyer partiellement la documentation dune prparation dj autorise, condition quelle ne bnficie pas dune protection du premier requrant (ou aprs obtention de lautorisation du titulaire de lautorisation). Il faut, dans tous les cas, produire au moins une rcapitulation de la toxicologie, de la scurit et de lefficacit de la prparation faisant lobjet de la demande, en fournissant les donnes pertinentes issues des publications (y compris pour les excipients) ainsi quune analyse des risques. Les images des scintigrammes, des scans et de lhistologie, doivent tre de bonne qualit ( envoyer en 5 exemplaires sous forme p. ex. de CD/DVDs). Produits diagnostiques: Il faut mettre laccent sur la pharmacocintique et la dosimtrie. Le cas chant, potentiel dhypersensibilit et de sensibilisation. Produits thrapeutiques: Large analyse prclinique incluant la toxicit (aigu et chronique, en cas dapplications multiples ou deffets long terme), la radiotoxicit (aigu et tardive), la mutagnicit et, le cas chant, la toxicit pour la reproduction et la carcinognse. Limmunognicit est galement essentielle pour les produits biotechnologiques et les produits sanguins. 9.2.2.5 Clinique (module 5 CTD / Part IV NTA) Choix et conception des tudes: Le choix et la conception des tudes doivent tre motivs par le requrant. Produits diagnostiques: Imagerie: Images de trs bonne qualit (scans/scintigrammes) de la prparation soumise et le cas chant de la mthode comparative (en 5 exemplaires, p. ex. sous forme de CD/DVDs). Les mthodes et les quipements utiliss pour limagerie ainsi que les donnes (anonymes) des patients doivent tre dcrits en dtail. Diagnostic spcifique dune maladie: Sensibilit et spcificit par rapport une mthode de rfrence reconnue (si possible gold standard). Test biochimique, physiologique, fonctionnel: Indication des valeurs normales, variabilit et interprtation. Produits thrapeutiques: Imaging: Il faut gnralement effectuer un imagerie des fins de contrle de la distribution avant le traitement. Les modalits de cette imagerie doivent tre valides et dcrites de manire dtaille dans linformation professionnelle. Les scintigrammes et scans correspondants doivent tre soumis. Rapport statistique: Une analyse statistique des rsultats de ltude est indispensable. Modalits du traitement:

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquesIl faut dterminer si le traitement doit tre ambulatoire ou hospitalier et ce, eu gard lactivit administre, aux caractristiques de la prparation et aux dispositions lgales (notamment en ce qui concerne les excrtions). Des instructions prcises destines au spcialiste en mdecine nuclaire doivent tre indiques dans linformation professionnelle, en particulier dans la perspective de linformation du patient. Exprience PMS, si le produit est dj autoris ltranger: Rapports PSUR, y compris les donnes sur toutes les mesures officielles pertinentes par une autorit trangre. Exposition aux radiations: Donnes dtailles de dosimtrie douvrages de rfrence (comme dcides lICRP 36 ) et dessais cliniques. 10 Aspects critiques de certains groupes de produits Sont rcapituls ci-aprs des difficults frquentes ou les points essentiels (hot spots) en ce qui concerne la qualit, la scurit et la documentation dautorisation survenant pour divers types de produits radiopharmaceutiques. Les principaux points sont galement mentionns dans les tableaux 1 3 (voir chapitres 12.1 12.3). Il convient, pour tous les types de produits radiopharmaceutiques, de documenter les aspects suivants: Identit du radionuclide Puret du radionuclide Puret radiochimique Puret chimique Stabilit En plus, pour les prparations injectables: strilit

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiques

10.1

Prparations destines limagerie TEPExemples 18 F p. ex. sous forme de fluordeoxyglucose (FDG) Difficults Courte dure de demi-vie Activit leve Libration avant la fin de tous les contrles de qualit Validation cruciale Commentaires Si la prparation ne fait apparatre aucun effet toxicologique ou pharmacologique significatif la posologie recommande, on se concentrera dans la documentation sur les aspects suivants: Qualit: validation, analyse des risques Scurit: dose de radiations Efficacit: qualit de limagerie Il sagit dune rcapitulation sous forme de tableau des tapes de synthse avec indication des tapes critiques et des mesures de scurit techniques et analytiques (contrle en cours de fabrication). Il convient de rfrencer dans le tableau les documents de validation pertinents. Les effets toxicologiques et pharmacologiques de sous-produits ventuels lors dune synthse errone, ainsi que les analyses permettant didentifier des incidents au cours de la synthse, doivent tre pris en compte. Ce dernier aspect est particulirement important pour les prparations TEP, dans la mesure o les procdures de synthse sont complexes et o toutes les analyses du lot fabriqu ne peuvent pas tre ralises avant ladministration du fait de la courte dure de demi-vie du nuclide. Le rendement dpend de la mthode de synthse. Sur la base de la validation du procd de fabrication et des rsultats danalyse des lots pilotes, les limites suivantes doivent tre fixes et justifies: Rendement minimal (spcification) Limite dalarme: (suprieure aux spcifications minimales de rendement), en dessous de laquelle (malgr le respect des spcifications) une libration est impossible et un contrle du procd doit avoir lieu, avant fabrication du prochain lot. La validation du procd de fabrication et lanalyse des risques de la fabrication sont dune importance capitale.

Groupe Prparations TEP fabriques par cyclotron

Analyse des risques de fabrication

Rendement de synthse

Prparations TEP dure de vie extrmement courte fabriques par cyclotron Prparations TEP fabriques par gnrateur

15 11

O, 13N, C

Ces prparations de radionuclides dures de demi-vie de lordre de la minute sont fabriques (par cyclotron) et administres au patient sur place avant quun contrle de qualit ne soit possible. Du fait de la toxicit du nuclide mre (68Ge, 82Sr), son relargage prsente un risque de scurit critique. Une validation minutieuse doit garantir la robustesse du procd de fabrication et la reproductibilit de la qualit. Un contrle de qualit appropri par lutilisateur, notamment en ce qui concerne la puret du radionuclide aprs dcroissance dun ancien luat est indispensable.

Composs marqus 82 Rb ou 68 Ga

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Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiques10.2 Produits radiopharmaceutiques prts lemploiExemples Glules diode Difficults Exposition aux radiations Commentaires Dosimtrie

Groupe de produits Prparations thrapeutiques prtes lemploi Suspensions collodales pour synoviorthse

citrate dyttrium

Taille des particules / Pharmacocintique (biodistribution)

La scurit de la prparation doit tre atteste sur la base de donnes analytiques sur la distribution granulomtrique ainsi que de donnes pharmacocintiques (sur la distribution). Activit spcifique

Prparations diagnostiques prtes lemploi

123

I

Puret radionuclidique

10.3

Prparations contenant un entraneurExemples186

Groupe de produits Radionuclides contenant un entraneur

Difficults Toxicit aigu du mtal

Commentaires Extension des tudes prcliniques

Re

Interaction de lentraneur avec le marquage de kits

Validation minutieuse du procd de marquage

10.4

Kits, produits diagnostiquesExemples Tous les kits marqus avec 99mTc Difficults Statut doxydation et structure du complexe Puret radiochimique Procd et rendement de marquage Taille de particules et nombre de particules par utilisation (prlvement daliquots). Instabilit, oxydation, formation de collodes. Marquage (trop de pertechntate, formation dun sous-produit). Instabilit de la prparation marque. Fabrication Pharmacologie Commentaires Validation du procd de marquage Teneur en tain La stabilit du kit marqu ainsi que les conditions dentreposage correspondantes doivent tre valides et indiques dans linformation mdicale. Instructions dutilisation et validation du procd de fabrication et de marquage. Les mthodes danalyse et les rsultats de plusieurs lots doivent tre soumis. Atmosphre protectrice Teneur en tain Validation du procd de marquage Documentation spciale du marquage et de la puret radiochimique et caractrisation du complexe. La puret radiochimique doit tre contrle 38 selon les cGRPP pour chaque marquage. Qualit dtaille Prclinique, Imaging

Groupe de produits Kits Tc

Kits Tc sous forme de particules Kits phosphate

Nanocoll, MAA

HDP, MDP

Kits Tc 37 difficiles

MAG3, HMPAO

Peptides marqus

DOTATOC, DOTATATE

37

38

Kits difficiles: kits, dont le marquage comporte plusieurs tapes, des tapes critiques (comme le chauffage), ou une faible stabilit aprs marquage. Voir art. 31a ORaP.ZL000_00_006d_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10 ausgedruckt am 22.07.10 18 / 26

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10.5

Kits, produits thrapeutiquesExemples Zevalin (Ibritumomab tiuxetan) Difficults Qualit du marquage Part de nuclide libre Pre-Imaging ncessaire Scurit en matire dADN, virus, prions, immunognicit, activit immunologique des anticorps, protines ou peptides Commentaires Prclinique, clinique: le volume dpend de la molcule vectrice. Validation complte du procd de marquage. Une documentation ordinaire complte selon le standard NAS est requise.

Groupe de produits Kits, thrapeutiques

Produits biotechnologiques

Zevalin (Ibritumomab tiuxetan)

10.6

PrcurseursExemples chlorure dyttrium, chlorure dindium Difficults Toxicit du nuclide libre (Yttrium) et des composs marqus Activit pharmacologique ventuelle Puret chimique Marquage appropri des kits existants Commentaires Documentation prclinique adapte.

Groupe de produits Prcurseurs

Labsence de contaminations par des mtaux est minemment importante. Donnes de marquage de kits autoriss.

10.7

Prparations sanguinesExemples Seralb-I-125, Nanocoll, Maasol Difficults Scurit vis--vis des virus et des prions Commentaires Documentation spcifique similaire celle des prparations sanguines.

Groupe de produits Produits radiodiagnostiques contenant de lalbumine humaine

10.8

GnrateursExemples99

Groupe de produits Gnrateurs

Difficults Relargage du nuclide mre ou de matriel de la phase stationnaire dans lluat, cas particulier de puret du radionuclide, plan dlution, scurit dutilisation

Commentaires Qualit, en particulier puret, validation complte de lutilisation, plan dlution compris. Contrles de qualit par lutilisateur.

mTc, 68Ga

11 Entre en vigueur Les prsentes instructions entrent en vigueur le 1er avril 2010. Swissmedic, institut suisse des produits thrapeutiques Le Directeur Jrg H. Schnetzer

Berne, le 6 janvier 2010

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12 Tableaux Le tableau suivant rsume les informations contenues dans les tableaux 1 4.Tableau no pertinent pour les catgories de produits radiopharmaceutiques suivantes Module Objet

1

Produits diagnostiques et thrapeutiques Produits diagnostiques: Well established use / principes actifs connus Produits thrapeutiques: Well established use / principes actifs connus Prparations innovantes pour les produits diagnostiques et thrapeutiques

3: qualit

2

3

4

4: prclinique et 5: clinique 4: prclinique et 5: clinique 4: prclinique et 5: clinique

Rsum des principaux points relatifs la qualit et la documentation dautorisation. Rsum des principaux points relatifs la scurit, lefficacit et la documentation dautorisation. Rsum des principaux points relatifs la scurit, lefficacit et la documentation dautorisation. Rsum des donnes prcliniques et cliniques minimales fournir pour les prparations innovantes (hors NAS).

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Composition Dveloppement pharmaceutique Spcifications, procd de fabrication et procdures de contrle, donnes de validation, certificats danalyse, donnes gnrales de stabilit

Emploi, prescription de marquage, contrle de qualit, stabilit aprs marquage

Analyse des risques et validation tendue

Puret du radionuclide, puret radiochimique, puret chimique + + + + + + +

Identit du radionuclide Puret du radionuclide Puret radiochimique Puret chimique EXIGENCES SPECIALES

Prparations prtes lemploi, voie injectable Prparations prtes lemploi, voie orale Trousses de Techntium Standard marquage

Kits difficiles en plus Collodes

Hors techntium (p. ex. indium) Prcurseurs

Applicateur requis Etat doxydation et structure du complexe Teneur en tain du kit Dure de conservation / entreposage aprs marquage Eluat avec faible part de 99Tc Etapes critiques comme chauffage Consquences sur la puret radiochimique Taille des particules, distribution granulomtrique, nombre de particules Consquences sur la biodistribution Contaminations pouvant interfrer avec le marquage Spcifications minimales pour le marquage du kit

+ + + +

+

+

+ + +

+ +

QM-Ident: ZL000_00_006f_VV / V01 / bg, its, stb / ku / 08.03.10

imprim le 22.07.10

21 / 26

Swissmedic Hallerstrasse 7 CH-3000 Berne 9 www.swissmedic.ch Tl. +41 31 322 02 11 Fax +41 31 322 02 12

Strilit, y compris validation + + + + + +

12.1 Tableau 1: QUALITE (MODULE 3) DES PRODUITS DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES POUR TOUS LES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES: Donnes gnrales de qualit, notamment stabilit et validation des mthodes analytiques (si absentes de la pharmacope)

Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquesPOUR TOUS LES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES: Donnes gnrales de qualit, notamment stabilit et validation des mthodes analytiques (si absentes de la pharmacope) Identit du radionuclide Puret du radionuclide Puret radiochimique Puret chimique EXIGENCES SPECIALESTEP Fabriqu par cyclotron Fluor 18 Validation du procd Analyse des risques de la fabrication Rendement de synthse Comme pour le 18F, mais avec validation et analyse des risques particulirement minutieuses du fait du contrle de qualit impossible avant administration. Site Master File / le cas chant: autorisation requise pour le procd DEMANDER UN PRE-SUBMISSION MEETING Relargage du nuclide mre, plan dlution, validation Suppose des contrles qualit rguliers des utilisateurs DEMANDER UN PRE-SUBMISSION MEETING Contamination par virus, prions Plasma Master File requis Validation de la puret du radionuclide Relargage du nuclide mre, plan dlution, validation, contrle de qualit

Emploi, prescription de marquage, contrle de qualit, stabilit aprs marquage

Analyse des risques et validation tendue

Composition Dveloppement pharmaceutique Spcifications, procd de fabrication et procdures de contrle, donnes de validation, certificats danalyse, donnes gnrales de stabilit

Puret du radionuclide, puret radiochimique, puret chimique + + + + + +

+

+

Isotopes dure de vie extrme

+

++

Du gnrateur

+

+

Produits sanguins (il sagit de rares trousses de marquage) Nuclides contenant un entraneur Gnrateurs

+ + + + +

+

+ 39 +

39

Pour les prparations parentralesimprim le 22.07.10 22 / 26



Strilit, y compris validation + + + +

Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiques12.2 Tableau 2: PRODUITS DIAGNOSTIQUES au statut de well established use / avec principes actifs connus: PRECLINIQUE (MODULE 4) et CLINIQUE (MODUL 5)PRECLINIQUE En gnral, les produits radiodiagnostiques ont la dose administre, une faible toxicit et ne prsentent aucun effet pharmaco-dynamique. Les doses de radiations sont gnralement faibles. Lefficacit est atteste par limagerie et/ou la biodistribution. La scurit est justifie par la biodistribution spcifique. Il faut tenir compte de possibles ractions dhypersensibilit. Par contre, pour les prparations avec des nuclides contenant un entraneur, il faut prendre en considration la toxicit aigu potentielle du mtal par des donnes toxicologiques et cliniques appropries. Dosimtrie CLINIQUE Distribution, imaging, qualit de limagerie EXIGENCES SPECIALES Evaluation du rapport bnfice-risques44

Pharmacocintique, biodistribution

Bridging avec des prparations autorises

Donnes dapplication, tudes

Sensibilit, spcificit

Pharmacodynamie

Toxicit aigu 40

42

43

Prparations prtes lemploi Trousses de marquage Techntium Standard Kits difficiles Collodes Hors techntium

+ + + + +

+ + + ++ +

-

-

-

+ + + ++ +

(+) (+) (+) (+) (+)

-

-

+ + + + +

Effets indsirables 41 + + + + +

Radiotoxicit

Dosimtrie

+ + + + + Biodistribution en relation avec la taille des particules

40 41 42 43 44

En rgle gnrale, les prparations radiodiagnostiques ne sont pas administres de manire rpte et aux faibles doses, on ne sattend pas des effets long terme. Tenir compte des risques de ractions dhypersensibilit Par rapport un gold standard , en cas de diagnostic spcifique Des donnes de bridging sont des rsultats dtudes comparatives par rapport une prparation autorise Doit comporter une analyse de limportance de la prparation, notamment par rapport des alternatives existantesimprim le 22.07.10 23 / 26



Ordonnance administrative Instructions Autorisation des produits radiopharmaceutiquesPRECLINIQUE En gnral, les produits radiodiagnostiques ont la dose administre, une faible toxicit et ne prsentent aucun effet pharmaco-dynamique. Les doses de radiations sont gnralement faibles. Lefficacit est atteste par limagerie et/ou la biodistribution. La scurit est justifie par la biodistribution spcifique. Il faut tenir compte de possibles ractions dhypersensibilit. Par contre, pour les prparations avec des nuclides contenant un entraneur, il faut prendre en considration la toxicit aigu potentielle du mtal par des donnes toxicologiques et cliniques appropries. Dosimtrie CLINIQUE Distribution, imaging, qualit de limagerie EXIGENCES SPECIALES Evaluation du rapport bnfice-risques + + + + +

Pharmacocintique, biodistribution

Bridging avec des prparations autorises

Donnes dapplication, tudes

Sensibilit, spcificit

Pharmacodynamie

Toxicit aigu 40

Prcurseurs

Selon les kits marquer PRE-SUBMISSION MEETING conseill

TEP

Fabrication par cyclotron

Fluor 18 Isotopes dure de vie extrmement courte

+ + + + +

+ + + + +

-

+

-

+ + + + +

+ + + + +

-

-

+ + + + +

Du gnrateur Produits sanguins Nuclides contenant un entraneur

+/- 45 +/-

45

Pour les principes actifs connus, v. bridging avec des prparations dj autorisesimprim le 22.07.10 24 / 26



Effets indsirables 41 + + + + +

Radiotoxicit

Dosimtrie


12.3

Tableau 3: PRODUITS THERAPEUTIQUES au statut de well established use / avec principes actifs connus: PRECLINIQUE (MODULE 4) et CLINIQUE (MODUL 5)PRECLINIQUE CLINIQUE Bridging avec des prparations autorises Donnes dapplication, tudes contrles Evaluation du rapport bnficerisques Exigences spcifiques

Pharmacocintique, imaging

Toxicit aigu, chronique 46

Donnes dapplication

Distribution / Imaging

Pharmacodynamie

Effets indsirables

Radiotoxicit

Dosimtrie

Prparations prtes lemploi Trousses de marquage Hors techntium

+

+

+/-

+/-

+

+

+/-

+/-

+/-

+

+

+ 47

Il sagit en gnral de produits innovants (cf. tableau 4). PRESUBMISSION MEETING REQUIS, mme en cas de well established use ou de gnriques / principes actifs connus pour la dtermination des donnes ncessaires. Lefficacit et la scurit dpendent de la molcule marque. + + + ++ +/+/++ + + + + ++ +/+/+/+/+/+/+ + + + + +

Prcurseurs Nuclides contenant un entraneur Collodes

- 48

46

47 48

Des effets long terme ne sont pas exclus lors dadministration (ventuellement rpte) de hautes doses de rayonnement (p. ex. tumeurs secondaires) ou lors dadministration de nuclides toxiques. Doit comporter une analyse de limportance de la prparation, notamment par rapport des alternatives existantes. Non applicable en cas de synoviorthseimprim le 22.07.10 25 / 26



PRE-IMAGING + + +

Dosimtrie


12.4 Tableau 4: Prparations innovantes Pour la plupart des demandes de prparations innovantes et pour tous les PRODUITS BIOTECHNOLOGIQUES, un dossier NAS complet au format CTD est requis. Qualit: voir tableau 1 et aide-mmoire: documentation dautorisation pour des produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux principes actifs (NAS). Pour PRODUITS DIAGNOSTIQUES qui ne prsentent aucun effet pharmacodynamique dans la dose administre, des simplifications sur la base dune analyse motive des risques par le requrant ne sont cependant pas exclues. Un Pre-Submission Meeting est donc recommand. Pour certains (rares) PRODUITS THERAPEUTIQUES ou lors de modifications de prparations autorises, des simplifications sur la base dune analyse motive des risques par le requrant ne sont pas exclues. Un Pre-Submission Meeting est indispensable.PREPARATION EN GENERAL ANALYSE RAISONNEE PRECLINIQUE49

CLINIQUE

Exigences spcifiques Bridging avec des prparations autorises

Toxicit aigu, chronique

Donnes dapplication

Evaluation du rapport bnfice-risque

Distribution / Imaging

Pharmacocintique, imaging

Effets indsirables /

tudes spcifiques

Pharmacodynamie

PUBLICATIONS

PRODUITS DIAGNOSTIQUES PRODUITS THERAPEUTIQUES

PRE-IMAGING + Analyse motive des risques Analyse motive des risques

Radiotoxicit

Dosimtrie

Dosimtrie + +

+ +

+ +

+ +

+ +

+

+

+

+ +

+

-

-

+ 50 +

+ +

Selon les rsultats du PreSubmission meeting

49

50

Des effets long terme ne sont pas exclus lors dadministration (ventuellement rpte) de hautes doses de rayonnement (p. ex. tumeurs secondaires) ou lors dadministration de nuclides toxiques. Tenir compte des risques de ractions dhypersensibilit.imprim le 22.07.10 26 / 26

