© 2004 Publié par Elsevier SAS.doi:10.1016/j.rhum.2004.08.001

Revue du Rhumatisme 71 (2004) 883–889www.elsevier.com/locate/revrhu

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L'abatacept (CTLA4Ig - BMS-188667) associé au méthotrexate entraîne une augmentation rapide du taux de rémission chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active sous méthotrexateM. Dougados a, B. Combe b, J. Sany b, J. Sibilia c,R. Westhovens d, P. Van Riel e, I. Nuamah f, G. Vratsanos f,J. Becker fa Service de rhumatologie B, hôpital Cochin, Paris, Franceb Service d'immunorhumatologie, CHU de Montpellier, Montpellier; Francec Service de rhumatologie, hôpital de Hautepierre, Strasbourg, Franced Service de rhumatologie, université de Ziekenhuizen, Leuven, Belgiquee Service de rhumatologie, hôpital universitaire, Nijmegen, Pays-Basf Laboratoires Bristol-Myers-Squibb, département d'immunologie, Princeton, États-Unis

Rationnel. – L'objectif essentiel du traitement de la poly-arthrite rhumatoïde (PR) est d'obtenir le plus rapidement pos-sible une diminution substantielle et prolongée de l'activité dela maladie et éventuellement une rémission. Il a été démontréque des mesures répétées du score d'activité (DAS-28) permet-tent de prédire assez fortement l'évolution du handicap fonc-tionnel et la progression radiologique de la PR [1]. L'abatacept(ABT), premier agent d'une nouvelle classe thérapeutique, agiten modulant de façon sélective le signal de costimulation né-cessaire à l'activation totale des lymphocytes T. Son efficacitésur l'amélioration du score ACR chez des patients atteints dePR a déjà été démontrée [2]. L’objectif de l'étude était d'évaluervs placebo (PBO) l'effet de l'ABT sur le taux de rémission.

Patients et méthodes. – Des patients souffrant de PR ré-pondant aux critères ACR, insuffisamment améliorés sousMTX, ont reçu pendant un an de façon randomisée en doubleinsu de l'ABT 10 mg/kg + MTX (n = 115) ou du PBO +MTX (n = 119). Le DAS-28 a été évalué à J90, J180 et J360.La rémission clinique était définie par un DAS-28 < 2,6.

Résultats. – La durée moyenne de la maladie était de 9,7± 9,8 ans dans le groupe ABT + MTX vs 8,9 ± 8,3 dans legroupe PBO + MTX. L'âge moyen des patients traités parABT + MTX était de 55,8 ± 12,5 ans, celui des patients sousPBO + MTX de 54,7 ± 12,0. Dans le bras traité par ABT+

MTX, le taux de rémission a augmenté progressivement surun an, avec une différence statistiquement significative parrapport au bras ABT + PBO. Le taux de rémission a été plusimportant sous ABT + MTX que sous PBO + MTX à tousles temps d'évaluation. La différence entre les deux groupes,statistiquement significative à six mois, s'est maintenue à unan. Le profil général de tolérance de l'abatacept s'est parailleurs montré similaire à celui du placebo.

Conclusion. – L'association d'abatacept et de MTX aug-mente de façon rapide et significative le taux de rémissiondes patients présentant une PR active sous MTX, comparati-vement à un traitement par MTX seul.

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Efficacité de l'abatacept (CTLA4Ig - BMS-188667) en association au méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde débutante ou établieJ. Sibilia a, J. Sany b, M. Dougados c, B. Combe b,E. Keystone d, S. Steinfeld e, I. Nuamah f, R. Aranda f,J. Becker fa Service de rhumatologie, hôpital de Hautepierre, Strasbourg; Franceb Service d'immunorhumatologie, CHU de Montpellier, Montpellier, Francec Service de rhumatologie B, hôpital Cochin, Paris, Franced Centre Rebecca Macdonald, hôpital du Mont-Sinai, Toronto, Canadae Service de rhumatologie, hôpital de l'université Érasme, Bruxelles, Belgiquef Laboratoires Bristol-Myers-Squibb, département d'immunologie, Princeton, États-Unis

Rationnel. – L'abatacept est le premier agent d'une nou-velle classe thérapeutique qui module de façon sélective le

Traitement(jours)

% de patients ayant atteint une rémission(IC à 95 %) a

ABT + MTX(n = 115)

PBO + MTX(n = 119)

90 19,1 (13,0, 27,3) 10,1 (5,9, 16,8)

180 30,4 (22,8, 39,4)a 10,1 (5,9, 16,8)

360 34,8 (26,7, 43,8)a 10,1 (5,9, 16,8)a sur l'ensemble des patients randomisés dans l'étude (analyse en ITT)p < 0,001 vs placebo.

Résumés

Séances

Disponible sur internet le 08 septembre 2004

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signal de costimulation nécessaire à l'activation totale deslymphocytes T.

Patients et méthodes. – Des patients avec une poly-arthrite rhumatoïde (PR) répondant aux critères ACR, insuf-fisamment améliorés sous méthotrexate (MTX), ont reçu defaçon randomisée de l'abatacept 10 mg/kg + MTX (n = 115)ou du placebo + MTX (n = 119). L'efficacité a été évaluée àJ15, J30 puis tous les mois jusqu'à J360 sur les scoresACR20, 50 et 70. L'analyse a été réalisée à J360 selon la du-rée de la PR à l'inclusion (< 3 ou > 3 ans).

Résultats. – L'âge moyen des patients du groupe abataceptétait de 55,8 ± 12,5 ans vs 54,7 ± 12,0 ans dans le groupe pla-cebo, avec une durée moyenne de la maladie de 9,7 ± 9,8 ansvs 8,9 ± 8,3 ans. Une proportion significativement plus im-portante de patients sous abatacept a atteint des réponsesACR20, 50 et 70 à J360 (ACR20 = 63 vs 36 %, p < 0,001,ACR50 = 42 vs 20 %, p < 0,001, ACR70 = 21 vs 8 %,p < 0,05). Sur les 115 patients du bras abatacept, 41 avaientune PR < 3 ans et 74 une PR > 3 ans. Sur les 119 patients dubras placebo, 40 avaient une PR < 3 ans et 79 une PR > 3 ans.À l'inclusion, il n'existait pas de différence démographique ouclinique selon l'ancienneté de la PR. Des améliorations statis-tiquement significatives vs placebo ont été observées sousabatacept pour les scores ACR20 et 70, indépendamment dela durée de la PR. Dans le groupe traité par abatacept, le pour-centage de patients ayant atteint des réponses ACR20, 50 et 70a été plus important chez ceux avec une PR < 3 ans (DNS). Leprofil général de tolérance de l'abatacept s'est par ailleursmontré similaire à celui du placebo.

a sur l'ensemble des patients randomisés (ITT), + p < 0,05 vs placebo.

Conclusion. – L'abatacept 10 mg/kg associé au MTXpermet une amélioration significativement plus importantedes scores ACR que sous MTX seul. Cette réponse est com-parable quelle que soit l'ancienneté de la PR, avec une ten-dance en faveur d'une amélioration plus marquée chez lespatients présentant une maladie plus récente.

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ISSAS : Étude internationale du profil des patients candidats aux anti-TNF alpha dans la spondylarthrite ankylosanteT. Pham a, R. Landewé b, D. Van Der Heijde b, S. Van Der Linden b, M. Dougados c

a Service de rhumatologie, hôpital de la Conception, Marseille, France

b Service de rhumatologie, hôpital universitaire, Maastricht, Pays-Basc Service de rhumatologie, hôpital Cochin, Paris, France

Objectif. – Connaître le profil de patients souffrant despondylarthrite ankylosante (SPA) que les rhumatologuessouhaiteraient traiter par anti-TNF α

Patients et méthodes. – Étude internationale prospecti-ve transversale. Patients : SPA consécutives, non traitéespar anti-TNF α. Rhumatologues : aguerris à la prise encharge des SPA, à l'utilisation des anti-TNF α et ignorantles recommandations de l'ASAS (non publiées au momentde l'étude). Hypothèse : 1) le traitement permettrait d'obte-nir une amélioration d'au moins 50 % chez au moins 50 %des patients ; 2) les traitements seraient disponibles et tota-lement remboursés ; 3) il existerait un risque augmentéd'infections (sévères) et il y aurait encore peu d'informationsur la tolérance à long terme. Les rhumatologues devaientjuger s'ils débuteraient un traitement par anti-TNF α chezleurs patients, en fonction de cet hypothétique profil béné-fice/risque. Analyses : descriptive des caractéristiques despatients et logistique de régression multivariée avec lesgroupes traitement « oui » et « non » comme variables dé-pendantes et les caractéristiques des patients, l'activité de lamaladie, et les mesures de la sévérité de la maladie (collec-tée par un évaluateur indépendant) comme variables indé-pendantes.

Résultats. – Les rhumatologues des dix pays participantsauraient initié un anti-TNFα chez 49,3 % des SPA inclus,avec de grandes différences observées entre les pays (de37,2 % au Canada à 78,3 % en Australie).

L'analyse logistique de régression multivariée distingueles marqueurs biologiques de l'inflammations, le nombred'échecs aux AINS, le BASDAI et l'évaluation globale dupatient.

Conclusion. – Alors que les recommandations consi-dèrent les patients avec un score BASDAI ≥ 4 et échec à aumoins deux AINS comme candidats potentiels aux anti-TNFα, il semble que les rhumatologues prennent en compted'autres critères, tels que les marqueurs biologiques del'inflammation.

Réponse % de réponse ACR à J360 a

PR < 3 ans PR > 3 ansabatacept + MTX(n = 41)

Placebo + MTX(n = 40)

Abatacept + MTX(n = 74)

Placebo + MTX(n = 79)

ACR20 70,7 %+ 45,0 % 58,1 %+ 31,6 %+ACR50 46,3 % 27,5 % 39,2 %+ 16,5 %ACR70 24,4 %+ 7,5 % 18,9 %+ 7,6 %

Initiation d’un anti-TNFα Non Oui

n = 1207 612 (50,7 % ) 595 (49,3 % )

Âge < 40 ans 226 (36,9 % ) 234 (39,3 % ) p = 0,39

Arthrite périphérique 264 (44,7 % ) 325 (57,7 % ) p < 0,0001

BASDAI < 4 330 (53,9 % ) 139 (23,4 % ) p < 0,0001

4 < BASDAI < 6 150 (24,5 % ) 191 (32,1 % )

BASDAI >6 132 (21,6 % ) 265 (44,5 % )

Échec à < 2 AINS 248 (41,8 % ) 151 (25,9 % ) p < 0,0001

Échec à > 2 AINS 345 (58,2 % ) 432 (74,1 % )

VS > 28 40,8 % 62,9 % p < 0,0001

CRP élevée 40,7 % 72,2 % p < 0,0001

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Douleur chronique : modèle de la perception de la contrainte au travail de Karasek et stratégie d'évitement anxieuxB. Fouquet a, M.J. Borie a, P. Goupille b, Y. Roquelaure c,G. Lasfargues d

a Service de médecine physique et de réadaptation, CHU de Tours, Tours, Franceb Service de rhumatologie, CHU de Tours, Tours, Francec Consultation de pathologies professionnelles, CHU d'Angers, Angers, Franced Consultation de pathologies professionnelles, CHU de Tours, Tours, France

Introduction. – Le modèle de Karasek est le modèle leplus admis actuellement de la perception de la contrainte autravail. Il comprend un axe explorant la latitude décision-nelle et un axe explorant la charge psychologique au coursdu travail. L'objectif de cette étude a été d'évaluer les liensentre le modèle de la contrainte au travail et le comportementface à la douleur.

Patients et méthodes. – Trois cent soixante-dix doulou-reux chroniques (âge moyen : 41,4 ans ; durée moyenne desdouleurs : 41,5 mois) souffrant de troubles musculosquelet-tiques (113 syndromes douloureux du membre supérieur et257 lombalgiques chroniques) ont été évalués prospec-tivement par le questionnaire de Karasek et ses deux axes« charge psychologique » et « latitude décisionnnelle ». Enfonction des scores à ces deux axes, les patients ont été clas-sés en quatre groupes selon qu'ils étaient au-dessus ou en-dessous des moyennes théoriques. Entre ces groupes, les va-leurs moyennes du « fear avoidance beliefs questionnaire »(FABQ), d'arrêt de travail, de douleurs, d'incapacité fonc-tionnelle ont été comparées.

Résultats. – Significativement, les patients appartenant augroupe « faible charge psychologique, forte latitudedécisionnelle » avaient des moyennes d'arrêt de travail, d'EVAde la douleur, de FABQ « physique » et FABQ « travail »(p < 0,0001) plus faibles que les autres groupes. Dans la popu-lation des lombalgiques, ce groupe avait les scores les plus fai-bles pour le Québec, l'EIFEL, et le DRAD (p < 0,001). Lesdifférences les plus fortes ont été observées avec le groupe« forte charge psychologique, faible latitude décisionnelle ». Iln'existait pas de différence pour les scores moyens explorant ladétresse psychologique (GHQ12, HAD, Beck).

Conclusion. – Cette étude est la première qui montre dansune population de douloureux chroniques les liens entre le mo-dèle de la contrainte au travail de Karasek et les croyances enl'évitement anxieux, indépendamment de l'état de détresse psy-chologique. Elle confirme le rôle de l'environnement profes-sionnel sur une des dimensions de la gestion de la douleur.L'élément déterminant semble être l'axe « latitudedécisionnelle ». Cette étude confirme le rôle essentiel de l'orga-nisation du travail et sa perception par le salarié douloureux. Lelien avec la durée de travail montre les rapports potentiels de

cette perception du travail et les enjeux de santé publique, liésaux indemnités journalières. L'évaluation des contraintes du tra-vail perçues par le salarié douloureux chronique, en particulierlombalgique, est un élément clef de compréhension du passage àla chronicité. Il reste à vérifier l'impact de cette évaluation aucours des thérapeutiques, en particulier de réadaptation.

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Effet du ranélate de strontium sur la réduction du risque de fractures vertébrales chez les femmes ménopausées ostéopéniquesM.C.de Vernejoul a, P. Bourgeois b, P. Fardellone c,C. Cormier d , A. Kahan d, Y. Maugars e, G. Weryha f,R. Saïd-Nahal g, C. Roux g, P.-J. Meunier h

a Service de rhumatologie, hôpital Lariboisière, Paris, Franceb Service de rhumatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, Francec Service de rhumatologie, hôpital Nord, Amiens, Franced Service de rhumatologie A, hôpital Cochin, Paris, Francee Service de rhumatologie, Hôtel Dieu, CHU de Nantes, Nantes, Francef Service d'endocrinologie, hôpital d'Adultes Brabois, Vandoeuvre-les-Nancy, Franceg Service de rhumatologie B, hôpital Cochin, Paris, Franceh Inserm U403, hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France

Introduction. – Le ranélate de strontium a démontré sonefficacité sur la réduction du risque de fractures vertébrales(FV) et non vertébrales (FNV) y compris la hanche. Un vasteprogramme de phase III a été mené avec deux études interna-tionales, randomisées, en double insu, contrôlées contre pla-cebo. Une réduction de 41 % (p < 0,001) du risque de FV a étédémontrée dans l'étude SOTI (1649 patientes avec une DMOlombaire basse et au moins une FV prévalente). La réductiondu risque de FNV dans l'étude TROPOS (5091 patientes avecune DMO du col fémoral basse) était de 16 % (p = 0,04) etcelle du risque de fractures de hanche était de 36 %(p = 0,046) chez des sujets à haut risque de fracture de hanche.Une méta-analyse sur trois ans des données poolées de cesdeux études a été réalisée. Nous rapportons les résultats sur laréduction du risque de FV chez des patientes ostéopéniques.

Patients et méthodes. – Quatre cent neuf patientes pré-sentant une ostéopénie densitométrique (T-score lombaireet/ou du col fémoral entre –1 et –2,5 et les deux T-scores >–2,5), avec ou sans fracture prévalente ont été évaluées. Lespatientes ont reçu une supplémentation en fonction de leurstatut vitaminocalcique. Des radiographies vertébrales ontété pratiquées annuellement. Les FV ont été analysées parune méthode semi-quantitative et de façon centralisée. Lespatientes des deux groupes étaient comparables et présen-taient à l'inclusion les caractéristiques suivantes : âgemoyen (DS) : 73 (6) ans ; ancienneté de la ménopause :25 (8) ans ; T-score lombaire moyen (DS) : –1,20 (1,15) ; T-score moyen du col fémoral (DS) : –2,06 (0,44).L'analyse statistique a été effectuée en intention de traiter.

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Résultats. – Dans le groupe ranélate de strontium, ilexiste une réduction de 62 % du risque de fracture verté-brale sur trois ans (RR = 0,38, IC 95 % [0,21 ; 0,70],p = 0,001).

Parmi les 409 patientes analysées, 43 % n'avaient pas defracture prévalente. Dans ce sous-groupe, on observe une ré-duction du risque de FV de 72 % sur trois ans chez lespatientes traitées (RR = 0,28 ; IC 95 % [0,07 ; 0,99] ;p = 0,045).

Conclusion. – Chez les patientes ménopausées ostéopé-niques, le ranélate de strontium, administré à la posologie de2 g par jour sur trois ans, réduit le risque de fractures verté-brales de 62 %. Cette réduction est de 72 % en l'absence defracture prévalente. Ce nouvel agent antiostéoporotique con-firme son efficacité antifracturaire chez les patientes méno-pausées qu'elles soient ostéopéniques ou ostéoporotiques,avec ou sans fracture prévalente.

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Effet du ranélate de strontium sur la réduction du risque de fractures non vertébrales et du risque de fracture de hanche chez les patientes ménopausées ostéoporotiques : résultats de l'étude TROPOSP. Fardellone a, F. Blotman b, C. Cormier c, C.-L. Benhamou d, M.C. de Vernejoul e, B. Vellas f, G. Weryha g,J.L. Kuntz h, P. Bourgeois i, J. Dehais j, P.-J. Meunier k, J.Y. Reginster la Service de rhumatologie, hôpital Nord, Amiens, Franceb Fédération de rhumatologie, centre hospitalier de Montpellier, Montpellier, Francec Service de rhumatologie A, hôpital Cochin, Paris, Franced Service de rhumatologie, hôpital Porte-Madeleine, Orléans, Francee Service de rhumatologie, hôpital Lariboisière, Paris, Francef Service médecine interne, hôpital de Casselardit, Toulouse, Franceg Service d'endocrinologie, hôpital d'Adultes Brabois, Vandoeuvre-les-Nancy, Franceh Service de rhumatologie, hôpital de Hautepierre, Strasbourg, Francei Service de rhumatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, Francej Service de rhumatologie, hôpital Pellegrin, Bordeaux, Francek Inserm U403, hôpital Édouard-Herriot, Lyon, Francel Unité d'exploration du métabolisme osseux, centre hospitalier de Brull, Liège, Belgique

Introduction. – Le ranélate de strontium est un nouvelagent antiostéoporotique qui agit en stimulant la formationosseuse et en inhibant la résorption comme l'ont montré lesétudes précliniques. Son efficacité antifracturaire vertébralea été démontrée chez des femmes ménopausées ostéoporoti-ques avec ou sans fracture vertébrale prévalente. L'étude

TROPOS multicentrique, randomisée, en double insu contreplacebo, avait comme objectif principal l'évaluation de l'ef-fet du ranélate de strontium sur la réduction du risque defractures non vertébrales.

Patients et méthodes. – L'étude TROPOS porte sur5091 patientes âgées de plus de 70 ans avec une DMO ducol fémoral basse (T-score inférieur à –2,5 DS). Ces pa-tientes ont été randomisées en deux groupes : ranélate destrontium 2 g par jour par voie orale versus placebo pen-dant trois ans. Par ailleurs, elles recevaient une supplé-mentation en fonction de leur statut vitaminocalcique. Lesprincipales caractéristiques à l'inclusion étaient compara-bles dans les deux groupes : moyenne d'âge de 76,8 ans± 5 ; T-score du col fémoral moyen de –3,1 ± 6 ; 38,6 %des patientes présentaient au moins une fracture non ver-tébrale prévalente.

L'analyse statistique a été réalisée en intention de traitersur trois ans.

Résultats. – On observe dans le groupe ranélate destrontium une réduction statistiquement significative durisque relatif de fractures non vertébrales de 16 %(p = 0,04). Par ailleurs le risque de fractures ostéoporoti-ques majeures (humérus, pelvis-sacrum, côte-sternum,hanche, clavicule, poignet) est également réduit de façonsignificative de 19 % (p = 0,03).

Une analyse complémentaire a été réalisée dans unesous-population de patientes à haut risque de fracture dehanche âgées de 74 ans et plus avec T-score du col fémoralinférieur ou égal à –3. Mille neuf cent soixante dix-septfemmes (982 dans le groupe ranélate de strontium et 995dans le groupe placebo) ont été évaluées. Leurs caractéris-tiques principales à l'inclusion étaient comparables dans lesdeux groupes : moyenne d'âge de 79,6 ans (DS : 4,5) ; an-cienneté de la ménopause de 31,5 ans (DS : 7) ; T-score ducol fémoral moyen de –3,6 (DS : 0,5). Dans cette sous-po-pulation, on observe en intention de traiter une réductionsignificative de 36 % du risque relatif de fracture de hanchedans le groupe ranélate de strontium (RR = 0,64, IC 95 %[0,412 ; 0,997] ; p = 0,046).

Conclusion. – Le ranélate de strontium, à la posologiede 2 g par jour, réduit significativement le risque de frac-ture non vertébrale de 16 %. Il réduit également le risquede fracture de hanche de 36 % dans une population de fem-mes ménopausées ostéoporotiques à haut risque de fracturede hanche.

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Les conséquences socioéconomiques de l'arthrose en France. Étude COART® FranceC. Le Pen a, C. Reygrobellet a, I. Gerentes b

a CLP-Santé, rue du Mont-Aigoual, Paris, Franceb Laboratoire Negma-Lerads, immeuble Strasbourg, Magny-Les-Hameaux, France

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Objectif. – Reconnue comme l'affection rhumatismale laplus fréquente, l'arthrose concernerait environ neuf à dixmillions de personnes en France dont 4,6 millions présententune arthrose symptomatique. L'étude COART® France acomme objectif d'évaluer l'impact économique de la patho-logie pour la collectivité et de le comparer avec une estima-tion réalisée en 1993 selon la même méthodologie.

Matériels et méthodes. – Le coût de l'arthrose a été éva-lué selon une approche macro-économique à partir des don-nées de consommations de soins (consultations,prescriptions médicamenteuses, hospitalisations) et d'uneestimation des coûts indirects (arrêts de travail).

Résultats. – Les coûts directs de l'arthrose s'élevaient en2002 à plus de 1,6 milliards d'euros, soit environ 1,7 % desdépenses de l'assurance maladie. La moitié de ces dépensesétait attribuable à la prise en charge hospitalière, principale-ment pour arthroplastie, avec plus de 800 millions d'euros.Treize millions de consultations ont été effectués annuelle-ment et 1,5 prescriptions résultaient de ces consultations. Lescoûts des prescriptions médicamenteuses issues de ces visitesont représenté 570 millions d'euros, soit 34 % des coûts del'arthrose, les traitements les plus utilisés étant les antal-giques, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et anti-arthrosiques symptomatiques d'action lente (AASAL). L'ar-rivée de molécules inhibitrices de la COX-2 a provoqué unenette progression du coût des traitements (+68 % entre 2000et 2003) et les coûts liés aux AINS et protecteurs gastriquesont constitué la part la plus importante des coûts de prise encharge pharmacologiques (245 millions d'euros soit 45 %).La prise en charge de l'arthrose représentait une dépense si-milaire à celle relative aux cardiopathies ischémiques.

Discussion. – La progression des coûts par rapport à 1993(+80 %) s'explique essentiellement par la croissance dunombre de patients traités (+53 %), le coût par patient s'étantaccru de 3 % par an.

Conclusion. – Malgré le fort accroissement de la popula-tion traitée et l'apparition de nouvelles classes thérapeuti-ques, l'augmentation des coûts de la pathologie apparaîtcomme bien maîtrisée. Le vieillissement démographique, ledéveloppement des techniques et les exigences des patientsdevraient être parmi les déterminants de l'impact de la mala-die dans les années à venir, et font de cette pathologie unproblème majeur de santé publique.

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Immunothérapie active (vaccination) par induction d'autoanticorps neutralisants dirigés contre l'IL-1 bêta dans un modèle expérimental de polyarthrite rhumatoïdeN. Bessis a, S. Bertin-Maghit b, C. Capini b, J. Chomilier c,S. Muller d, A. Therwath b, J.F. Zagury b, M.-C. Boissier aa UPRES EA-3408, service de rhumatologie, université Paris 13, hôpital Avicenne (Ap-Hp), Bobigny, Franceb Inserm EMI0355, université Paris-VI, Paris, Francec Laboratoire de minéralogie cristallographie, universités

Paris-VI et Paris-IV, Paris, Franced UPR9021 CNRS, IBMC, Strasbourg, France

Objectif. – L'interleukine-1β est une cytokine majeure del'inflammation et de la destruction articulaire et elle est im-pliquée dans la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde(PR). Le blocage de cette cytokine est efficace dans le traite-ment de l'inflammation chronique. Notre approche a consis-té à développer in vivo une stratégie d'immunisation activecontre les sites d'interaction de l'IL-1β à son récepteur, et àdémontrer son efficacité dans un modèle de PR.

Matériels et méthodes. – Les épitopes à bloquer de l'IL-1βont été définis par modélisation moléculaire in silico. Ils ontété synthétisés puis couplés à la KLH. Les anticorps (Ac) anti-IL-1β induits chez la souris après vaccination par ces peptidesont été mesurés par ELISA et test de neutralisation sur cellulesEL4/NOB1. L'arthrite au collagène (AEC) a été induite chezla souris DBA/1 par injection de collagène de type II dans del'adjuvant complet de Freund, et évaluée cliniquement et his-tologiquement. La vaccination par les peptides de l'IL-1β a étéeffectuée à partir de 11 semaines avant l'induction de l'AEC,les groupes témoins recevant de la KLH.

Résultats. – Six peptides ont été obtenus démontrant leurcapacité à générer des Ac anti-IL-1β neutralisants chez lasouris. Trois d'entre eux, entraînant la réponse la plus élevée(ELISA et tests de neutralisation), ont été utilisés dansl'AEC ; l'un, IL-1β6, a démontré son efficacité sur les signescliniques de l'AEC : effet global : p = 0,0003 vs groupe KLH(ANOVA) ; scores cliniques maxima significativement ré-duits dans le groupe traité (9,4 ± 1,9 vs 14,2 ± 1,7 p < 0,05).L'analyse histologique a montré une réduction significativedes scores d'inflammation (p < 0,001) et de destruction(p < 0,01) articulaires des groupes traités par IL-1β6 vstémoins KLH.

Conclusion. – L'immunisation active contre des peptidesciblés de l'IL-1β génère des auto-Ac anti-IL-1βneutralisants ; la vaccination avec l'un d'entre eux est effica-ce dans le modèle d'AEC représentant une stratégie alterna-tive à l'immunothérapie passive anti-cytokine.

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Un nouveau rhumatisme familial autosomique dominant ?T. Lequerré a, O. Vittecoq a, P. Saugier-Veber b, P. Patoz c,P. Lauret d, O. Mejjad c, A. Daragon a, X. Le Loët aa Service de rhumatologie, Inserm U519, IFR 23, CHU de Rouen, hôpitaux de Rouen, Rouen, Franceb Laboratoire de génétique, faculté de médecine-pharmacie, Rouen, Francec Service de rhumatologie, CHU de Rouen, hôpitaux de Rouen, Rouen, Franced Service de dermatologie, CHU de Rouen, hôpitaux de Rouen, Rouen, France

Introduction. – Les progrès en génétique moléculaire ontpermis l'identification du gène CIAS-1 (1q44) comme étant

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associé à trois rhumatismes inflammatoires autosomiques,dominants : le CINCA syndrome, le syndrome de Muckle–Wells et le syndrome de l'urticaire au froid. Nous rapportonsl'observation d'un rhumatisme familial autosomique, domi-nant original en définissant le génotype de ce syndrome.

Patients et méthodes. – Cette famille, suivie depuis 1970 auCHU de Rouen, se compose de 11 membres répartis sur quatregénérations. Outre un interrogatoire et un examen cliniquecomplet, des analyses hématologiques, immunologiques, bio-chimiques ont été réalisées chez huit membres de cette famille.Le séquençage de l'exon 3 du gène CIAS1 situé sur le chromo-some 1q44 a été effectué à la recherche d'une mutation.

Résultats. – Huit membres de la famille présentaient à undegré variable les symptômes suivants : une polyarthrite des-tructrice et intermittente (6/8), une surdité de perception (4/8),une éruption urticarienne et un livedo intermittent (4/8), une at-teinte oculaire de type épisclérite ou un œdème papillaire (3/8),une hypergammaglobulinémie à IgA (4/8), un syndrome in-flammatoire intermittent. Ces manifestations cliniques appa-raissaient pendant l'enfance et étaient exacerbées par le froid.Malgré certaines similitudes avec le CINCA syndrome, la pa-thologie de cette famille se distingue par l'absence d'hépatos-plénomégalie, l'absence de manifestations neurologiques(méningite chronique, retard mental), un âge d'apparition dessymptômes plus tardif et l'existence d'un syndrome inflamma-toire seulement au cours des poussées. Il se différencie aussi dusyndrome de Muckle–Wells par l'existence d'arthropathies des-tructrices, l'absence d'amylose, la présence d'une hypergamma-globulinémie à IgA et d'un livedo. Les études moléculaires ontpermis d'identifier dans notre famille l'existence de la mutationT308M, déjà rapportée dans le CINCA syndrome et le syndro-me de Muckle–Wells. Cette mutation se trouve dans le domaineNACHT et serait responsable de l'activation des cytokines pro-inflammatoires via la voie NFKB. Devant le caractère actif durhumatisme, un traitement par IL-1Ra a été institué récemment.

Conclusion. – La pathologie rapportée ici peut êtreconsidérée comme une affection rhumatismale singulière detransmission autosomique dominante, avec une pénétrancecomplète et une expressivité variable distincte du CINCAsyndrome et du syndrome de Muckle–Wells. Notre entité estdonc une nouvelle expression phénotypique d'unemutation du gène CIAS1 élargissant ainsi le spectre phénoty-pique des maladies inflammatoires liées au gène CIAS1.

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Marqueurs plasmatiques pronostiques de la réponse à l'infliximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde : technologie des puces à protéinesC. Trocmé a, H. Marotte b, L. Grange c, B. Prades d,C. Alexandre d, J. Tebib e, P. Miossec b, F. Morel a,R. Juvin f, P. Gaudin c

a GREPI EA2938 - UF Enzymologie, hôpital Albert-Michallon, Grenoble, Franceb Service de rhumatologie, hôpital Édouard-Herriot, Lyon,

Francec GREPI EA2938, service de rhumatologie, hôpital Albert-Michallon, Grenoble, Franced Service de rhumatologie, hôpital Bellevue, Saint-Étienne, Francee Service de rhumatologie, hôpital Lyon-Sud, Lyon, Francef Service de rhumatologie, hôpital Albert-Michallon, Grenoble, France

Objectif. – La découverte des biothérapies (infliximab,etanercept, adalimumab, anakinra) il y a quelques années arévolutionné le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.Cependant environ 30 % des patients ne répondent pas àces nouveaux médicaments sans qu'aucun facteur prédictifne puisse les identifier. Notre étude a pour but de caracté-riser par une approche protéomique un marqueur plas-matique prédictif de la réponse des patients atteints depolyarthrite rhumatoïde avant le début d'un traitement parl'infliximab.

Matériels et méthodes. – Le profil protéique desplasmas de 38 patients (18 non-répondeurs et 20répondeurs) a été étudié par la méthode des puces àprotéines développée par la société Ciphergen Biosystems,qui associe une chromatographie d'affinité par rétention etla spectrométrie de masse. Cette technique permet lacapture sélective des protéines sur des barrettes dedifférentes affinités (phase hydrophobe, échange d'ions,affinité métallique). Brièvement, 7 µg de plasma dénaturésont déposés sur deux types de barrettes (échange d'anionsSAX2 et affinité pour le nickel IMAC3). Après lavages desprotéines non fixées et excitation par un rayon laser, lamasse moléculaire des protéines retenues sur la barrette estdéterminée par spectrométrie de masse.

Résultats. – Deux profils distincts ont été observés surles deux types de surface. L'analyse statistique des donnéesa mis en évidence plusieurs pics protéiques exprimés diffé-rentiellement dans les deux populations de patients. Uneprotéine de 3,9 kDa surexprimée dans la population desnon répondeurs a été isolée sur la barrette SAX2 avec unesensibilité de 77 % et une spécificité de 82,5 %. Quatremarqueurs ont été caractérisés sur la barrette IMAC3, troisd'entre eux à 7,8, 8 et 74 kDa augmentés chez les patientsnon répondeurs et le dernier à 28 kDa surexprimé dans lapopulation des répondeurs (sensibilité > 48 %, spécificité >80 %). De plus, la combinaison de plusieurs marqueursdans un arbre de décision permet la caractérisation de la ré-ponse du patient à l'infliximab avec des spécificité et sen-sibilité égales à 97 %.

Conclusion. – L'analyse du profil protéiqueplasmatique par la technologie des puces à protéines per-met une classification prédictive efficace de la réponse àl'infliximab des patients atteints de polyarthrite rhumatoï-de. Une étude portant sur une plus large population de pa-tients traités par différentes biothérapies ainsi quel'identification des marqueurs précédemment isolés sontactuellement en cours.

Revue du Rhumatisme 71 (2004) 883–889 889

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FOP1 - Incidence des fractures ostéoporotiques périphériques hospitalisées en France en 2001M. Maravic a, C. Le Bihan a, J.B. Richard a, P. Landais a,P. Fardellone b

a Service de biostatistique et informatique médicale, hôpital Necker–Enfants-Malades, Paris, Franceb Service de rhumatologie, CHU d'Amiens, Amiens, France

Introduction. – Décrire l'incidence des trois principalesfractures « potentiellement ostéoporotiques » périphériques(FOP) (extrémité proximale de l'humérus [hum] et du fémur[fem], extrémité distale du radius et ou de l'ulna [rad]) sur-venant chez les femmes et les hommes de plus de 45 anshospitalisés en France en 2001.

Matériels et méthodes. – À partir des données de la basePMSI 2001, les séjours où l'une des trois FOP est codées endiagnostic principal (DP) sans que l'une des deux autressoient codées en diagnostic associé (DA) et ceux où le DPest une ostéoporose avec ou sans fracture avec en DA l'unedes trois FOP ont été sélectionnés. L'incidence (IC à 95 %)a été calculée avec les données du recensement 1999 ajus-tée sur l'âge et le sexe. Un effet « âge » et une différencegéographique Nord-sud et Est-ouest sur l'incidence desFOP ont été recherchés.

Résultats. – Cent trente mille quatre cent soixante et onzeséjours pour FOP (12 % humérus, 27 % radius et/ou ulna et61 % fémur, sex-ratio 0,27) ont été comptabilisés.

a Augmentation significative de l'incidence des FOP avec l'âge (p < 0,001)

Il existe significativement plus de FOP chez les plus de45 ans dans l'est comparé à l'ouest quelque soit le sexe et lafracture et dans le sud comparé au nord chez la femmequelque soit la fracture et chez l'homme pour le fémur.

Conclusion. – Cette évaluation initiale sur les donnéesPMSI 2001 a permis le calcul de l'incidence hospitalièredes FOP en France. Elle confirme l'augmentation de l'inci-dence avec l'âge, la plus grande fréquence chez la femmeet l'existence de disparités géographiques. Elle servirad'indicateur au suivi annuel de l'incidence des FOP enFrance.

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FOP1 - Description des séjours et impact économique des fractures ostéoporotiques périphériques hospitalisées en France en 2001M. Maravic a, C. Le Bihan a, J.B. Richard a, P. Landais a,P. Fardellone ba Service de biostatistique et informatique médicale, hôpital Necker–Enfants-Malades, Paris, France b Service de rhumatologie, CHU d'Amiens, Amiens, France

Introduction. – Décrire les hospitalisations pour fractu-res potentiellement « ostéoporotiques » périphériques (FOP)(extrémité proximale de l'humérus et du fémur, extrémitédistale du radius et ou de l'ulna) survenant chez les femmeset les hommes de plus de 45 ans en France en 2001 et leurimpact économique du point de vue hospitalier.

Matériels et méthodes. – À partir des données de la basePMSI 2001, les séjours où l'une des trois FOP est codées endiagnostic principal (DP) sans que l'une des deux autressoient codées en diagnostic associé (DA) et ceux où le DPest une ostéoporose avec ou sans fracture avec en DA l'unedes trois FOP ont été sélectionnés. Une analyse descriptivedes séjours a été réalisée : nombre, pourcentage de séjoursgénérant un groupe homogène de malade chirurgical (GH-Mc), durée. Le calcul du montant des ressources allouées àl'hôpital a été réalisé sur l'activité PMSI générée par ces sé-jours en appliquant les tarifs 2004 de la tarification à l'acti-vité (avec prise en compte des GHM supplémentaires décritsentre la version 6 et 9 de la classification des GHM utiliséerespectivement en 2001 et 2004).

Résultats. –

FOP : fracture ostéoporotique, GHMc : groupe homogène de malade chirurgical,a médiane (minima-maxima)b médiane identique après application du tarif du GHM le plus bas et haut

Le montant total alloué pour l'ensemble des séjours pourFOP est respectivement selon le tarif bas et haut de806 373 883 € et de 856 706 299 € (79 % pour les fracturesdu fémur, 12 % du radius et 9 % et de l'humérus).

Conclusion. – Cette évaluation initiale sur les donnéesPMSI 2001 montre le poids majeur de la fracture del'extrémité proximale du fémur en terme de fréquence, dedurée d'hospitalisation et d'indication chirurgicale. Ellepourra être utilisée comme indicateur au suivi de l'impactdes stratégies de prise en charge de l'ostéoporose en France.

Incidence pour 106 habitants (IC à 95%) ajustée sur le sexe et l’âgeFOP / sexe 46–65 ans 66–80 ans ≥ 81 ans

Hum / Fa 293 (280–306) 1366 (1331–1402) 3280 (3188–3372)

Hum / Ha 238 (226–250) 401 (379–424) 1083 (1004–1163)

Rad / Fa 1131 (1106–1156) 3541 (3483–3598) 4921 (4808–5034)

Rad / H 533 (516–551) 490 (466–515) 789 (721–857)

Fém / Fa 412 (397–427) 4172 (4110–4235) 27629 (27364–27893)

Fém / Ha 445 (429–461) 2139 (2087–2190) 13740 (13457–14022)

Analyse descriptive et montant des ressources allouées pour les séjours pour FOP en 2001 chez les femmes et les hommes de plus 45 ans après application des tarifs 2004FOP Nombre GHMc Durée séjour

(jours) aAllocations des ressources € a, b

Humérus 16013 55 % 6 (1–149) 3786(660–38919)Radius 35213 84 % 2 (1–109) 2574(660–40818)Fémur 79245 90 % 14 (1–405) 8727(660–141742)