CYANURES

Historique : 1782, Karl Wilhelm Scheele isola pour la 1ère fois l’HCN. Il est mort intoxiqué au CN 1786.

Classification : selon la toxicité, selon la libération (rapide ou lente) de CN- dans l’organisme : 

Paramètres  physicochimiques : Voir tableau générale.

GÉNÉRALITÉSOrigines

Naturelle Synthétique2650 espècesCassave : manioc amer, vénéneux(Manihot esculenta)

Amandes amères (Amygdalus communis variété amara)

HCN processus d'Andrussaw  (NH3 + 2CH4 +3O2),                              Degussa (CH4 + NH3)NaCN  (HCN + NaOH)             ClCN   (HCN + Cl2 )(CN)2    NaCN + FeCL3

UtilisationsSynthèse organique : Intermédiaire de synthèse ; caoutchouc ,teintures, acrylonitrile,dérivés  acryliques……Traitement des métaux : soudage ou découpage de métaux , cémentation  de  l'acier , Cyanuration (or + Ag).Fumigation : CaCN2 KCN NaCN HCN ClCN dans des espaces clos (stockages de grain, entrepôts)Pèche : Cp de NaCN ou KCN et récupération avec l’antidote 

EXPOSITION :

A- Sources d’exposition 

1 Plantes à hétérosides cyanogèniques : 

Moyen de défense : Cyanoglycoside  + enzyme hydrolytique( plante ou Bc intestinale ) = cyanhydrine → HCN 2. Incendies Une combustion incomplète quand l'O2 ↘→ produit toxiques: CO, CO2, l’H2O, HCN NO2, HCL, HBr, NOx, NH3, H2S, SO2

la qté de  l’HCN est proportionnelle à la teneur en N du polymère: (Papier, Coton, Laines, Nylon,polyuréthane)3. Tabagisme :  les SCN urinaires ↗ d’ un facteur de 3 

4 .Thérapie médicamenteuse : - Nitroprussiate de sodium : Métabolisme : NO (indiqué pr vasodilatation non spécifique) et+ CN 44% - Laetrile, (l’amygdaline) : antinéoplasique  utilisé dans les années 70, libère CN dans TD. 

5 intoxications professionnelles :Fabricants de caoutchouc ; pompiers, Extracteurs d’or, Bijoutiers  6 Autres : Cyanure des micro-organismes Chromobacterium violaceum et Pseudomonas pyocyaneus :Infections , brulures de grand d° ,Postmortem.

- R1  AA aromatique     - R2 : AA aliphatique - Ose : β-D-glucose +++

SUBSTANCE CHIMIQUE NOMS

I

HCN Ac cyanhydrique/Ac prussiqueCyanure d’hydrogene

Sels decyanures

Ca(CN2 Cyanure de calciumKCN Cyanure de potassiumNaCN Cyanure de sodiumNH4CN Cyanure d’ammonium

(CN)2 Cyanogène /Dinitrile oxalique

II ClCN Chlorure de cyanogèneBrCN Bromure de cyanogène

III

H2C=CN-CN Acrylonitrilecyanure de propène

H3C-CN Acétonitrile

VI

Ca=N-CN Cyanamide calciqueOCN(CH2)6NCO Isocyanates

V             + 2 glucoseGlucosides cyanogènes

Amygdalosides

TOXICOCINETIQUEA- Absorption

B- Distribution 1- Diffusion plasmatique: 

- Diffusion libre dans  le plasma, le fluide interstitiel, et le liquides intracellulaire. C GR >(2)> C plasma - T/2 plasmatique : 20 min - 1 H chez des sujets exposés à des doses non létales 

2- Diffusion tissulaire :- Fixation sur des macromolécules  contenant des métaux  (fer,  cuivre,  cobalt) en  formant  des  complexes: Hydroxycobalamine,  Méthémoglobine,  Cytochrome-oxydases,  et  l'hémoglobine .- La différence de vascularisation des tissus influence  la concentration tissulaire. BHE,BP,Lait

C- Métabolisme                                                                                                                           0.017 mg CN/ kg /min 

D- Elimination :  - Urinaire : essentiellement  s-f SCN et complètement rénale, T1/2 pour SCN  = 2.7 jours                                                    -ATCA, ITCA-Pulmonaire : Exhalation de l’HCN, et CO2. - Autres : Fèces : SCN mais elle est très faible.                  Salivaire: SCN.

Amygdaloside

MECANISME D’ACTION TOXIQUE A- Action générale 

- Activité enzymatique peut être augmentée : acétyle-cholinestérase. 

B- Action sur  le cytochrome c oxydase : - Se combine avec  Fe3+ dans le  cytochrome oxydase. - le CN- se lie aussi avec les formes Fe 2+ du cytochrome a3 mais deux fois moins.- Inhibition de transfert des e- : inhibition de l’utilisation de l’O2- inhibition de la phosphorylation oxydative et la respiration cellulaire - l'inhibition est réversible : base de l'utilisation d’antidotes pour la réactivation de l’enzyme.

C- Conséquences métaboliques 1- Acidose lactique : Le métabolisme anaérobie continue→ accumulation d'Ac lactique→ Acidose lactique.Acidose lactique +Hypoxie cytotoxique   : conséquences métaboliques graves (SNC)2- Hyperglycémie : a- Action sur métabolisme : - ↘ l'utilisation de glucose par la voie d'Embden-Meyerhof-Parnas, et de la voie de glucuronate       - ↗ la voie de shunt de pentose phosphateb- Réponse aux catécholamines c- Stimulation de la gluconéogenèse par l’ ↗ des lactates plasmatique.d- ↗ d'activité de phosphorylase et donc la production de glucose dans le foie. 3- Autres actions 

- Blocage de la lipolyse basale et induite par le  glucagon.-  ↗ des acides tricarboxyliques : succinate, fumarate, et malate.- Gaz du sang :

- conditions physio: PO2 a =100 mmHg  PO2 v=40 mmHg   PO2 a – PO2v = 60 mmHg - Intoxication au CN : PO2 a – PO2v ↘0  paramètre de Dgc important - Détecté en ophtalmoscopie par la similitude de la coloration du sang  des A et dans les V rétiniennes. 

- AKBR : Rapport des corps Cétonique de sang Artériel (acetoacetate/β-hydroxybutyrate) : - reflète l'état d’oxydoréduction des mitochondries hépatiques

 SYMPTOMATOLOGIE INTOXICATION AIGUE

Troubles pulmonaires Troubles cardiaques Trouble neurologique- Locale (HCN,(CN)2) irritant, caustique, toux, dyspnée, SDR, Suffocation.-Inhibition de cytochrome c oxydase.-Accumulation des Mlites acides-Stimulation des ChémoRC  carotidiens et aortiques→TACHYPNÉE + HYPERPNÉE

-Modifications structurelles et  contractile-Effet inotrope positif-Tachycardie suivie d’une bradycardie.-HTA puis HypoTA- L'ECG : ↗amplitude de l'onde T, ↘sagement ST-↗ CPK  cardio spécifique

SNC :L'hypoxie cytotoxique+  ↘ ATP+ acidose lactique

= PERTE DE CONSCIENCE

   Complications  Œdème pulmonaire                                                                       -Dégénérescence  du SNC ,Œdème cérébral Insuffisance rénale  aigue, Rhabdomyolyse,

↘↘PCO2 et HCO3 ↗↗ ions H+ et lactates

HYPOXIE

le mécanisme principal pour la toxicité 

mortelle aiguë est par inhibition du 

CYTOCHROME C OXYDASE

INTOXICATION CHRONIQUE Les symptômes ≈  l'intoxication aiguë.

SNP neuropathie ataxique tropicale/ neuropathie indienne occidentale/ amblyopie tropicalBiologie ↗de l’Hb et les LC  dans le sang.  ↗ des SCN urinairesThyroïde SCN empêche la prise et l'utilisation de l'iode par la thyroïde ↘du T3, T 4 plasmatiqueCutanée Ulcération de la peau professionnelle ex : la galvanoplastie et l'extraction d'or.CANCEROGENICITE

aucune preuve sur l’effet cancérogène.

MUTAGENICITE n'est pas mutagèneTERATOGENECITEE Embryo et fetotoxique ; produit des malformations, tube neural ++.

PRISE  EN CHARGE

A-  premiers secours Transfert de l’intoxiqué + Décontamination + Déclaration d’une situation d'urgence. Prélèvement de sang veineux  (ACG + tube bien scellé) pour analyse biologique et toxicologique (CN) 

ARRÊT RESPIRATOIRE Ventilation artificielleRESPIRATION DIFFICILE Oxygènothérapie  O2 100%  par un masqueRESPIRATION NORMALE 1ampoule d’amyle nitrite placé sous le nezARRÊT CARDIAQUE massage cardiaque externe

Éviter B-A-B :Iintoxication IIaire de secouristeB- Prise en charge médicale• S'assurer que l'aération est adéquate : Intubation + ventilation + oxygénothérapie + TRT ANTIDOTAL • convulsions → des ANTICONVULSIVANTS. • complications Cardio-Vx : → ATROPINE  et des vasopresseurs. • acidose lactique  → BICARBONATES • Bilan biologique et toxicologique C- Antidotes 

Grou

pe I ↗ BIODÉTOXIFICATION

Donneurs de soufreEnzymes

Thiosulfate de sodiumTRT 2ème  ligne:( pénétration et action lente)utilisé en combinaison avec autres antidotes : (Nitrite de sodium ou de 4-dimethylaminophenol (4DMAP).

Grou

pe II

COMPLEXATIONS

Directe:- Composes de Cobalt- Méthémoglobine- Formation de cyanhydrine

Indirecte :- Générateurs de MétHb

HydroxycobalamineHydroxycobalamine + CN = (liaison forte) cyanocobalamineMéthémoglobine : action directe Elle évite les problèmes du transport d’O2.

Méthémoglobinisants MM + Hb = MetHb + CN =  CNMetHb : séquestration du cyanure.Inc : ↘transport d’oxygène aux tissus.La MétHbme doit < 30-40 % et L’excès est corrigé par bleu de méthylène, ou par la transfusion sanguine.Le nitrite d'amyle : traitement en 1ère  intention .Nitrite de sodium  en association avec thiosulfate de sodiumDimethylaminophenol  (4-DMAP) : Action rapide /NaNO3.

Grpe

III DIVERS Antagonistes calciques  (CN --- >↗ Ca++).

Chlorpromazine,Phénoxybenzamine ( adrénergique,α-bloquant)  potentialisent l'antidote thiosulfate de sodium

Spécialités :Kelocyanor : Edetate Dicobaltic Cyanokit : Hydroxycobalamine(5mg/Ampoule) 1 dose (+ si besion)

ANALYSE  TOXICOLOGIQUE A- DANS LES MILIEUX BIOLOGIQUES 

1. Cyanures :

a- Réactions d’identification non spécifiques  : 

b- Réactions d’identification SPÉCIFIQUES  : 1- Réaction de Guignard : sur papier , manque de sensibilité , virage difficile à saisir pour les faibles doses.CN- + l’acide picrique (jaune franc) =  isopurpurate  (jaune orangé) 2- Réaction au bleu de Prusse 3-Réaction au sulfocyan                     4- complexation a IAg 

Dosage : par Méthodes  colorimétriques : Microdiffusion à la pyridine-pyrazolone - sang  + acide ascorbique + H2SO4  →HCN récupéré dans NaOH = NaCN- NaCN+ chloramine T = chlorocyanogen - chlorocyanogen + pyridine-pyrazolone = complexe coloré lecture à 620nm

Limite de détection : 10 ng/mL Limite : l'HSCN réagit avec de la chloramine T: résultat positif → distillation l‘HSCN n'est pas volatil en milieu acide

Dosage Méthodes  chromatographiques  : CPG – Head space,  HPLC-SM                                                                                                             Limite de détection     1 ng/ml

Méthodes potentiométrique                                    Méthodes Fluorimétriques                                 SAA indirecte 

Biodétecteurs de cyanure Un détecteur ampérometrique contient une  membrane caractéristique à base de cytochrome c oxydase . 

2. Thiocyantes :Techniques : spectrophotométrie (cobas) , HPLC-UV, HPLC-FluLes C serique et urinaires SCN sont variables (cyanogène alimentaires, tabagisme)             3.  ATCA :Acide 2-AminoThiazoline-4-Carboxylique. L’ATCA   : L’acide 2-aminothiazoline-4-crboxylique Téchnique :  GC-MS : dérivatisation de l’ATCA  un agent silylant (MSTFA) .LD : 25 ng/mlExcellent marqueur alternatif en raison de sa stabilité. (Des mois à T° de congélation et à T°ambiant).

B- DANS L'ENVIRONNEMENT EAU AIR SOL

Prélèvement préleveur automatique réfrigéré,flacons en polyéthylèneajouter  de  la  soude  pH > 10.conservés à 4 °C pdt <1 mois

tubes contenant un adsorbant constitué de chaux en milieu basique.Conservé à 25°C pdt 15 jrs

Flacons en verre ou en polyéthylène.Conservés à 10°C dans les 48 h à l’obscurité. Ou congelés (4 jours)

Extraction 3 formes : Cyanures  aisément libérables , Complexes cyanurés , Cyanures  totaux .

Dosage - réaction avec la chloramine-T Spectrophotométrie - électrode spécifique.

Interprétation :Les concentrations du CN dans les différents milieux dépendent de nombreux facteurs, dont les principaux :

Antidotes  du Cyanure :   Thiosulfate de sodium - Action anti dotale : ↗ la transulfuration : ↘ CN et  ↗ SCN - Interférence analytique : 

Colorimétrique: ->sulfite -> faux Potentiométrique : Thiosulfate ->  l'ion sulfure : faux +.Fluorimétriques faux +

Médicaments Pralidoxime (OP)   Colorimétrique : Interférence.

Valeurs de références Dose toxique : Ingestion: DL 50 HCN: 0.018 mmol/kg    = 0, 5 mg/Kg.                      DL50 KCN   0.050 mmol/kg. Plante: 6 à 10 amandes amères peuvent être mortelles.Relation dose Effet: 0.2-5 ppm/  0.22-5.6 mg/m3 30 150 200 300Perception olfactive Céphalé en qq H Létale 30 min Létale 10 min Létale immédiat

VLT : Milieu de travail (Cyanures)  VME : 5 mg/m3 = 4.7 ppm (ACGIH 2003).Eaux De Consommation : Cyanures totaux, seuil : 50 µg/l 

Seuil olfactif ≈  1ppm (odeur d’amandes amères).                             ATTENTION L’ANOSMIE

Bibliographie :

Y Z