Vieillissement Rénal

Marc FroissartDépartement de Physiologie, HEGP et INSERM U1018

Emergence dun nouveauconcept :

la Maladie Rénale Chronique(MRC)

directement dépendant d’ un problèmede santé publique

Chronic Kidney Disease (CKD)

Quels problèmes pour lasanté publique?

• Insuffisance rénale chronique terminale– Le nombre et l’état des patients– Le coût des traitements de suppléance– La mortalité (cardiovasculaire++)– La qualité de vie

• Maladie rénale chronique– L’estimation de leur fréquence– Les risques associés– Le défi de la prévention

… des patients de plus en plus agés,..

Rapport Rein 2007

0

100

200

300

400

500

600

700

2003 2004 2005 2006 2007

Inci

denc

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anda

rdis

ée (p

mh)

20-44 ans 45-64 ans 65-74 ans 75-84 ans Total ! 85 ans

… un profil de patients qui évolue,..

USRDS 2006

… et des coûts de plus en plus élevés

Totals are paid claims for all ESRD patients, starting at first ESRDservice date & continuing until death or the end of the study period.USRDS 2008 Annual Data Report.

France 2006Coût de la dialyse1,8 milliards euros2% des dépenses

de santé

Quels problèmes pour lasanté publique?

• IRCT : en résumé– Le nombre croissant de patients plus « lourds »– Le coût de plus en plus élevé des traitements– La surmortalité cardiovasculaire– La baisse de la qualité de vie

• Maladies rénales chroniques– L’estimation de leur fréquence– Les risques associés– Le défi de la prévention

*valeur de DFG pouvant être normale pour l’âge

Classification de la Maladie RénaleChronique (KDIGO 2005)

1

2

3

4

5

Stade Description

souffrance rénale + DFG ≥90 mL/min/1.73m2

souffrance rénale + DFG 60–89 mL/min/1.73m2*

DFG 30–59 mL/min/1.73m2

DFG 15–29 mL/min/1.73m2

DFG <15 mL/min/1.73m2 ou dialysis (5D)

StadeTR

1T

2T

3T

4T

5T

Levey AS et al., Kidney Int. 2005, 67: 2089-2100

Pourquoi le DFG ?

IP[DFG]95% chez les < 65 ansIP[DFG]95% chez les > 65 ans

JafféUltrafiltré oucompensé

Relation IDMS:

IDMS=1.045 Jaffé -6.44 (µM)

Prévalence de la MRCCoresh J, JAMA 2007; 298: 2038

Prévalence de la MRCLevey AS, Ann Intern Med 2009; 150:604

EuropeHUNT II (2nd Health Survey of Nord-Trondelag) MDRD-eGFR < 60 :- 7.1% population générale- 13.3% chez les + de 60 ans

Hallan S, NDT 2006; 21:1525

3 Cités (CKD-EPI eGFR, proteinurie)chez les plus de 65 ans : 16.3%

Stengel B, ASN 2009

Prise en charge des MRC:

• Ralentir la progression

• Prévenir et traiter les complications

• Diminuer le risque cardiovasculaire

• Préparer aux traitements de suppléance

Justification de la classification

Progression de l’IRC: sujet âgé• Suivi prospectif de 2

ans chez 10184subjects âgés ≥ 66ans

• Résultats:– DFG initial < 60

ml/min : 35%– DFG (> 15

ml/min/an) : 10-15%

– DFG (moy. + 7ml/min) : 41%

– Rapport desrisques dedécès/IRCT vsDFG:

• 30-59: 6/1• 60-89: 60/1

Hemmelgarn et al, KI 2006

Pourcentage de protéinurie ou de microalbuminurieselon le niveau et la vitesse de déclin du DFG

chez les non diabétiques > 65 ansEtude des 3 cités

Stengel B, Froissart M, Helmer C et al . ASN 2007

Prise en charge des MRC:

• Ralentir la progression

• Prévenir et traiter les complications

• Diminuer le risque cardiovasculaire

• Préparer aux traitements de suppléance

Justification de la classification

Prevalence of metabolic complications

Froissart et al. ERA-EDTA meeting, Barcelona, June 2007.

Concurrent Metabolic Complications

Moranne et al. ASN meeting, San Diego, November 2006.

Justification de la classification

Prise en charge des MRC:

• Ralentir la progression

• Prévenir et traiter les complications

• Diminuer le risque cardiovasculaire

• Préparer aux traitements de suppléance

Morbi-mortalité et MRC (KaiserPermanente)

Go AS, N Engl J Med 2004

de Jong, P. E. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:616-623

Figure 2. Incidence of ESRD and cardiovascular disease (CVD) events according tobaseline chronic kidney disease (CKD) stage (PREVEND)

O’Hare et al. J Am Soc Nephrol 18: 2758-2765, 2007

210,000 veterans > 18 ans

DFGe<60 ml/mn/1/73 m2 > 3 mois en 2000

suivis 3 ans

Risque d’IRT vs risque de décèsselon le DFG et l’âge

Mortalité par cause selon le niveau de DFG Taux ajustés sur âge et sexe- Etudes des 3 cités*

*Stengel B, Froissart M, Helmer C. ASN 2007

Pourquoi évaluer la fonction rénale?

Prise en charge des MRC:

• Ralentir la progression

• Prévenir et traiter les complications

• Diminuer le risque cardiovasculaire

• Préparer aux traitements de suppléance

GFR as a function of S. creat

Froissart M et al. Unpublished results

DOQI/NKF (avril 2002)

from Am. J. Kidney Dis. 39: S17, 2002. (Executive summary).

Généralisation du DFG estimé

Quel traceur ?Quelle formule ?

Pour quels patients ?

Aspects analytiques

Calibration internationale de lacréatinine

Exactitude des méthodes

(Miller et al., Arch. Pathol. Lab. Med., 2005)

Erreur parrapport àIDMS + 1,96SDà 0.902 mg/dl

1 Abbott2 Bayer3 Beckman4 Dade5 Nova6 Olympus7 Roche8 Schiaparelli9 Toshiba0 Vitros

Nécessité de la calibrationDécalage systématique interlaboratoire de 2,3 mg/L (20 µmol/L)

Denver (NHANES III) Cleveland CF (MDRD)

Coresh, Am J Kidney Dis 39:920, 2002

Towards standardization

L’embarras du choix…Cystatine C ß Trace Protein

Cl Cr DFG DFG DFG

Edwards (1959) Lubowitz (1967)Jeliffe (1971) Lavender (1969)Mawer (1972)Jeliffe (1973)Cockcroft-Gault (1976)Bjornsson (1979)Hull (1981)Gates (1985) Walser (1993) Le Bricon (2000)Schwartz (1985) Nankivell (1995) Hoek (2003)Salazar (1988) Toto (1997) AASK Filler (2003)Davis (1996) Levey (1999) MDRD Larsson (2004)

Levey (2000) MDRDa Grubb 1 (2005)Grubb 2 (2005)

Levey (2006) MacIsaac (2006)MDRD IDMS Rule (2006)

Stevens (2007) White (2007)

Levey (2009) CKD-EPI

Créatinine

Bouvet (2006)

Stevens (2008) CKD-EPI

Biais en fonction de l’âge, du sexe et du DFG

> 60 mL/min/1.73m2 > 60 mL/min/1.73m2

M F M F M F M F< 65 < 65> 65 > 65 Age

Gender

Bia

s (e

GFR

-mG

FR) m

L/m

in/1

.73m

2

GFR

Cockcroft M

DR

D

mGFR > 60 mL/min/1.73m2

mGFR < 60 mL/min/1.73m2

Absolute(mL/min/1.73m2) MDRD GFR CG GFRRelative (%) Male Female Male Female

High GFRAge ! 65 yr. -5.9 / 12.1

-8.0 / 16.2-1.6 / 11.5-1.0 / 14.2

-14.5 / 10.4-19.7 / 13.4

-10.7 / 12.2-12.4 / 13.5

Age < 65 yr. -0.6 / 16.4-0.2 / 18.6

-6.1 / 19.3-5.4 / 20.7

3.2 / 17.14.1 / 19.2

2.5 / 22.23.7 / 22.7

Low GFRAge ! 65 yr. 0.5 / 6.7

5.6 / 31.41.2 / 8.27.6 / 34.1

-2.3 / 7.2-0.2 / 32.0

-0.1 / 8.07.6 / 36.2

Age < 65 yr. 1.4 / 8.27.0 / 27.5

2.3 / 10.710.5 / 41.6

5.9 / 8.824.8 / 35.2

8.7 / 10.532.8 / 43.6

High GFR : ! 60 mL/min/1.73m2, Low GFR : < 60 mL/min/1.73m2

Bias depending on age, gender and level of GFR

Froissart M, J Am Soc Nephrol, 16, 763-73, 2005.

Performance of each formula inorder to classify older patients

Subjects withmeasured GFR

(mL/min/1.73m2)

Percentage of subjects who did not changestage when classified by estimated GFR

MDRD CG

< 65 yr. ! 65 yr. < 65 yr. ! 65 yr.

! 90 (stage 1) 66.2 % 75.9 % 75.3 % 24.1 %

60 – 89 (stage 2) 64.6 % 61.0 % 64.1 % 41.8 %

30 – 59 (stage 3) 78.0 % 78.2 % 76.6 % 79.9 %

15 – 29 (stage 4) 76.2 % 82.1 % 57.0 % 80.7 %

< 15 (stage 5) 64.9 % 64.7 % 36.4 % 52.9 %

Levey AS, Ann Intern Med, 150: 604, 2009

Modélisation Cockcroft- Gault, MDRD-IDMS simplifiéeet CKD-EPI en fonction de lʼâge

Données :

- Age variable

- Créatininémie :80 µM

- Poids : 70 kg- Taille : 1.75 m- Sexe : masculin- Caucasien

eGFR vs. mGFR actualisation

• Analyse de performance eGFR vs. mGFR

• Monocentrique, 1245 patients > 65 ans• mGFR : clairance rénale du 51Cr-EDTA (5

périodes)• Créatinine enzymatique calibrée IDMS

– Cockcroft-Gault 1976– MDRDa IDMS 2006– CKD EPI 2009

Evolutions• Standardisation de la créatinine « IDMS »

– SRM : IRMM, NIST, LGC– Jaffe compensé puis enzymatique

• Nouvelles formules « IDMS »– MDRD-IDMS– CKD-EPI

• Recommandations:– Société de Néphrologie– Société Française de Biologie Clinique (+ Etude/LNE)– Travail du groupe DIV « créatinine » AFSSAPS

Pour le quotidien…

… le « take-home message » http://www.cijoint.fr/cjlink.php?file=cj201001/cijUIxADBM.xls

Creatinine urinary clearances vs. GFR

24h urine collection 6 x 30 min collections

Froissart M et al. Preli;inqry dqtq

Cystatine C• Protéine non-glycosylée - Inhibiteur des protéases• PM = 13250 Da• Production cellulaire à taux constant (après 3 mois de vie)

– Cellules nuclées (taux sanguin de 0,50 à 0,98 mg/l)– Indépendant de la masse musculaire, du sexe, et de l’age (entre 3 mois et 70 ans)

» Avant 3 mois : plus élevée» Après 70 ans : augmente avec le déclin du DFG

• Filtration glomérulaire– Non sécrété par le tubule– Réabsorbé par tubule mais quasi-totalement dégradé

• Plusieurs kits de dosage– Méthodologie PENIA ou PETIA (FDA) (référence : Dade-Behring)– Transférabilité ?

Cystatine C ? Ce n’est pas prêt…-Absence de standardisation, grande variabilité inter technique-Multiples observations de variations non liées au DFG

Odden MC, NDT, sept 2009 advance access

Quelles normes ?

Valeurs normales de l ’adulte

Rule AD, Am J Kidney Dis, 46:112, 2004

Valeurs Normalespour l’âge ?

PHRC National NOFIGAGENOrmes de FIltration Glomérulaire du sujet AGE

• Multicentrique

• 260 volontaires sains de 65 à 90 ans des 2 sexes– 3 sites de mesure de DFG 51Cr-EDTA (HEGP, Tenon, Bichat)

• Initiation : juillet 2006• Etat d’avancement été 2009 : 150 sujets

– On recherche des sujets volontaires sains > 75 ans

• Contact / Inclusions :– CEC: Cedric Gauci : Tel: 01 56 09 23 50 Fax: 01 56 09 26 75

cedric.gauci@egp.aphp.frhttp://web.me.com/cedricgauci/Nofigage/Bienvenue.html

– Indemnisation : 200 €

KDIGO 2010(Levey ASN 2009, San Diego, 1er novembre)

3a: 45-59

5: < 15

4: 15-29

3b: 30-44

2: 60-89

1: > 90

DFG(mL/min/1.73m2)

> 300

30-300

<30

Albuminurie(mg/g)

Transplantérénal

…

…Indéfinie

GN primitive

Diabétique

Néphropathie(travail en cours)

Conclusions (temporaires)• WIP!

– Amélioration de la créatinine (IDMS…)– Evolution des formules de DFG estimé:

CKD-EPI > MDRD > CG– Travaux SN / SFBC / AFSSAPS / LNE– Evolution de la classification (KDIGO)– Meilleure connaissance de la prévalence de la MRC– Les normes de DFG du sujets âgé en cours

• Standbye– Estimation chez le grabataire, dénutri, incontinent…– Cystatine en attente de standardisation– Evolution des RCP, mais…

Mécanismes de l’atteinterénale du vieillissement

Une pathogénie intriquée à lapathologie intercurrente

Etape majeure : atteintevasculaire artérielle rénale

Effecteurs complémentaires:-Dysfonctionnements voie du NO-Facteurs diététiques (charge enNaCl, apport calorique…)-Déterminants génétiques : sexe,Klotho…

Progression de la MRC (?)