traitement systémique de la récidive du cancer du col utérin

Traitement systémique de la récidive du cancer du col

utérinDr Laurence GLADIEFF

Département d’oncologie médicale Institut Claudius Regaud

Conflits d’intérêt : Astra-Zeneca ; Pharmamar ; Roche

Congrès Francophone d’Oncologie Multidisciplinaire, Marseille, Octobre 2016


Définition du problème

▪ Chimiosensibilité médiocre

▪ Population plus fragile

▪ Des situations différentes : métastase vs récidive pelvienne vs les deux

▪ Deux maladies différentes : épidermoïde vs

adénocarcinome


Epidermoïde vs adénocarcinome

Total n=80 (%)

Epidermoïde n=40 (%)

Adénocarcinome n=40 (%)

HPV-DNA 18 7,7 0 15,4 .02

PI3K CA 31,3 37,5 25 .033

KRAS 8,8 0 17,5 .01

EGFR 3,8 7,5 0 .24

PTEN (perte) 7,8 13 3,6 .32

STK 11 5 5 5 1

Wright et al Cancer 2013


Chimiothérapie


MonothérapieDrogue N Taux de réponse (%) Survie sans rechute (mois) Survie globale (mois)

Cisplatine 50 mg/m2

150 21 3,7 7,1

Mitomycine (Ep) 52 12 3 4,9

Irinotecan (Ep) 45 13 - -

Gemcitabine Ep Ad

25 22

8

4,5

1,9 2,1

4,9 6,5

Topotécan (5 j) 43 18,6 (L1) 12,5 (> L1)

2,4 2,1

- -

Paclitaxel Ep Ad

52 42

17 31

3,4 (DMR)

-

- -

Vinorelbine Ep Ad Ep+Ad

35 28 46

18 7

18

5 (DMR)

5 (DMR)

11

Permetrexed 27 15 3,1 7,4

Lhommé et al, Eur J cancer 2000 ; Morris et al, J Clin Oncol 1998


MonothérapieDrogue Taux de réponse

(%)Survie sans rechute

(mois)Survie globale

(mois)

Cisplatine 50 mg/m2

21 3,7 7,1

Gemcitabine 4,5 à 8 1,9 à 2,1 4,9 à 6,5

Topotécan (5 j) 12,5 à 18,6 2,1 à 2,4 -

Paclitaxel 17 à 31 3,4 (DMR) -

Vinorelbine

7 à 18

5 (DMR)

11

Cisplatine 50 mg/m2

21 3,7 7,1


BithérapieDrogue N Taux de réponse

(%)Survie sans rechute

(mois)Survie globale (mois)

Cisplat– gemcitabine Ep, L1

70

41 (57/30)

3,7

7,1

Cisplat– topotécan Ep+Ad, L1

32 28 - 10

Cisplat-paclitaxel Ep Ep+Ad, L1

41

34

46 (70/23)

47 (57/28)

5,4

5

10

9

Cisplat – vinorelbine

Ep, L1 IVB - récidive

67

23

30 (pas de différence selon site rechute)

43

5,5 (DMR)

5 (DMR)

-

Papadimitriou et al, J Clin Oncol 1999 ;Tiersten et al, Gynecol Oncol 2004 ; Pignata et al J Clin Oncol 1999

Paclitaxel – topo Ep+Ad, > L1 pour 1/3

1354

(idem si RTE)4 9


Phase III Cisplatine 50 mg/m2

Cisplatine 50 mg/m2

Paclitaxel 135 mg/m2/24h00

Taux de réponse (%)

19 (6 RC) 5 si RTE-CT ant

21 si récidive pelvis 18 si M+

36 (15 RC) 32 si RTE-CT ant

33 si récidive pelvis 38 si M+

Survie sans rechute (mois) 2,8 4,8

Survie globale (mois) 8,8 9,7

Neutropénie G3-4 (%) 3 67

Anémie G3-4 (%) 12 28

Vomissements G3-4 (%) 11,5 10

Neuropathie ≥ G2 13 16Moore et al J Clin Oncol 2004

GOG 169N=264 Epidermoïde seulement PS 0 à 2 RTE-CT : 27 %

P<.001


Phase III

Cisplatine 50 mg/m2 Cisplatine 50 mg/m2

Topotécan 0,75 mg/m2 J1,2,3

Taux de réponse (%) 13 27

Survie sans rechute (mois) 2,9 (3,2) 4,8 (6,9)

Survie globale (mois) 6,5 (8,8) 9,4 (15,4)

Neutropénie G3-4 (%) 1,4 70

Neutropénie fébrile 7,5 17,7

Anémie G3-4 (%) 11 19

Thrombopénie G3-4 (%) 3,4 31,3

Long et al J Clin Oncol 2006

N=293 Tout type histologique PS 0 à 2 RTE-CT : 57 %

P<.017

GOG 179


Phase III

GOG 169 Pas de cisplatine ant Cisplatine (27 % des ptes)

Cisplatine 26% 5%

Cisplatine-paclitaxel 37% 32%

GOG 179 Pas de cisplatine ant Cisplatine (57 % des ptes)

Cisplatine 20% 8%

Cisplatine-topotécan 39% 15%


Phase IIIN=513 Tout type histologique PS 0 à 1 RTE-CT : 70 %

Monk et al J Clin Oncol 2009

GOG 204

CisP-Pacli CisP-Vin CisP-Gem CisP- Topo

Taux de réponse (%) 29 26 22 23

Survie sans rechute (mois) 6 4 5 5

Survie globale (mois) 13 10 10 10

Neutropénie G3-4 (%) 78 78 42 83

Neutropénie fébrile 13 14 6 10

Anémie G3-4 (%) 17 29 34 35

Thrombopénie G3-4 (%) 7 7 28 35

Nausées-vomissements G3-4 (%) 34 25 17 17

Neuropathie G 3-4 (%) 2 3 0,9 5




GOG 204




GOG 204

CisP-Pacli CisP-Vin CisP-Gem CisP- Topo

Taux de réponse (%) 29 26 22 23

Survie sans rechute (mois) 6 4 5 5

Survie globale (mois) 13 10 10 10

Neutropénie G3-4 (%) 78 78 42 83

Neutropénie fébrile 13 14 6 10

Anémie G3-4 (%) 17 29 34 35

Thrombopénie G3-4 (%) 7 7 28 35

Nausées-vomissements G3-4 (%) 34 25 17 17

Neuropathie G 3-4 (%) 2 3 0,9 5


CisP 50 mg/m2

CisP-PacliCisP-Topo

19852004

2006

Phase III

Survie Globale


Thérapies ciblées

VEGF HIF-1α

++


Anti EGFR


Anti-angiogéniques

N TT ant TR (%) SSR (mois) Fistules (%)

Bevacizumab1 46 ≤ 2 11 3,4 2

Sunitinib2 (VEGF-PDGF-KIT-FLT3-CSF-RET)

19 ≤ 1 0 3,5 25

Pazopanib3 (VEGF-PDGF-cKIT)

74 ≤ 2 9 4,5 4

1Monk et al J Clin Oncol 2009 2Mackay et al Gynecol Oncol 2010

3Monk et al J Clin Oncol 2010


Cancer du col - Stade IV - Persistent/récidivant - Cible mesurable - PS 0-1 - 1ère ligne

Stratification : Stade IV vs persistant/récidive PS RT-CT avec cisplatine

PACLITAXEL 135 ou 175 mg/m2 IV

CISPLATINE 50 mg/m2 IV

TOPOTECAN 0,75 mg/m2 J1 à 3

BEVACIZUMAB 15 mg/kg IV



CISPLATINE 50 mg/m2 IV

BEVACIZUMAB 15 mg/kg IV

TOPOTECAN 0,75 mg/m2 J1 à 3


®1:1:1:1

Tewari et al N Engl J Med 2014

Phase IIIN=452 Tout type histologique PS 0 à 1 RTE-CT : > 70 %

GOG 240



GOG 204


Subgroup No. of Patients Hazard Ratio

Age Age ≤ 40 years 11240 < Age ≤ 48 years 11148 < Age ≤ 56 years 10856 years < Age 121

Performance Status 0 2631 189

Prior Platinum RT No 115Yes 337

Disease Status Advanced 76Recurrent/Persistent 376

Topotecan Treatment No 229Yes 223

Race Not Black 392Black 60

Histology Adenocarcinoma 86Adenosquamous 44Other 12Squamous 310

Pelvic Disease No 210Yes 242

Overall 4520.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Experimental Better Control Better

48 < Age ≤ 56 years

1

Yes

Recurrent/PersistentNo

Not BlackBlack

Squamous

Yes

Phase III GOG 204


Effets secondaires (n, %) CT seule (n= 219) CT + Bev (n=220)

Nb cycles (median, range) 6 (0-30) 7 (0-36)

AEs grade 5 4 (1,8) 4 (1,8)

Gastro-intestinal grade ≥ 2 Fistule grade ≥ 3 Perforation grade ≥ 3

96 (44) 0 (0) 0 (0)

114 (52) 7 (3) 5 (2)

Fistule GU grade ≥ 3 1 (<1) 6 (3)

Hypertension grade ≥ 2 4 (2) 54 (25)

Protéinurie grade ≥ 3 0 (0) 4 (2)

Neutropénie grade ≥ 4 57 (26) 78 (35)

Neutropénie fébrile grade ≥ 3 12 (5) 12 (5)

Evts thrombo-embol grade ≥ 3 3 (1) 18 (8)

Saignement GI + GU grade ≥ 3 2 (1) 10 (4)

Phase III GOG 204


Et le carboplatine ?☑ Monothérapie : taux de réponse : 15 %

☑ Phase II Carboplatine-Paclitaxel

N=41 Tout type histologique PS 0 à 2 ≤ 1 L ant

TR : 59 %, mais 40 % si adénocarcinome 0% si IL < 6 mois SSR : 5,3 mois SG : 9,6 mois

Kitagawa et al Gynecol Oncol 2012

NE PAS ASSOCIER TOPOTECAN ET CARBOPLATINE


Phase III

Cisplatine 50 mg/m2

Paclitaxel 135 mg/m2/24h00Carboplatine AUC5

Paclitaxel 175 mg/m2/3h00

Taux de réponse (%) 59 63

Survie sans rechute (mois) 6,9 6,2

Survie globale (mois) 18,3 17,5

Neutropénie G3-4 (%) 85 76

Anémie G3-4 (%) 31 44

Thrombopénie G3-4 (%) 3 25

Vomissements G3-4 (%) 6 3

Neuropathie ≥ G3 0 4,8

Kitagawa et al J Clin Oncol 2015

N=253 Tout type histologique PS 0 à 2 CT ant : 50 %

JGOG 0505


Phase III JGOG 0505


Phase III

• Safety and Efficacy of Bevacizumab in Combination With Carboplatin and Paclitaxel for Metastatic, Recurrent or Persistent Cervical Cancer

• This study is to assess safety as defined by the frequency and severity of gastrointestinal (GI) perforation/fistula, GI-vaginal fistula and genitourinary (GU) fistula in participants treated with bevacizumab 15 milligrams per kilogram (mg/kg) in combination with paclitaxel and carboplatin, all repeated every 3 weeks, for recurrent, persistent or metastatic cervical cancer. In addition, this study will include evaluation of the overall safety profile of bevacizumab in combination with paclitaxel and carboplatin in this setting, assessment of GI perforation/fistula, GI-vaginal fistula and GU fistula events over time, and evaluation of efficacy.

• ClinicalTrials.gov Identifier:

• NCT02467907


Phase III

CisP 50 mg/m2

CisP-PacliCisP-Topo

19852004

2006 2014

CT

CT+BEV

12 mois

Survie Globale


Et l’immunothérapie ?

Epidermoïde Adénocarcinome

PD-L1 + CT 54 % 14 % <0.001

PD-L1+ MAT 53 % 12 % <0.001

Marijne-Heeren et al Modern Path 2016



31 %

18 %



NCT01711515 : A Phase I Trial of Sequential Ipilimumab (anti CTLA-4) After Chemoradiation for the Primary Treatment of Patients With Locally Advanced Cervical Cancer Stages IB2/IIA With Positive Para-Aortic Lymph Nodes Only and Stage IIB/IIIB/IVA With Positive Lymph Nodes

NCT02054806 : Phase IB Study of Pembrolizumab (MK-3475) (anti-PD-1) in Subjects With Select Advanced Solid Tumors (KEYNOTE)

NCT02488759 : Non-Comparative, Open-Label, Multiple Cohort, Phase 1/2 Study of Nivolumab (anti PD-1) and Nivolumab Plus Ipilimumab in Subjects With Virus-Positive and Virus-Negative Solid Tumors


Conclusion

traitement systémique de la récidive du cancer du col utérin

Documents