Traitement systémique de la récidive du cancer du col
utérinDr Laurence GLADIEFF
Département d’oncologie médicale Institut Claudius Regaud
Conflits d’intérêt : Astra-Zeneca ; Pharmamar ; Roche
Congrès Francophone d’Oncologie Multidisciplinaire, Marseille, Octobre 2016
Congrès Francophone d’Oncologie Multidisciplinaire, Marseille, Octobre 2016
Définition du problème
▪ Chimiosensibilité médiocre
▪ Population plus fragile
▪ Des situations différentes : métastase vs récidive pelvienne vs les deux
▪ Deux maladies différentes : épidermoïde vs
adénocarcinome
Congrès Francophone d’Oncologie Multidisciplinaire, Marseille, Octobre 2016
Définition du problème
▪ Chimiosensibilité médiocre
▪ Population plus fragile
▪ Des situations différentes : métastase vs récidive pelvienne vs les deux
▪ Deux maladies différentes : épidermoïde vs
adénocarcinome
Congrès Francophone d’Oncologie Multidisciplinaire, Marseille, Octobre 2016
Définition du problème
▪ Chimiosensibilité médiocre
▪ Population plus fragile
▪ Des situations différentes : métastase vs récidive pelvienne vs les deux
▪ Deux maladies différentes : épidermoïde vs
adénocarcinome
Congrès Francophone d’Oncologie Multidisciplinaire, Marseille, Octobre 2016
Définition du problème
▪ Chimiosensibilité médiocre
▪ Population plus fragile
▪ Des situations différentes : métastase vs récidive pelvienne vs les deux
▪ Deux maladies différentes : épidermoïde vs
adénocarcinome
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Epidermoïde vs adénocarcinome
Total n=80 (%)
Epidermoïde n=40 (%)
Adénocarcinome n=40 (%)
HPV-DNA 18 7,7 0 15,4 .02
PI3K CA 31,3 37,5 25 .033
KRAS 8,8 0 17,5 .01
EGFR 3,8 7,5 0 .24
PTEN (perte) 7,8 13 3,6 .32
STK 11 5 5 5 1
Wright et al Cancer 2013
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MonothérapieDrogue N Taux de réponse (%) Survie sans rechute (mois) Survie globale (mois)
Cisplatine 50 mg/m2
150 21 3,7 7,1
Mitomycine (Ep) 52 12 3 4,9
Irinotecan (Ep) 45 13 - -
Gemcitabine Ep Ad
25 22
8
4,5
1,9 2,1
4,9 6,5
Topotécan (5 j) 43 18,6 (L1) 12,5 (> L1)
2,4 2,1
- -
Paclitaxel Ep Ad
52 42
17 31
3,4 (DMR)
-
- -
Vinorelbine Ep Ad Ep+Ad
35 28 46
18 7
18
5 (DMR)
5 (DMR)
11
Permetrexed 27 15 3,1 7,4
Lhommé et al, Eur J cancer 2000 ; Morris et al, J Clin Oncol 1998
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MonothérapieDrogue Taux de réponse
(%)Survie sans rechute
(mois)Survie globale
(mois)
Cisplatine 50 mg/m2
21 3,7 7,1
Gemcitabine 4,5 à 8 1,9 à 2,1 4,9 à 6,5
Topotécan (5 j) 12,5 à 18,6 2,1 à 2,4 -
Paclitaxel 17 à 31 3,4 (DMR) -
Vinorelbine
7 à 18
5 (DMR)
11
Cisplatine 50 mg/m2
21 3,7 7,1
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BithérapieDrogue N Taux de réponse
(%)Survie sans rechute
(mois)Survie globale (mois)
Cisplat– gemcitabine Ep, L1
70
41 (57/30)
3,7
7,1
Cisplat– topotécan Ep+Ad, L1
32 28 - 10
Cisplat-paclitaxel Ep Ep+Ad, L1
41
34
46 (70/23)
47 (57/28)
5,4
5
10
9
Cisplat – vinorelbine
Ep, L1 IVB - récidive
67
23
30 (pas de différence selon site rechute)
43
5,5 (DMR)
5 (DMR)
-
Papadimitriou et al, J Clin Oncol 1999 ;Tiersten et al, Gynecol Oncol 2004 ; Pignata et al J Clin Oncol 1999
Paclitaxel – topo Ep+Ad, > L1 pour 1/3
1354
(idem si RTE)4 9
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Phase III Cisplatine 50 mg/m2
Cisplatine 50 mg/m2
Paclitaxel 135 mg/m2/24h00
Taux de réponse (%)
19 (6 RC) 5 si RTE-CT ant
21 si récidive pelvis 18 si M+
36 (15 RC) 32 si RTE-CT ant
33 si récidive pelvis 38 si M+
Survie sans rechute (mois) 2,8 4,8
Survie globale (mois) 8,8 9,7
Neutropénie G3-4 (%) 3 67
Anémie G3-4 (%) 12 28
Vomissements G3-4 (%) 11,5 10
Neuropathie ≥ G2 13 16Moore et al J Clin Oncol 2004
GOG 169N=264 Epidermoïde seulement PS 0 à 2 RTE-CT : 27 %
P<.001
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Phase III
Cisplatine 50 mg/m2 Cisplatine 50 mg/m2
Topotécan 0,75 mg/m2 J1,2,3
Taux de réponse (%) 13 27
Survie sans rechute (mois) 2,9 (3,2) 4,8 (6,9)
Survie globale (mois) 6,5 (8,8) 9,4 (15,4)
Neutropénie G3-4 (%) 1,4 70
Neutropénie fébrile 7,5 17,7
Anémie G3-4 (%) 11 19
Thrombopénie G3-4 (%) 3,4 31,3
Long et al J Clin Oncol 2006
N=293 Tout type histologique PS 0 à 2 RTE-CT : 57 %
P<.017
GOG 179
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Phase III
GOG 169 Pas de cisplatine ant Cisplatine (27 % des ptes)
Cisplatine 26% 5%
Cisplatine-paclitaxel 37% 32%
GOG 179 Pas de cisplatine ant Cisplatine (57 % des ptes)
Cisplatine 20% 8%
Cisplatine-topotécan 39% 15%
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Phase IIIN=513 Tout type histologique PS 0 à 1 RTE-CT : 70 %
Monk et al J Clin Oncol 2009
GOG 204
CisP-Pacli CisP-Vin CisP-Gem CisP- Topo
Taux de réponse (%) 29 26 22 23
Survie sans rechute (mois) 6 4 5 5
Survie globale (mois) 13 10 10 10
Neutropénie G3-4 (%) 78 78 42 83
Neutropénie fébrile 13 14 6 10
Anémie G3-4 (%) 17 29 34 35
Thrombopénie G3-4 (%) 7 7 28 35
Nausées-vomissements G3-4 (%) 34 25 17 17
Neuropathie G 3-4 (%) 2 3 0,9 5
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Phase IIIN=513 Tout type histologique PS 0 à 1 RTE-CT : 70 %
Monk et al J Clin Oncol 2009
GOG 204
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Phase IIIN=513 Tout type histologique PS 0 à 1 RTE-CT : 70 %
Monk et al J Clin Oncol 2009
GOG 204
CisP-Pacli CisP-Vin CisP-Gem CisP- Topo
Taux de réponse (%) 29 26 22 23
Survie sans rechute (mois) 6 4 5 5
Survie globale (mois) 13 10 10 10
Neutropénie G3-4 (%) 78 78 42 83
Neutropénie fébrile 13 14 6 10
Anémie G3-4 (%) 17 29 34 35
Thrombopénie G3-4 (%) 7 7 28 35
Nausées-vomissements G3-4 (%) 34 25 17 17
Neuropathie G 3-4 (%) 2 3 0,9 5
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CisP 50 mg/m2
CisP-PacliCisP-Topo
19852004
2006
Phase III
Survie Globale
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Thérapies ciblées
VEGF HIF-1α
++
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Anti-angiogéniques
N TT ant TR (%) SSR (mois) Fistules (%)
Bevacizumab1 46 ≤ 2 11 3,4 2
Sunitinib2 (VEGF-PDGF-KIT-FLT3-CSF-RET)
19 ≤ 1 0 3,5 25
Pazopanib3 (VEGF-PDGF-cKIT)
74 ≤ 2 9 4,5 4
1Monk et al J Clin Oncol 2009 2Mackay et al Gynecol Oncol 2010
3Monk et al J Clin Oncol 2010
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Cancer du col - Stade IV - Persistent/récidivant - Cible mesurable - PS 0-1 - 1ère ligne
Stratification : Stade IV vs persistant/récidive PS RT-CT avec cisplatine
PACLITAXEL 135 ou 175 mg/m2 IV
CISPLATINE 50 mg/m2 IV
TOPOTECAN 0,75 mg/m2 J1 à 3
BEVACIZUMAB 15 mg/kg IV
PACLITAXEL 135 ou 175 mg/m2 IV
PACLITAXEL 135 ou 175 mg/m2 IV
CISPLATINE 50 mg/m2 IV
BEVACIZUMAB 15 mg/kg IV
TOPOTECAN 0,75 mg/m2 J1 à 3
PACLITAXEL 135 ou 175 mg/m2 IV
®1:1:1:1
Tewari et al N Engl J Med 2014
Phase IIIN=452 Tout type histologique PS 0 à 1 RTE-CT : > 70 %
GOG 240
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Phase IIIN=513 Tout type histologique PS 0 à 1 RTE-CT : 70 %
GOG 204
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Subgroup No. of Patients Hazard Ratio
Age Age ≤ 40 years 11240 < Age ≤ 48 years 11148 < Age ≤ 56 years 10856 years < Age 121
Performance Status 0 2631 189
Prior Platinum RT No 115Yes 337
Disease Status Advanced 76Recurrent/Persistent 376
Topotecan Treatment No 229Yes 223
Race Not Black 392Black 60
Histology Adenocarcinoma 86Adenosquamous 44Other 12Squamous 310
Pelvic Disease No 210Yes 242
Overall 4520.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Experimental Better Control Better
48 < Age ≤ 56 years
1
Yes
Recurrent/PersistentNo
Not BlackBlack
Squamous
Yes
Phase III GOG 204
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Effets secondaires (n, %) CT seule (n= 219) CT + Bev (n=220)
Nb cycles (median, range) 6 (0-30) 7 (0-36)
AEs grade 5 4 (1,8) 4 (1,8)
Gastro-intestinal grade ≥ 2 Fistule grade ≥ 3 Perforation grade ≥ 3
96 (44) 0 (0) 0 (0)
114 (52) 7 (3) 5 (2)
Fistule GU grade ≥ 3 1 (<1) 6 (3)
Hypertension grade ≥ 2 4 (2) 54 (25)
Protéinurie grade ≥ 3 0 (0) 4 (2)
Neutropénie grade ≥ 4 57 (26) 78 (35)
Neutropénie fébrile grade ≥ 3 12 (5) 12 (5)
Evts thrombo-embol grade ≥ 3 3 (1) 18 (8)
Saignement GI + GU grade ≥ 3 2 (1) 10 (4)
Phase III GOG 204
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Et le carboplatine ?☑ Monothérapie : taux de réponse : 15 %
☑ Phase II Carboplatine-Paclitaxel
N=41 Tout type histologique PS 0 à 2 ≤ 1 L ant
TR : 59 %, mais 40 % si adénocarcinome 0% si IL < 6 mois SSR : 5,3 mois SG : 9,6 mois
Kitagawa et al Gynecol Oncol 2012
NE PAS ASSOCIER TOPOTECAN ET CARBOPLATINE
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Phase III
Cisplatine 50 mg/m2
Paclitaxel 135 mg/m2/24h00Carboplatine AUC5
Paclitaxel 175 mg/m2/3h00
Taux de réponse (%) 59 63
Survie sans rechute (mois) 6,9 6,2
Survie globale (mois) 18,3 17,5
Neutropénie G3-4 (%) 85 76
Anémie G3-4 (%) 31 44
Thrombopénie G3-4 (%) 3 25
Vomissements G3-4 (%) 6 3
Neuropathie ≥ G3 0 4,8
Kitagawa et al J Clin Oncol 2015
N=253 Tout type histologique PS 0 à 2 CT ant : 50 %
JGOG 0505
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Phase III
• Safety and Efficacy of Bevacizumab in Combination With Carboplatin and Paclitaxel for Metastatic, Recurrent or Persistent Cervical Cancer
• This study is to assess safety as defined by the frequency and severity of gastrointestinal (GI) perforation/fistula, GI-vaginal fistula and genitourinary (GU) fistula in participants treated with bevacizumab 15 milligrams per kilogram (mg/kg) in combination with paclitaxel and carboplatin, all repeated every 3 weeks, for recurrent, persistent or metastatic cervical cancer. In addition, this study will include evaluation of the overall safety profile of bevacizumab in combination with paclitaxel and carboplatin in this setting, assessment of GI perforation/fistula, GI-vaginal fistula and GU fistula events over time, and evaluation of efficacy.
• ClinicalTrials.gov Identifier:
• NCT02467907
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Phase III
CisP 50 mg/m2
CisP-PacliCisP-Topo
19852004
2006 2014
CT
CT+BEV
12 mois
Survie Globale
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Et l’immunothérapie ?
Epidermoïde Adénocarcinome
PD-L1 + CT 54 % 14 % <0.001
PD-L1+ MAT 53 % 12 % <0.001
Marijne-Heeren et al Modern Path 2016
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Et l’immunothérapie ?
31 %
18 %
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Et l’immunothérapie ?
NCT01711515 : A Phase I Trial of Sequential Ipilimumab (anti CTLA-4) After Chemoradiation for the Primary Treatment of Patients With Locally Advanced Cervical Cancer Stages IB2/IIA With Positive Para-Aortic Lymph Nodes Only and Stage IIB/IIIB/IVA With Positive Lymph Nodes
NCT02054806 : Phase IB Study of Pembrolizumab (MK-3475) (anti-PD-1) in Subjects With Select Advanced Solid Tumors (KEYNOTE)
NCT02488759 : Non-Comparative, Open-Label, Multiple Cohort, Phase 1/2 Study of Nivolumab (anti PD-1) and Nivolumab Plus Ipilimumab in Subjects With Virus-Positive and Virus-Negative Solid Tumors