thérapies ciblées: effets secondaires et prise en...

Thérapies ciblées: Effets secondaires et prise en charge

ASMIC 2014 Québec

Conflit d’intérêt • Nil

Objectifs Reconnaître les effets secondaires

inhabituels (cardiovasculaires et non-cardiovasculaires) des inhibiteurs directs et indirects du VEGF (vascular endothelial growth factor)

Identifier les effets indésirables des inhibiteurs de la voie mTor (mammalian target of rapamycin)

Proposer des modifications thérapeutiques afin de moduler ces toxicités

Survoler d’autres thérapies ciblées

Lexique

Ximab

Umab

Inib

Ximab

Abciximab (Réopro) Cétuximab (Erbitux) Infliximab(Rémicade) Rituximab (Rituxan)

Grosses molécules Administration iv Site d’action

extracellulaire Molécules

chimériques Plus de risque de

réaction perfusionnelle

Umab

Adalimumab (Humira)

Bevacizumab (Avastin)

Ipilimumab (Yervoy)

Panitumumab( Vectibic)

Trastuzumab ( Herceptin)

Grosses molécules Administration iv Site d’action

extracellulaire Molécules humanisées Moins de risque de

réaction perfusionnelle

Inib

Erlotinib (Tarceva) Imatinib (Gleevec) Pazotinib (Votrient) Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Tofacitinib(Xeljanz)

Petites molécules Administration orale Site d’action

intracellulaire au niveau de la tyrosine kinase

Voie du VEGF

Inhibiteurs directs et indirects du VEGF Bevacizumab

Indications du Bevacizumab (Avastin) acceptées par FDA

Cancer colorectal métastatique avec chimio à base de 5-FU

Cancer du poumon non à petite cellule non épidermoïde avec un doublet à base de platine

Glioblastome en monothérapie

RAMQ

Bevacizumab (Avastin) : Complications potentielles

• Une toxicité différente de la chimiothérapie

• Toxicité vasculaire et de cicatrisation

• Toujours un risque de réaction perfusionnelle – Peu fréquent car molécule humanisée


Effets indésirables: - Hypertension: (tous grades 22-32%, grade 3-4: 10-15%)

Effet secondaire le plus fréquent Plus fréquent si déjà hypertendu

Le plus souvent réversible à l’arrêt

TA doit être maintenue inférieure à 160/100 pour pouvoir poursuivre le traitement (peut être nécessaire d’instaurer ou d’ajouter un traitement antihypertenseur)

Monitoring: TA q 2sem (ex: avant chaque traitement) et + fréquent si développe hypertension

BP=blood pressure Reference: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006

Hypertension

Recommendations pour la prise en charge HTA induite ou aggravée par l’Avastin

À titre d’interniste,vous pouvez être appeler à tx HTA

Precaution/monitoring Management/therapy

Eligibility: 1. BP <160/100 2. On stable antihypertensive medications Monitoring: Check BP every 2-3 weeks during treatment

1. Grade 1: Continue bevacizumab. No specific therapy required.

2. Grade 2: Stop bevacizumab temporarily and start oral antihypertensive drugs; bevacizumab can be resumed when hypertension is controlled or BP <160/100.

3. Grade 3: Stop bevacizumab until BP controlled by antihypertensive drugs. If uncontrolled after one month, discontinue bevacizumab.

4. Hypertensive crisis: discontinue bevacizumab.

Bevacizumab (Avastin) – Protéinurie: (27-38% tous grades confondus)

Souvent associée à hypertension, suivi régulier

fait à la clinique d’oncologie (par bandelettes réactives urinaires ou par analyse d’urine)

Si plus de 2 grammes/24 h cesser au moins temporairement

References: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006.

Proteinurie/ Syndrome néphrotique

Recommendations pour la prise en charge de la protéinurie induite ou aggravée par l’Avastin


Eligibility:

1. Urinalysis by dipstick

shows no proteinuria or 1+

proteinuria.

2. If dipstick urinalysis 2+

proteinuria, 24-hr urine for

protein must be 2g.

Monitoring:

1. Monitor by dipstick

urinalysis before each

cycle.

2. If >2+ proteinuria on

dipstick urinalysis, check

24-hr urinary protein.

Grade 1: 1+ or

0.15-1.0 g/24 hrs

Continue bevacizumab.

Grade 2: 2+ or 3+

or >1.0-3.5

grams/24 hrs

Proteinuria ≤2g (24-hr urine): continue

bevacizumab and monitor 24-hour urine

protein. At 24 hour, if urine protein

decreases to <1g, resume monitoring by

dipstick.

Proteinuria >2g (24-hr urine): hold

bevacizumab and recheck before next

cycle. Resume bevacizumab if proteinuria

decreases to <2g. If not <2g after three

months, stop bevacizumab.

Grade 3: 4+ or

>3.5 g/24 hrs

Grade 4: Nephrotic

syndrome

Discontinue bevacizumab.

Bevacizumab (Avastin) -Complications vasculaires:

Thromboembolies artérielles (ex: AVC, IM chez 2 à 4%)

Surtout si >65 ans et antécédents d’accidents thrombo-emboliques

Thromboembolies veineuses (ex: TVP) Avastin est suspendu x 2 sem. puis peut être poursuivi

avec héparine de faible poids moléculaire ou Coumadin


1. Exercise caution in patients with a previous history of arterial thromboembolism or over 65 years of age

2. Withhold bevacizumab in patients with thromboembolic event within past 6 months, and start only if stable and asymptomatic

1. Prophylactic low-dose ASA may be considered in suitable high-risk patients

2. Discontinue bevacizumab for any arterial thromboembolic event

3. Treated thromboembolic events with full-dose anticoagulant therapy, such as warfarin.

.

ASA=Aspirin/acetylsalicylic acid

References: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006

Évènement thromboembolique artériel

Recommendations pour la prise en charge des évènements artériels provoqués par l’Avastin


• Effets indésirables – Perforations gastro-intestinales (1-2%)

Peuvent être fatales, Symptômes: douleur abdominale souvent associée à constipation +/-

vomissements Plus fréquent lorsque tumeur colorectale en place Plus fréquent si carcinomatose péritonéale Si ulcère peptique actif, important de traiter avec IPP ou anti-H2 avant

de poursuivre

–

Amène à différer Avastin lors des premiers cycles de chimiothérapie

Recommendations pour la prise en charge des risques de perforation provoqués par

l’Avastin

ASA=Aspirin/acetylsalicylic acid; GI=gastrointestinal; NSAIDs= non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPI=proton pump inhibitor Reference: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006


1. Take caution in patients with diverticulitis, obstruction, abdominal carcinomatosis, unresected colorectal primary tumour, or previous pelvic/abdominal radiation

2. Take care in patients with peptic ulcer disease, diverticulosis, endoscopic procedure within 3 months, or those on chronic ASA/NSAIDs

3. Monitor all patients for symptoms or signs of perforation (pain, fever, peritonitis)

1. If a GI perforation develops, discontinue bevacizumab.

2. Manage perforation according to severity: a) Careful observation with conservative

measures (fluids, antibiotics) b) Surgical intervention (caution: high risk of

wound complications) 3. Treat with PPI or H2 blocker if peptic ulcer

disease present 4. Avoid GI endoscopic procedures, if possible

Bevacizumab (Avastin) • Effets indésirables Hémorragie (mineure 20-40%, majeure 1-2%)

Principalement épistaxis (enseigner mesures) Digestive surtout si tumeur primaire en place

Complications de la cicatrisation Déhiscence des plaies (1-2%) Attendre 6-8 sem post-Avastin avant chirurgie élective Attendre 4 sem. post-chirurgie avant de débuter Avastin Si chirurgie urgente nécessaire, informer le chirurgien…


1. Delay start of bevacizumab for at least 28 days following surgery or until wound is fully healed

2. For elective surgery during bevacizumab therapy, wait at least 6-8 weeks after stopping bevacizumab

3. For emergency surgery during bevacizumab therapy, monitor for wound complications (delayed healing, dehiscence or bleeding)

1. Hold bevacizumab for any wound complications until fully resolved

2. Discontinue bevacizumab if fistula develops 3. Discontinue bevacizumab if wound dehiscence

occurs 4. Discontinue bevacizumab if intra-abdominal

abscess develops

Reference: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006

Wound Healing Complications

Recommendations pour la prise en charge des complications de cicatrisation provoqués par l’Avastin

BRiTE: Types of on-study surgery in pts with on-study serious WHC

Sugrue, et al. ASCO 2008

23

7 5

2 2

7

Seri

ou

s W

HC

even

ts (

n) 30

25

20

15

10

5

0

All Abdominal Hepatic

metastasectomy

Orthopaedic Venous

access

device

Other

Wound healing complication

BRiTE: Timing of serious WHC after on-study surgery

13

5

2 1 1 0 0 0 1

Seri

ou

s W

HC

even

ts (

n)

20

15

10

5

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Time from surgery to event (weeks)

Sugrue, et al. ASCO 2008

BRiTE: Timing of serious bleeding events

Flynn, et al. ASCO 2008

14 11

16

2 1 3

1 0 1 2 1 1 1 0 0

5

10

15

20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

1953 1838 1521 1089 840 676 552 455 374 296 194 116 51 9

Time from start of first-line therapy, months

Patients on study (n):

Reference: 1. AVASTIN® Product Monograph; Hoffmann-La Roche Limited.

Cessation de traitement

• Bevacizumab cessé définitivement chez les patients développant: – hypertension non contrôlée avec la médication – Crise hypertensive – Thromboembolie artérielle – Perforation intestinale ou une déhiscence de plaie

nécessitant une intervention – Saignements sérieux – Protéinurie de grade 4 (Syndrome néphrotique) – ou persistante > 2 g

Mesures de sécurité :En bref

Aucune réduction de dose

Inhibiteurs indirects du VEGF: Inhibiteurs multicibles des thyrosines kinases

Sunitinib (Sutent)

Sorafenib (Nexavar)

Pazopanib (Votrient)

Axitinib (Inlyta)

Sunitinib: Indications RAMQ (Médicament d’exception)

Cancer rénal métastatique à cellules claires en première ligne

GIST avancés post Imatinib

Tumeur neuroendocrine du pancréas en première ligne vs Évérolimus

50 mg die 4sem/ 6

Pazotinib et Axitinib: Indications RAMQ (Médicaments d’exception)

Pazotinib : Cancer rénal métastatique à cellules claires en première ligne

Axitinib: Cancer rénal métastatique à cellules claires en deuxième ou troisième ligne 5 mg bid

800 mg die

Sorafénib: RAMQ: patient d’exception

Hépatome non opérable ni traitable par chimioembolisation

Cancer de la thyroïde métastatique et résistant à l’iode

400 mg bid

Plusieurs thyrosines kinases ciblées mais pas toutes les mêmes

Axitinib

Généralités des Inib

Prise orale régulière donc prise lorsque vous voyez le patient

Diarrhées et les troubles dermatologiques sont presque universels

Ceux touchant le VEGF ont une toxicité vasculaire

Syndrome main pied: Érythrodysesthésie palmo-plantaire

Axitinib: 27% Pazotinib: 6 % Sorafenib: 30-60% Sunitinib: 15-20 %

Syndrome main pied: Érythrodysesthésie palmo-plantaire

Survient le plus souvent en début de traitement: 2-4 semaines

Cause fréquente de réductions de dose

Douleur et picotements des extrémités Erythème, cloque, desquamation et épaississement cutané Peut interférer avec la fonction des mains et pieds

À ne pas confondre avec une polyneuropathie s’il n’y a pas de signe dermatologique

Décrit avec certaines chimiothérapies

Syndrome main pied: Érythrodysesthésie palmo-plantaire: Prise en charge

Proactif Crème hydratante Éviter de marcher pieds nus Chaussures non étroites Réduire contact avec eau chaude Si moindrement significatif: réduction

des doses et nécessite parfois un arrêt temporaire

Autres complications mucocutanées

• Rash acnéiforme – 20% Sorafenib – 20 % Sunitinib – 8% Pazotinib – Approche similaire

aux inh. EGFR • Prurit

• Mucosites Surtout Sorafenib et

Sunitinib

Diarrhées

GEOQ : On cible

Autres effets secondaires • HTA :

– Problème fréquent – Prise en charge usuelle

• Protéinurie • Complications vasculaires (rares) • Cytopénies

Surveillance de l'hypertension et ajustements posologiques recommandés:

Recommendations pour le Pazotinib (mais valable pour les autres)1

D'après la monographie de Votrient®.

Votrient® dans le

traitement de l'ARm

Votrient® dans le

traitement du STM Posologie

Renseignements

supplémentaires sur

l'innocuité

Juste

équilibre Références

Hépatotoxicité et

hypertension

Penser aux interactions médicamenteuses Cf GEOQ

Métabolisme

• À risque d’interactions++++

• Risque d’allongement QTc

EFFETS SECONDAIRES SPÉCIFIQUES À CERTAINES MOLÉCULES

Hypothyroïdie

Rapportée avec Sunitinib Pazotinib Fréquent Nécessite monitoring régulier

Toxicité cardiaque

Décrite avec le Sunitinib Évaluation de base FEVG??

Tous vs à risque? Si symptomatique: cesser

Si diminution

asymptomatique de la FEVG par une valeur absolue < 20 % et jusqu’à une valeur inférieure à la LIN: ajustement de dose

Hépatotoxicité du Pazotinib

Lignes directrices pour la surveillance des effets hépatiques1

• Des cas d'hépatotoxicité (incluant des décès) ont été rapportés chez des patients prenant Votrient®.

• Votrient® ne devrait pas être utilisé chez les patients dont les concentrations

plasmatiques initiales de bilirubine sont supérieures à 1,5 fois la LSN (avec une bilirubine conjuguée > 35 %) et dont les hausses de l'ALT sont de plus de 2 fois la LSN, ou qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère (catégories B et C de Child-Pugh).

• Aucune étude en bonne et due forme n'a été menée chez les patients atteints

d'insuffisance hépatique légère; la prudence est donc de mise chez ces patients. • Il faut évaluer la fonction hépatique par des mesures sériques avant l’instauration

du traitement par Votrient®, aux semaines 2, 4, 6 et 8, aux 3e et 4e mois, puis périodiquement par la suite.

LSN = limite supérieure de la normale, ALT = alanine aminotransférase

Votrient® dans le

traitement de l'ARm

Votrient® dans le


Renseignements


l'innocuité

Juste


Hépatotoxicité et

hypertension

• Pour les patients dont les valeurs initiales pour la bilirubine totale sont ≤ 1,5 fois la LSN et dont les concentrations d'AST et d'ALT sont ≤ 2 fois la LSN.

Toxicité hépatique : surveillance et modifications de la dose recommandées1

ALT = alanine aminotransférase; BT = bilirubine totale; LSN = limite supérieure de la normale

D'après la monographie de Votrient®.

Votrient® dans le

traitement de l'ARm

Votrient® dans le


Renseignements


l'innocuité

Juste


Hépatotoxicité et

hypertension

Ajustement posologique

die

Die 4 sem/6 sem

GEOQ On cible

Ajustement posologique

GEOQ On cible



· Identifier les effets indésirables des inhibiteurs de la voie mTor (mammalian target of rapamycin)

· Proposer des modifications thérapeutiques afin de moduler ces toxicités


À propos de la mTOR Rapamycine: produit naturel aux

effets anti prolifératifs trouvé dans le sol de l’Île de Pâques

Rôle complexe servant entre autre à équilibrer les facteurs de croissance et les nutriments

Facteurs de croissance l’active Les déficits tel l’hypoglycémie et

l’hypoxie l’inhibent Joue un rôle dans la division

cellulaire, la synthèse de protéines et les fonctions qui gouvernent l’angiogénèse

Potential Role of mTOR in Restoring or Enhancing Sensitivity to Endocrine Therapy

Moy B, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(16):4790-4793.

2

50 HCP USE

Évérolimus (Afinitor):Indication RAMQ ( Rx d’exception)

Cancer du sein métastatique hormonosensible en combinaison avec Exémestane post utilisation de l’Anastrozole ou Létrozole

Cancer rénal métastatique à cellules claires en deuxième ligne

Tumeur neuroendocrine du pancréas en première ligne vs Sunitinib

mTOR a un rôle important dans le métabolisme du glucose des lipides

Hyperglycémie et l’hyperlipidémie pourrait représenter une inhibition réussie de la mTOR (du moins selon une étude)

10- 20 % ont une hyperglycémie

70-80% ont une élévation du cholestérol ou triglycérides

Attention à l’interaction avec les statine vu risque de rhabdomyolyse

Complications métaboliques

Incidence and Distribution of Grade ≥ 2

Hyperglycemia/New-onset Diabetes Mellitus Over the

BOLERO-2 Study Period

53 Rugo H, et al. St Gallen International Breast Cancer Conference 2013, abstract 274 (poster) and Rugo H, et al. Ann Oncol. Mar 10 [Epub ahead of print].

• Incidence of hyperglycemia/new-onset diabetes mellitus was higher in the EVE+EXE arm (16%) vs the PBO+EXE

arm (3%)

• Cumulative incidence of hyperglycemia/new-onset diabetes mellitus (grade ≥ 2) at 48 weeks was 13% in the

EVE+EXE arm vs 3% in the PBO+EXE arm

• 13 patients (46%) with grade ≥ 3 hyperglycemia/new-onset diabetes mellitus in the EVE+EXE arm experienced

resolution to grade ≤ 1 at median 29.1 wk

0

20

40

60

80

100

Time, months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

EVE+EXE

EVE+EXE

PBO+EXE

PBO+EXE

Number of Patients Still at Risk

EVE+EXE (n/N = 55/482)

PBO+EXE (n/N = 4/238)

Censoring Times

Pro

ba

bil

ity o

f E

ve

nt,

% ~97%

<1% <1%

<1%

~83% 5%

6%

5%

<1%

482 394 306 242 189 145 96 64 43 22 15 10 4 1 0 238 171 117 72 48 34 21 11 7 3 1 1 0 0 0

No AEs (grade 0)

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

HCP USE

Ajustement de l’Évérolimus

GEOQ

Considérer l’ajustement ou l’introduction d’une médication hypoglycémiante avant

de réduire les doses

Ajustement de l’Évérolimus

GEOQ

Complications infectieuses

Près de 50 %

Infections herpétiques accrues

Éviter les vaccins vivants

Incidence and Distribution of Grade ≥ 2 Infections

Over the BOLERO-2 Study Period


• Incidence of infections at any grade was higher in the EVE+EXE arm (52%; n = 251) vs the PBO+EXE

arm (25%; n = 60)

• Cumulative incidence of infection (grade ≥ 2) at 48 wk was 41% in the EVE+EXE arm vs 22% in the

PBO+EXE arm

0

20

40

60

80

100

Time, months 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

EVE+EXE

EVE+EXE

PBO+EXE

PBO+EXE

Number of Patients Still at Risk 482 369 251 187 142 102 68 45 27 16 13 7 3 1 0 238 160 109 64 38 27 16 10 7 3 1 1 0 0 0

Pro

ba

bili

ty o

f E

vent, %

EVE+EXE (n/N = 151/482)

PBO+EXE (n/N = 29/238)

Censoring Times

1% 1%

1%

5%

6%

5%

1%

75% 12%

11%

2% 47%

21%

25%

5%

2%

No AEs (grade 0)

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

HCP USE

Ajustement de l’Évérolimus en plus du traitement de l’infection

GEOQ

Pneumopathie non infectieuse

8-15 % Toux, dyspnée fatigue

et fièvre Plus souvent

subclinique ou léger que sévère

Image de consolidation alvéolaire ou de verre dépoli

Éliminer toujours une cause infectieuse

Décès de rapportés

Incidence and Distribution of Grade ≥ 2 Non-infectious

Pneumonitis and Related Events Over the BOLERO-2

Study Period


• Incidence of noninfectious pneumonitis and related events was higher in the

EVE+EXE arm (20%) vs PBO+EXE arm (< 1%)

• 16 patients (80%) with ≥ grade 3 noninfectious pneumonitis in the EVE+EXE arm

experienced resolution to grade ≤ 1 at median 3.8 wk, and 15 patients (75%) had

complete resolution at median 5.4 wk

0

20

40

60

80

100

Time, months 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

EVE+EXE

EVE+EXE

PBO+EXE

PBO+EXE

Number of Patients Still at Risk 482 417 317 242 184 136 94 59 38 21 15 9 3 1 0 238 173 119 72 48 34 21 11 7 3 1 1 0 0 0

EVE+EXE (n/N = 55/482)

PBO+EXE (n/N = 0/238)

Censoring Times

Pro

babili

ty o

f E

vent, %

~99%

<1%

~79% 9%

7%

4%

<1%

No AEs (grade 0)

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

HCP USE

Ajustement de l’Évérolimus et du traitement de la pneumopathie non infectieuse GEOQ

Autres effets secondaires Diarrhées

Rash et ou prurit

Mucosites

Jusqu’à 30 % des patients Survient tôt Moins sévère que les inhibiteurs de

EGFR Approche thérapeutique idem

Jusqu’à 44 % des patients Peut amener une réduction de dose Apparition précoce Bonne hygiène de bouche en réduit la

présence et la sévérité Traitement: gargarisme Si candidiase: favoriser Mycostatin

plutôt que médication orale vu interactions

Jusqu’à 30% des patients Imodium: tel que déjà discuté

Ajustement posologique de l’Évérolimus

GEOQ On cible



· Identifier les effets indésirables des inhibiteurs de la voie mTor (mammalian target of rapamycin)

· Proposer des modifications thérapeutiques afin de moduler ces toxicités


Survol d’autres thérapies ciblées • Inhibiteurs de l’EGFR

• Inhibiteurs HerNeu2

• Inhibiteurs du BRAF

• Inhibiteurs du CTLA4

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Signaling Pathways.

Cataldo VD et al. N Engl J Med 2011;364:947-955

Cataldo VD et al. N Engl J Med 2011;364:947-955

Cétuximab Panitumumab

Mécanismes de résistance

Mécanisme d’action des inhibiteurs de EGFR iv et oral

Mutation de domaines intracellulaires de EGFR

Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:1367-1380

Mutations principales pour prédire la réponse Inh. oral EGFR

Inhibiteurs iv de EGFR: Cétuximab et le Panitumumab

• Néoplasie colorectale métastatique en 3ième ligne si K-RAS non muté

• Néoplasie ORL avec radiothérapie (Cétuximab)

Inhibiteurs oraux EGFR : Erlotinib et Gefininib Critères RAMQ: (Médicaments d’exception)

Cancer non à petites cellules stade 4

Gefininib: 1ière ligne si mutation favorable Erlotinib: Après une 2ième ou 3ième ligne de chimiothérapie

Rash associé aux inhibiteurs de l’EGFR

Rash acnéïforme Non infectieux Presqu’universel avec

certaines molécules

Approche proactive

Corticostéroïdes topiques Crème de

clindamycine

Minocycline Doxycycline

Réduction ou cessation

temporaire de doses

Éviter peroxyde de benzoyle et rétinoïques

Crème hydratante sans parfum ou

alcool

Prise en charge

Néoplasie mammaire Her Neu 2+

En adjuvant ou en métastatique

Néoplasie gastrique et de la jonction gastro-oesophagienne métastatique Her Neu 2+

Inhibiteurs du Her Neu2: Indications de l’Herceptin

Immunohistochimie 3+ FISH positif

20 % des néoplasies mammaires

Immunohistochimie 3+ FISH positif Grille d’interprétation et kit différents de

ceux de la néoplasie mammaire vu distribution moins uniforme

Dysfonction cardiaque de type II liée à la chimiothérapie : Reconnaissance d’une nouvelle entité

Cardiotoxicité de type I

• Mort cellulaire

• Anomalies à la biopsie

• Dépendante de la dose cumulative

• Lésions permanentes

Modèle : doxorubicine

Cardiotoxicité de type II

• Dysfonction cellulaire

• Aucune anomalie à la biopsie

• Indépendante de la dose cumulative

• Réversible

Modèle : trastuzumab

Ewer MS, O’Shaughnessy JA. Clin Breast Cancer 2007;7:600-7

*

Suter et al. J Clin Oncol 2007

STOP HERCEPTIN

LVEF </= 44

OR

LVEF 45-49 and

>/= 10 points from baseline

RESUME HERCEPTIN

LVEF 45-49 and

<10 points from baseline

OR

LVEF >49

HOLD Herceptin

Repeat LVEF in 3 weeks

LVEF </= 44

STOP HERCEPTIN

LVEF </=44

OR

LVEF 45-49 and

>/= 10 points from baseline

RESUME HERCEPTIN

LVEF 45-49 and

<10 points from baseline

OR

LVEF >49

>/=10 EF points from baseline

HOLD Herceptin

Repeat LVEF in 3 weeks

CONTINUE

HERCEPTIN

<10 EF points from baseline

LVEF 45-49

LVEF < 50

CONTINUE

HERCEPTIN

LVEF >/= 50FEVG < 50 FEVG ≥ 50

CONTINUER

HERCEPTIN

< 10 points par rapport

à la valeur initiale de la

FE

CONTINUER

HERCEPTIN

FEVG 45-49

≥ 10 points par rapport à la valeur

initiale de la FE

ARRÊTER Herceptin

Mesurer la FEVG après 3 semaines

FEVG ≤ 44

ARRÊTER Herceptin

Mesurer la FEVG

après 3 semaines

FEVG ≤ 44

OU

FEVG 45-49 et ≥ 10 points

par rapport à la valeur

initiale

FEVG 45-49 et < 10 points


initiale

OU

FEVG > 49

FEVG ≤ 44

OU

FEVG 45-49 et ≥ 10 points


initiale

FEVG 45-49 et < 10 points


initiale

OU

FEVG > 49

ARRÊT DE HERCEPTIN REPRISE DE

HERCEPTIN ARRÊT DE HERCEPTIN REPRISE DE

HERCEPTIN

Mélanome métastatique

~ 50 % : mutation BRAF ( V600) Vémurafenib

BRAF non muté Ipilimumab

Vemurafenib Blocks the Activity of

V600-Mutated BRAF1-3

77 1.Sala et al. Mol Cancer Res. 2008;6:751-759. 2. McCubrey et al. Adv Enzyme Regul. 2006;46:249-279. 3. Hoeflich et al. Cancer Res. 2009;69:3042-

3051.

Cell proliferation Cell survival

RAS

Tumour regression

RTK

Vemurafenib selectively binds and inhibits oncogenic BRAF

MEK

ERK

BRAFV600

vemurafenib

Constitutive signaling arrested

Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAFV600E

(Bollag et al., Nature 2010)

The Role of Oncogenic BRAF in Cancer1-5

78

• On average, the BRAFV600E mutation is found in ~8% of all solid tumours7

• The V600E substitution accounts for ~90% of all mutations in BRAF8

1. Libra et al. Cell Cycle. 2005;4:1382-1384.

2. Cho et al. Int J Cancer. 2006;119:1858-1862.

3. Nikiforova et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5399-5404.

4. Estep et al. PLoS One. 2007;2:e1279.

5. Wang et al. Cancer Res. 2003;63:5209-5212.

6. Davies et al. Nature. 2002;417:949-954.

7. Sala et al. Mol Cancer Res. 2008;6:751-759.

8. COSMIC database. http://www.sanger.ac.uk/perl/genetics/CGP/cosmic

Cancer Type Approximate Frequency of

BRAFV600E Mutation

Melanoma ~50%

Papillary thyroid tumours ~40%

Serous ovarian tumours ~30%

Colorectal cancer ~10%

Prostate tumours ~10%

http://www.sanger.ac.uk/perl/genetics/CGP/cosmic

Tumeurs cutanées associées au Vémurafénib

18-24 % des patients sous Vémurafénib

Kératoachantome Croissance très rapide

Carcimome épidermoïde cutané

Tôt après l’amorce du traitement

Surveillance dermatologique ad 6 mois après la fin du traitement

Traitement: Excision

Ipilumumab: inhibiteur du CTLA4 Abatacept en rhumato est un agoniste du CTLA4

GEOQ

Toxicité immunologique

• Dermatologique: – DRESS

• Gastroentérologique:

– Colite inflammatoire

• Hépatique: – Hépatite immune

• Endocrinologique:

– Hypophysite – Atteinte thyroïdienne – Atteinte surrénalienne

Traitement: Stéroïde systémique

thérapies ciblées: effets secondaires et prise en...

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