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[email protected] - 1 - 02/06/2008

SYSTEME VESTIBULAIRE (en construction)

I INTRODUCTION Tous les animaux vivent dans un environnement physique et doivent par conséquent être capables de s'y orienter

convenablement afin d'exécuter l'ensemble de leurs fonctions. La capacité d'orientation d'un organisme vivant dans son environnement conditionne sa survie. Dans quelques espèces seulement, le simple contact avec l'environnement est suffisant; c'est vrai par exemple pour un animal sessile comme le ténia qui toute sa vie reste attaché à la paroi de l'intestin. Cependant, pour tous les animaux susceptibles de se déplacer et donc de modifier leur relation avec l'environnement, il est nécessaire qu'ils puissent contrôler en permanence ces relations. En général, plus le niveau d'activité est élevé plus il est important d'obtenir des informations précises sur les différents aspects du mouvement et de la position. Ces informations sont à la base de l'équilibration de l'animal, soit dans l'anticipation des taches motrices qui entraînent des changements de mouvements ou de position du corps, soit lors de réflexes induits par des perturbations de l'environnement. Nature des informations permettant la fonction d'équilibration

Différentes sortes d'informations sensitives sont utiles au maintien de l'équilibre: • Des entrées proprioceptives sont une source constante d'information sur les positions relatives et les

mouvements des différentes parties du corps; • Des entrées extéroceptives d'origine cutanée y contribuent aussi; • L'information visuelle est extrêmement importante: quiconque peut se rendre compte de la difficulté à se tenir

debout, longtemps, sur un pied, avec les yeux fermés !

Généralement les entrées sensitives précédentes ne sont pas à elles seules suffisantes pour permettre de développer une fonction d'équilibration performante et la plupart des organismes ont élaboré des organes des sens spécialement aptes à capter les caractéristiques physiques qui résultent de la posture du corps au repos et en mouvement dans l'espace Nature des capteurs des caractéristiques du mouvement du corps ou de sa posture dans l'espace

En général, ces organes spéciaux appartiennent à l'une ou l'autre de deux catégories.

• L'une est le statocyste: il a la forme caractéristique d'une poche remplie de liquide avec dans sa paroi un patch de cellules sensorielles et appelé "macula". Ces cellules ont des cils très fins qui supportent à leur sommet quelques cristaux denses englués les uns avec les autres dans une sorte de gelée. Quand le statocyste est secoué, les cristaux pèsent sur les cils les faisant s'incliner. C'est ce qui crée une augmentation de la fréquence des décharges d'influx dans la fibre nerveuse afférente (fig. 1A). Ce dispositif est sensible à la vitesse et à l'accélération linéaire. Dans la mesure où il est sensible à la force engendrée par la gravité, le statocyste est un gravirécepteur. La gravité engendre une force universelle s'exerçant sur tous les organismes. Il n'est donc pas surprenant que presque tous les organismes (exceptés les insectes) devraient avoir des gravirécepteurs.

• L'autre type d'organe contribuant à l'équilibre est le canal. Le canal est rempli de liquide; il présente un patch de cellules sensorielles incluses dans la paroi. Ces cellules ont aussi des cils qui baignent dans le liquide canalaire et sont emballés dans une substance gélatineuse. Le patch de cellules sensorielles forme une protubérance appelée "crête". Quand le corps se meut, le fluide dans le canal est déplacé ce qui provoque l'inclinaison des cils, convertie elle-même en un bouffée d'influx. Aussi longtemps que le corps est en mouvement (en décélération ou en accélération), la crête sera soumise à une inclinaison, mais quand la vitesse est constante ou que l'accélération est stabilisée, le liquide dans le canal se déplace à la même vitesse que le corps et la crête retourne à sa position verticale (fig. 1B). Ainsi le canal de cet organe est spécialement adapté pour détecter l'accélération angulaire. Il existe peu d'exemples de ce type chez les invertébrés tandis qu'on les rencontre régulièrement chez les vertébrés où ils sont appelé les canaux semi circulaires.

Si les principes de fonctionnement de l'organe de l'équilibration illustrés dans la figure 1 soient intuitivement faciles à

comprendre, les détails de ce fonctionnement sont excessivement compliqués. Ceci est du au moins partiellement au fait que nous sommes habitués à penser en termes des caractéristiques du mouvement; ainsi bien qu'il soit relativement facile d'imaginer ce que peut être la réponse "statique" des statocystes à la force de gravité, les relations des forces mécaniques à une vitesse constante sont plus difficiles à saisir. Les propriétés relatives à l'accélération sont encore plus difficiles dans la mesure où elles font référence à des concepts mathématiques de différenciation ou de décalage de phase.



Fig. 1 – Les types principaux d'organes spécialisés dans l'équilibration.

A, le statocyste ou macula, pour la détection de la la gravité l'accélération linéaire. B, le canal avec sa crête pour la détection de l'accélération angulaire lors de mouvement.

Chez les vertébrés les gravirécepteurs et les canaux semi-circulaires sont situés dans le vestibule (fig. 2). Aussi on s'intéressera dans la suite sur la physiologie des récepteurs périphériques et les circuits fonctionnels du système vestibulaire chez l'homme;

La mécanotransduction est l'ensemble des processus cellulaires (et subcellulaires) par lesquels les cellules sensorielles

vestibulaires convertissent les stimulus mécaniques, gravitaire, d'accélération linéaire et angulaire, en message sensoriel afférent aux neurones ganglionnaires.

Le labyrinthe, enserré dans la profondeur de l'os temporal, est constitué de trois parties: les deux organes otolithiques

(l'utricule et le saccule) et les canaux semi-circulaires (fig. 2 et 3). C'est l'architecture compliquée et tortueuse de ces composantes qui vaut à cette partie du système son nom de labyrinthe. L'utricule et le saccule sont spécialisés pour répondre aux accélérations linéaires de la tête ainsi qu'à sa position statique, et les canaux semi-circulaires à ses accélérations rotationnelles (ou angulaires).

Les relations étroites qui existent entre le labyrinthe et la cochlée ne se ramènent pas à leur seule communauté d'origine embryonnaire, elles s'étendent à la communication qui subsiste entre les cavités cochléaire et vestibulaire (voir la figure 3). L'os renferme des sacs membraneux remplis de liquide l'endolymphe - et qui sont désignés collectivement sous le nom de labyrinthe membraneux. L'endolymphe (comme l'endolymphe de la cochlée) est semblable aux liquides intracellulaires, riches en K+ et pauvres en Na+. Entre les parois osseuses (le labyrinthe osseux) et le labyrinthe membraneux, se trouve un autre liquide, la périlymphe, de composition semblable à celle du liquide céphalorachidien (pauvre en K+ et riche en Na+). Les cellules ciliées du vestibule se trouvent dans l'utricule et dans le saccule ainsi que dans trois renflements en forme de gourde, les ampoules, qui se situent à la base des canaux semi-circulaires, près de l'utricule.

Traitement des informations captées par les gravirécepteurs et les crêtes

Les caractéristiques posturales d'un corps au repos ou en mouvement se résument à l'intégrale vectorielle à chaque

instant des accélérations linéaires, angulaires et gravitationnelles. Le vecteur "accélération" résultant ou chacune de ses composantes est traitée par les récepteurs au cours d'un processus appelé mécanotransduction: à son issu les caractéristiques intensité-direction de l'accélération en fonction du temps sont traduites en train de potentiel d'action dans les fibres nerveuses afférentes.

Chez les invertébrés, ces messages nerveux sensoriels "d'équilibration" sont acheminés par des circuits nerveux

relativement simples directement ou presque jusqu'aux effecteurs musculaires qui corrigent la posture de l'organisme par des réactions voisines de celles de type "réflexe".



Fig. 2 – Modalités sensorielles impliquées dans l'équilibre chez l'homme Le vestibule fait partie d’un ensemble somato-sensoriel incluant vision-proprioception-somesthésie qui assure le maintien de l’équilibre.

Chez les vertébrés et particulièrement chez les mammifères, les neurones afférents (branche vestibulaire de la VIIIème

paire de nerf crânien) transmettent les messages sensoriels jusqu'au système nerveux central, en l'occurrence les noyaux vestibulaires localisés dans le tronc cérébral. De là, les informations sont destinées à 3 types principaux de projections (fig. 4):

• Le système vestibulo-spinal; • Le système vestibulo-oculaire • Le système vestibulo-cérébelleux

Chacun de ces trois systèmes intègrent les informations reçues pour élaborer une réponse intégrée de chacun des

effecteurs impliqués, respectivement les muscles des membres et du tronc, du cou et de la nuque ainsi que les muscles extra-oculaires. Le cervelet sert classiquement de coordonnateur et vérificateur-correcteur des actions motrices engagée et intégrées.

Un petit nombre de fibres nerveuses montent des noyaux vestibulaires pour se terminer sur une partie restreinte du

noyau ventral postérieur du thalamus. De là, des projections sur une petite région du cortex somatosensoriel pourraient permettre une "prise de conscience" de la posture et des mouvements en cours pour la corriger.

II PHYLOGENESE DU VESTIBULE Tous les animaux possèdent des récepteurs spécifiques qui leur permettent de s'orienter, au moins en fonction de la

direction de la force de gravité. Le rôle joué par ces récepteurs dans la perception de l'environnement n'a guère changé depuis l'apparition du premier organisme vivant qui en était pourvu. Cependant, d'importantes modifications morphologiques et fonctionnelles sont intervenues lors des conquêtes successives des milieux terrestre et aérien.



Fig. 3 – Le labyrinthe et son innervation.

Les branches vestibulaire et cochléaire du nerf VIII sont représentées; Le petit faisceau allant du nerf vestibulaire à la cochlée contient des fibres auditives efférentes.

Fig . 4 – Les noyaux vestibulaires et leurs projections vers les différentes parties du nevraxe (d'après Carpenter, in Human

neuroanatomy, Baltimore, 1976, William and Wilkins)

Les organes permettant l'orientation dans l'espace sont constitués de petites vésicules dont la membrane renferme des cellules sensorielles (statocystes) et contenant une petite concrétion nommée statolithe, le plus souvent formée de particules de sels calcaires, dont le poids indique la direction du centre de la terre. Dans le cas des statocystes, certains sont ouverts sur l'extérieur (ex: statocystes de la crevette Baltique), d'autres fermés (ex: certaines méduses). De façon originale, chez certains animaux aquatiques, une bulle d'air remplace le statolithe. C'est le cas du scorpion d'eau qui peut s'orienter grâce à la poussée verticale exercée par les bulles d'air sur les cellules ciliées.

Il y a 600 millions d'années est apparu le premier organe de l'équilibre, le statocyste, qui permet de déterminer la

direction de la force de gravité. Les statocystes ont été identifiés chez les invertébrés par des morphologistes dans la seconde moitié du XIXème siècle. Leur fonction comme gravirécepteur fut démontrée dans une étude classique souvent décrite par Kreidj, en Autriche, en 1893. Kreidj avait un aquarium de crevettes dans son laboratoire et il étudiait leurs statocystes qui, par bonheur s'ouvre à l'extérieur. Chaque statocyste contient un statolithe constitué de grains de sable. Or, il arrive qu'à chaque mue, la crevette perd ses statolithes et récupère de nouveaux grains de sable. Kreidj remplaça les grains de sable de son aquarium par



des poussières de fer et montra qu'à l'aide d'un aimant il pouvait modifier la position et l'orientation des crevettes: c'était le résultat de la superposition du champ magnétique de l'aimant à celui de la gravité. Dès lors, il conclut que le stimulus primaire (normal) pour le statocyste est la gravité. Depuis, ceci a été démontrée pour tous les invertébrés exceptés les insectes. Par exemple, chez les Cœlentérés comme les méduse, le statocyste est situé sur le bord de l'ombrelle avec le statolithe qui ici est sécrété par le lithocyte (fig. 5).

Fig. 5 – Statocyste dans une méduse montré en position normale (A) et inclinée (B)

Près du lithocyte, il y a une cellule ciliée. En position normale, le statolithe ne touche pas le cil. Quand la méduse s'incline, le poids du lithocyte vient s'appuyer sur le cil ce qui le fait s'incurver et déclenche une augmentation de la fréquence des influx afférents à l'origine d'un réflexe de rétablissement de la position normale.(d'après Singla, in Alexander R. McN, The invertebrates, Cambridge University Press, 1979).

La nature des processus de transduction fut étudiée chez le mollusque Hermissenda. Chez cette limace, les statocystes sont localisés près des yeux et des ganglions optiques. Une vue intérieure du statocyste montre les statoconies et les cils des cellules neuroépithéliales de la paroi avec lesquels elles peuvent entrer en contact (fig. 6). Des enregistrements intracellulaires furent obtenus à partir d'une seule cellule réceptrice durant la centrifugation expérimentale d'une préparation. Au fur et à mesure que la force de centrifugation était augmentée, il y avait augmentation du bruit de fond avec l'hypergravité. On interprète l'accroissement des fluctuations de ce bruit de fond comme étant produit par des rafales d'augmentations aléatoires de conductance dans la membrane des cellules ciliées. Ces fluctuations s'additionnent pour produire la lente dépolarisation du potentiel récepteur, à l'origine de l'augmentation de fréquence des influx avec la force de centrifugation (fig. 6B-D).

Chez les crustacés et les mollusques octopodes, les statocystes sont construits sur un principe similaire au précédent

même si leur mode fonctionnement est plus complexe. Pour certaines espèces, d'autres stratégies se sont développées; les insectes vivant hors de l'eau, par exemple, ne

possèdent généralement pas de statocyste. Chez ces animaux, les récepteurs gravifiques sont des coussins de cils sensoriels situés sur les articulations reliant les segments du corps. L'animal peut ainsi percevoir la position de sa tête, ses antennes, ses pattes et des différents segments de son corps.

Chez les tous les vertébrés, le statocyste détecteur de gravité des invertébrés est remplacé par l'organe otolithique. De

plus, attachés à lui, un ou plusieurs canaux, les canaux semi-circulaires, sont apparus et se sont spécialisés dans la détection des mouvements de rotation. L'organe otolithique et les canaux semi-circulaires forment le labyrinthe. Au cours de l'évolution, l'organe otolithique donne naissance à une poche qui deviendra l'organe de l'audition (fig. 7). A noter que les poissons et certains amphibiens vivant dans l'eau possèdent une structure capable de percevoir les variations de pression survenant dans le milieu: la ligne latérale. Cette structure s' étend de la tête à la base de la queue et est formée par un canal rempli de liquide où se trouvent des cellules sensorielles. La détection des variations de pression permet au poisson de s'orienter en eau de mer en fonction des marées ou en eau douce en fonction des courants. Ainsi, outre un labyrinthe dont la fonction première est celle d'organe de l'équilibre, les poissons sont également pourvus d'une ligne latérale. Chez certains d'entre eux, ce labyrinthe permet de percevoir faiblement certaines vibrations sonores qui sont captées par la vessie natatoire et transmises, via les osselets de Weber, à une partie de l'épithélium sensoriel. Cette partie de l'épithélium labyrinthique a continué à se développer pour devenir ce qu'il est convenu d'appeler cochlée chez les mammifères. L'organe auditif se présente en effet initialement chez les poissons et les batraciens comme simple diverticule du saccule labyrinthique, "la lagena". Celle-ci contient une plage de cellules ciliées constituant la "macula lagénaire". Chez les batraciens, la lagena, un peu plus développée, abrite également une autre formation de cellules ciliées dite "papille basilaire". C'est chez les reptiles puis les oiseaux que la papille basilaire s'organise avec formation d'une membrane basilaire surmontée de cellules ciliées et de soutien. Cette papille va s'étendre le long de la lagena qui est devenue un canal cochléaire indépendant. Ainsi, l'évolution des organes de l'équilibre et de l'ouïe ne s'est pas faite de façon uniforme mais plutôt progressive. L'organe de l'audition s'est développé ultérieurement à partir de l'organe vestibulaire



D'importantes modifications permettant la transmission du son à l'organe de l'audition sont apparues lors du passage du milieu aquatique au milieu aérien. Cette transition a conduit au développement d'un système permettant le transport efficace de vibrations sonores à l'oreille interne remplie de liquide. La forme la plus complexe de cette évolution se trouve chez les mammifères. Chez le mammifère, ces deux organes ont une structure et un mode de fonctionnement très complexes et spécifique, mais ils présentent certaines similitudes.

Fig. 6 – Statocyste du mollusque Hermissenda A, micrographie électronique à balayage montrant les statoconies contactant les cils des cellules réceptrices de la paroi épithéliale. B à D, enregistrements à partir d'une cellule ciliée montrant la dépolarisation et l'augmentation du bruit de fond en relation avec la pression exercée par la statoconie sur la cellule ciliée. (d'après Grossmann et al., 1979, A common origin of voltage noise and generator potentials in statocyst hair cells, J. Gen. Physiol., 73: 23-48).

Quoi qu'il en soit, le labyrinthe constitue un organe récepteur anatomiquement de plus en plus complexe (fig. 7). La figure 7 indique aussi les sites des cellules sensorielles réceptrices. L'organe otolithique est divisé en deux sacs, l'utricule et le saccule et les cellules réceptrices sont regroupées dans chaque sac en une macula. De façon similaire, chaque canal semi-circulaire a un élargissement, l'ampoule, avec à l'intérieur, les cellules sensorielles regroupées en une crête.

Les éléments sensoriels de l'organe vestibulaire sont détaillés dans la figure 8. Deux types de cellules sensorielles , des

cellules de type I et des cellules de type II qui diffèrent par leur morphologie et le type de contact synaptique :

Les cellules de type I sont en forme de quille de bowling avec un rétrécissement au niveau du col surmonté d'un plaque cuticulaire prééminente; leur synapse afférente est caractéristique, en forme de calice enchâssant, jusque la plaque cuticulaire, la totalité de la partie basolatérale de chaque cellule.

Les cellules de type II, de forme cylindrique, sans plaque cuticulaire proéminente, contactées simplement par des

synapses afférentes dites "en bouton".



A noter que si les deux types cellulaires I et II connaissent la plénitude de leur évolution chez les mammifères, seules les cellules de type II sont présentes chez les poissons et les cellules de type I commencent à apparaître, accompagnant les type II, chez certains oiseaux. Récemment, on a pu montrer que cette "catégorisation phylogénétique" des types de cellules sensorielles vestibulaires, n'est pas aussi systématique et, par exemple chez la grenouille, des cellules présentent des caractéristiques électrophysiologiques de cellules de type II mais aussi de type I.

Fig. 7 – Evolution du labyrinthe des vertébrés.(d'après Wersäll, J. and Bagger-Sjöbäck, 1974, Morphology of the vestibular

sense organ, in Kornhuber, pp123-170)

Fig. 8 – Types de cellules sensorielles dans le labyrinthe de mammifère. Noter les deux types I et II de cellules en fonction de leur forme et de la taille de la terminaison afférente. L'insert montre la relation du kinocilium, unique, avec les rangées de stéréocils (d'après Wersäll, J. and Bagger-Sjöbäck, 1974, Morphology of the vestibular sense organ, in Kornhuber, pp123-170)

III LE SYSTEME VESTIBULAIRE DE MAMMIFERE

Le système vestibulaire comprend:

• Au niveau périphérique, le vestibule, le ganglion vestibulaire ou ganglion de Corti et la branche vestibulaire du nerf crânien VIII;

• Au niveau central, les noyaux vestibulaires situés dans le tronc cérébral et les projections vers la moelle épinière, le cervelet et le thalamus.



Au niveau périphérique, le système vestibulaire est une partie de l'oreille interne qui joue le rôle d'accéléromètre et de système de guidage à inertie; il informe en permanence les centres intégrateurs du tronc cérébral et du cervelet sur les mouvements et sur la position de la tête et du corps. Bien que nous n'ayons pas normalement conscience de son fonctionnement, le système vestibulaire est un élément essentiel des réflexes posturaux et des mouvements oculaires. En cas d'atteinte de ce système, l'équilibre, le contrôle des mouvements oculaires lors des mouvements de la tête et le sens de l'orientation spatiale sont tous perturbés. Ces manifestations des lésions vestibulaires sont particulièrement importantes pour évaluer les traumatismes du tronc cérébral ; les circuits vestibulaires occupent en effet une grande partie de cette région et des tests cliniques simples des fonctions vestibulaires peuvent être pratiqués, même chez des patients en état de coma, pour déterminer le degré d'implication du tronc cérébral. I – LE VESTIBULE

Chez les mammifères, le vestibule (ou appareil vestibulaire), organe récepteur entièrement dédié à l'équilibration, est situé dans l'oreille interne. Il est constitué d'une double enveloppe, osseuse et membraneuse, remplie d'un liquide, le liquide endolymphatique. Le vestibule membraneux est essentiellement formé d'un épithélium; sur sa face externe il est baigné par le liquide périlymphatique. Anatomiquement, le vestibule est situé à l'arrière de la cochlée et à l'avant sont situés trois canaux semi-circulaires (fig. 9). Deux vésicules, le saccule et l'utricule sont unies par un petit conduit et flottent dans la périlymphe. L'utricule est en continuité avec les canaux semi-circulaires.

Fig. 9 – Organisation de l'oreille interne

1. Canal semi-circulaire antérieur; 2. Crête ampullaire antérieure; 3. Crête ampullaire horizontale; 4. Saccule; 5. Canal cochléaire; 6. Hélicotreme; 7. Canal semi-circulaire latéral (horizontal); 8. Canal semi-circulaire postérieur; 9. Crête ampullaire postérieure; 10. Fenêtre ovale; 11. Fenêtre ronde; 12. Rampe vestibulaire; 13. Rampe tympanique; 14. Utricule.

Il est malaisé de décrire le sens de l'équilibre. En effet, le vestibule ne fournit pas de "sensations" à proprement parler. Il ne réagit (souvent sans que même nous en soyons conscients) qu'aux divers mouvements de la tête, et ce grâce à différents capteurs fonctionnant comme de véritables accéléromètres localisés dans son épithélium. Ses capteurs sont sensibles aux accélérations linéaires et angulaires ainsi qu'à la position de la tête par rapport au vecteur gravitaire (gravité) inéluctablement lié à la vie sur la planète Terre. Plus précisément, l'ensemble des trois canaux semi-circulaires représente un capteur tridimensionnel d'accélération angulaire intervenant essentiellement lors des mouvements. Le système otolithique utriculo-sacculaire intervient surtout dans la posture en renseignant sur l'inclinaison de la tête, et dans une moindre mesure lors de mouvements, en étant soumis à la résultante des forces de la pesanteur et des accélérations linéaires qui s'exercent sur l'organisme.

A. Les compartiments liquidiens et les épithéliums sensoriels vestibulaires

• La périlymphe et l'endolymphe Deux compartiments liquidiens sont caractéristiques de l'oreille interne, la périplymphe et l'endolymphe (revues de

Sterkers et al. 1990, 1991). Ils sont respectivement délimités, à l'instar de l'épithélium cochléaire, par les labyrinthes osseux et membraneux. Le labyrinthe membraneux est formé par l'apposition de cellules canalaires, de cellules sombres, et de cellules intermédiaires (fig. 10; Harada 1988). Elles constituent un épithélium non sensoriel jouxtant les aires épithéliales sensorielles, de dimension restreinte, où sont rassemblées les cellules sensorielles vestibulaires et des cellules de soutien. Les cellules non-sensorielles sont polarisées. A leur apex, elles sont jointes entre elles par des jonctions serrées ("tight junctions", voir la figure 6). Ces jonctions assurent la formation d'une barrière imperméable séparant le compartiment endolymphatique baignant les faces cellulaires apicales, du compartiment périlymphatique baignant leurs surfaces baso-latérales recouvertes d'un tissu conjonctif.



Les cellules canalaires sont polarisées et forment un épithélium monostratifé dont la partie basale est recouverte d'une couche de tissus conjonctif. Leur noyau accolé à la membrane basale constitue l'essentiel de l'épaisseur de ces cellules (2 à 5µm). Elles présentent de nombreuses microvillosités sur leur face apicale baignant dans l'endolymphe, ainsi qu'un kinocil ancestral (dont la fonction reste encore indéterminée). Leur cytoplasme contient de nombreux organites intracellulaires (mitochondries, Golgi, réticulum endoplasmique granuleux) reflétant un haut potentiel métabolique; il s'étend sur une surface de 20 à 25µm de diamètre. Les cellules sont étroitement apposées les unes aux autres par des jonctions serrées (Milhaud et al. 1999). L'existence de différents connexines montre leur capacité d'interaction.

Les cellules sombres tapissent une large surface entre les différents épithéliums sensoriels. Ces cellules polarisées sont

cuboïdales, et forment un épithélium mono-stratifié. Elle s'étendent sur une surface d'une dizaine de micromètre de diamètre. Leur noyau, volumineux et de forme irrégulière, se situe dans la partie supérieure de la cellule dont le cytoplasme est riche en vésicules. Les deux tiers inférieurs de ces cellules sont caractérisés par de nombreuses invaginations membranaires. Le grand nombre de mitochondries qui y sont localisées reflètent un métabolisme énergétique très important.

Les cellules intermédiaires jouxtent les épithéliums sensoriels. Ces cellules cuboïdales sont également polarisées et

forment un épithélium mono-stratifié.

Fig. 10 - Structure des cellules non-sensorielles du labyrinthe membraneux vestibulaire Microscopie électronique à transmission. A. Cellules sombres B-D. Cellules intermédiaires. B. Jonctions serrées. C. Interdigitations membranaires. D. Granules de sécrétion. E. Cellule canalaire. (A-D: d'après Harada 1988; E: d'après Milhaud et al. 1999)

La périlymphe est de composition comparable à celle du milieu extracellulaire de l'organisme, c'est-à-dire pauvre en potassium et riche en sodium (5mM K+, 140mM Na+, 290mOsm). Elle baigne la partie baso-latérale des épithéliums sensoriels. Son origine est essentiellement plasmatique. Sa faible concentration en potassium permet un fonctionnement optimal de la jonction neuro-sensorielle, c'est un facteur primordial pour la neuro-transmission et la conduction électrique (Tableau 1).

L'endolymphe est un milieu extracellulaire typique de cet organe, dont la composition est comparable à celle d'un

milieu intracellulaire, c'est-à-dire riche en potassium et pauvre en sodium, mais dont l'osmolarité est élevée (155mM K+, 1mM Na+, 315mOsm; Tableau 1). Son origine est périlymphatique. Elle baigne la face apicale des épithéliums. Il est à noter que le calcium est plus concentré dans la périlymphe (1,5mM) que dans l'endolymphe (0,5mM). La composition ionique de l'endolymphe diffère d'une espèce et d'une région à l'autre, tout en conservant une forte concentration en potassium. C'est un paramètre indispensable dont la constance est à la base de la mécano-transduction (effectuée par les cellules sensorielles qui transforment un stimulus mécanique en message électrique). En effet, la phase initiale de ce mécanisme repose sur une diffusion des ions potassiques selon leur gradient électrochimique généré par les concentrations différentes entre l'endolymphe et la périlymphe. Un flux de potassium va donc entrer passivement dans les cellules sensorielles induisant leur dépolarisation.



Tableau 1 – Composition ionique des liquides labyrinthiques Endolymphe Périlymphe Plasma LCR

Cochlée Vestibule Sac Endo PLV PLT

Sodium mM 1 10 100 140 140 140 140 Potassium mM 170 150 13 4 3 5 3 Chlore mM 145 - 77 120 120 105 120 Bicarbonates mM 30 - 36 24 23 26 23 Calcium mM 0.02 0.2 - 0.64 0.68 2.5 2.5 Glucose mM <0.6 - - 4.1 3.7 7.9 3.8 Urée mM 4.9 - - 5.2 5.0 6.5 5.2 pH 7.4 - 7.0 7.4 7.4 7.4 7.4 Protéines g/l 0.6 - 30 1.6 1.4 43 0.4 Osmolarité mOsm 330 - - 290 - 290 290

Les concentrations en Na et K ont été déterminées par "émission ultramicrospectrophotometry, le Cl par "microcoulometry", le Ca par "sensitive microelectrodes", le glucose et l'urée par détermination enzymatique, les protéines par la méthode de Lowry ou Bradford, l'osmolarité par "microcryometry après Ramsay", la concentration en bicarbonates a été calculée. PLV: périlymphe de la rampe vestibulaire, PLT: périlymphe de la rampe tympanique, LCR: liquide céphalo-rachidien. (D'après Ferrary et Sterkers 1998)

• Les épithéliums sensoriels La perception de l'information sensorielle par le système vestibulaire est réalisée par les épithéliums sensoriels au

nombre de cinq (fig. 9). Deux types d'épithéliums sont différentiables aussi bien d'un point de vue structural que fonctionnel. D'une part, les canaux semi-circulaires sont au nombre de trois et organisés perpendiculairement selon les trois plans de l'espace. Les épithéliums sensoriels situés à leur base sont les crêtes ampullaires: la crête antérieure, la crête postérieure et la crête latérale sur lesquelles repose une substance gélatineuse, la cupule. Ces épithéliums ont une forme "en chapeau de gendarme". D'autre part, deux autres épithéliums sont positionnés perpendiculairement l'un part rapport à l'autre: ce sont les macules sacculaires et utriculaires. Sur ces épithéliums repose la membrane otoconiale composée de cristaux de carbonate de calcium, les otolithes ou otoconies. Ces épithéliums sont plans et présentent en leur centre une zone, la striole, à partir de laquelle s'organise la polarisation des touffes ciliaires. L'utricule a une plutôt une forme "d'assiette plate", alors que le saccule a une forme "de haricot" (fig.11 et 12).

Fig. 11 – Représentation schématique des épithéliums sensoriels du vestibule



Fig. 12 – Structure des épithéliums sensoriels vestibulaires de rat Microscopie électronique à balayage. A. Crête ampullaire latérale. B. Utricule. C. Saccule. (Micrographies de D. Demêmes)



A l'apex des cellules ciliées et baignant dans le milieu endolymphatique, se trouve un pinceau de cils, la touffe ciliaire composée d'un kinocil et de stéréocils (fig. 13). Ces cils qui sont ancrés dans la plaque cuticulaire, structure riche en actine, myosine et protéines associées (Derosier et Tilney 1989, Hasson et al 1997, Avraham et al 1995, Gibson et al 1995), sont de natures différentes de sorte qu'ils définissent une polarisation de déplacement des touffes ciliaires. Une centaine de stéréocils contenant des filaments d'actine orientés longitudinalement (Derosier et al 1980, Flöck et al 1981) sont rangés selon leur taille décroissante à partir du kinocil, le véritable cil. Ce dernier est composé de microtubules (9 doublets périphériques + 1 paire centrale), et est relié à la première rangée de stéréocils par des connexions apicales (Hillman 1969, Jacobs et Hudspeth 1990). Ce kinocil des cellules réceptrices des crêtes ampullaires est enchâssé dans la cupule; celui des cellules réceptrices des macules sacculaires et utriculaires est solidaire de la membrane otoconiale. Dans les crêtes, les stéréocils sont organisés vis à vis du kinocil de sorte que les touffes ciliaires présentent la même polarité sur toute la surface de l'épithélium. Dans les macules, cette polarisation est organisée de façon caractéristique dans la zone centrale de chaque aire épithéliale réceptrice et appelée striole: cette organisation est centripète dans le saccule et centrifuge dans l'utricule, c'est à dire que les kinocils sont externes aux stéréocils de taille décroissante dans le saccule et inversement dans l'utricule (fig. 14).

Fig. 13 – Structure de la cellules ciliée vestibulaire

Microscopie électronique à balayage. (Photographies de Danielle Demêmes)

Fig. 14 – Structure et organisation des touffes ciliaires

A, la touffe ciliaire; microscopie électronique à balayage (Photographie de G. Geléoc). B, les stéréocils. C, les microtubules du kinocil. B et C, microscopie électronique à transmission (d'après Harada 1988). D-E, Représentations schématiques de l'orientation des touffes ciliaires dans les épithéliums.



Les cellules sensorielles vestibulaires, ciliées, sont de 2 types chez les mammifères: les cellules de type I et les cellules de type II (fig. 15). Les cellules de type II sont phylogénétiquement les plus anciennes. Ces cellules sont cylindriques, leur cytosquelette est composé de microtubules disposés longitudinalement. A leur pôle baso-latéral, elles sont connectées par des afférences en "bouton". Les cellules ciliées de type I sont plus atypiques. Elles ont une forme de quille de bowling et leur cytosquelette présente un réseau dense de microtubules en partie apicale. L'originalité des ces cellules provient principalement du type d'afférence nerveuse qui les contacte. En effet, une terminaison nerveuse en calice enveloppe totalement la partie baso-latérale de ces cellules ciliées de type I.

La répartition de ces 2 types cellulaires n'est pas homogène dans les épithéliums sensoriels. Ainsi, 3 régions sont

définies selon leur proportion respective. Dans la région centrale des crêtes et la région centriolaire des macules, les cellules de type I sont majoritaires, à l'inverse des régions périphériques composées principalement de cellules de types II. Entre ces deux régions, une troisième région intermédiaire est composée des 2 types cellulaires en proportions équivalentes. Les structures synaptiques caractéristiques des cellules ciliées sont les corps synaptiques, classiquement associés aux récepteurs sensoriels chez les mammifères, elles leur confèrent un rôle dynamique. En effet, à l'inverse des synapses conventionnelles qui sont le siège de décharges transitoires de neurotransmetteur, les corps synaptiques permettent une sécrétion continue et plus importante de neurotransmetteurs. Ces corps synaptiques sont observés dans la partie baso-latérale des cellules ciliées de type I et II.

La terminaison nerveuse en calice montre des structures atypiques qui suggèrent un mode de transmission synaptique

vraisemblablement beaucoup plus complexe que le mode classique (fig. 16). En effet, des rétrécissements de l'espace intercellulaire entre le calice et la cellule ciliée sont observés. Les membranes plasmiques se trouvent apposées en partie baso-latérale, présentant même des structures tubulaires suggérant des passages trans-membranaires (Favre et Sans 1983a). Une communication inverse et réciproque entre le calice et la cellule ciliée est suggérée. L'accumulation de potassium dans l'espace intercellulaire lors de la repolarisation des cellules ciliées est susceptible de dépolariser les membranes de ces 2 partenaires. L'existence de vésicules probablement synaptiques été mis en évidence en partie apicale des calices par l'identification de synapsine et de synaptophysine. Ces protéines sont classiquement associées aux vésicules synaptiques dans les axones (Scarfone et al. 1988). Cependant, ces données morphologiques et moléculaires restent jusqu'à aujourd'hui purement théoriques puisque aucune étude électrophysiologique de cette transmission synaptique n'a pu être réalisée compte tenu des problèmes techniques liés l'organisation des ces épithéliums sensoriels qui réduisent de façon critique l'approche conjointe de ces cellules. Ainsi, si la théorie classique, présentant la cellule ciliée comme l'élément pré-synaptique et son afférence comme l'élément post-synaptique, semble adaptée aux cellules de type II et à leur afférence en "bouton", elle apparaît comme incomplète pour les cellules de type I et leur calice.

Fig. 15 - Les cellules ciliées vestibulaires

A, représentation schématique de l'organisation des cellules ciliées de type I (en bleu clair) et de type II (en vert clair), de leur afférence nerveuse respective (en bleu ou vert foncé), des efférences (en rose), et des cellules de soutien (en jaune). B, organisation d'un utricule. C, cellule ciliée de type II. D, cellules ciliées de type I. E, afférence multi-calicéale, B-E, microscopie optique; (Photographies de Samuel Boyer). F, corps synaptique; Microscopie électronique. (d'après Favre et Sans, 1983a)



Fig. 16 - Le calice A, rétrécissement apical (photographie A. Sans). B, vésicules apicales. A et B, microscopie électronique à trans-mission. C, immunocytochimie, localisa-tion de la synaptophysine. Partie apicale du calice et efférences. B et C (d'après Scarfone et al. 1988).

B Les afférences primaires

Les afférences primaires connectant les cellules ciliées proviennent du ganglion périphérique, le ganglion de Scarpa, où sont situés les corps cellulaires de ces fibres nerveuses. Trois types d'afférences sont répertoriés: en calice, en bouton et dimorphique. Ces différents types d'innervation sont régionalisés dans les épithéliums sensoriels et corrélés au pattern de localisation des types sensoriels I et II (fig 17) (Fernandez et al. 1990). Ainsi les afférences en calice se situent principalement le long du dôme des crêtes ampullaires et de la striole des macules sacculaires et utriculaires; les afférences en bouton se retrouvent en périphérie des épithéliums. Les afférences dimorphiques majoritaires en zone intermédiaire correspondent à des fibres connectant à la fois des cellules ciliées de type I par un calice, et de types II par des terminaisons en bouton. Les neurones émettant ces projections périphériques peuvent également être classifiés selon leur taille: les petits neurones émettant des projections périphériques en "bouton" sur différentes cellules ciliées de type II, les gros neurones correspondant aux afférences en calice sur plusieurs cellules de type I, et les neurones dimorphiques de taille moyenne innervant à la fois des cellules de type II en "bouton" et les cellules de type I en calice.

Des analyses morphologiques fines des fibres afférentes dans les macules vestibulaires, combinées avec leur

reconstruction tridimensionnelle ont mis en évidence l'existence de micro-circuits formés par les terminaisons afférentes dans l'épaisseur des épithéliums et créant des réseaux directs et localisés entre les cellules ciliées d'une même région cellulaire (fig.18). Ces micro-circuits permettraient d'étendre la stimulation sensorielle à une région de l'épithéliums afin d'intégrer cette information au niveau de l'épithélium lui-même avant de la transmettre aux Système Nerveux Central (Ross et al. 1986, 1990; Ross 1997). La disposition aléatoire de ces micro-régions dans les épithéliums sensoriels analysés laisse suggérer à cet auteur que cette organisation intra-macculaire ne peut être sous un strict contrôle génétique. Au contraire un rôle important de l'environnement lors du développement de cet organe permettrait d'augmenter l'adaptation du système.



Fig. 17 - Régionalisation des afférences utriculaires

a, calicéale. b, multi-calicéale. c, dimorphiques. d, en bouton. (d'après Goldberg et al. 1990b).

Fig. 18 - Organisation de micro-circuits locaux A, représentation schématique. B, reconstruction tridimensionnelle des cellules ciliées de type I (en bleu), de type II (en rose), des afférences calicéales (en jaune) et en bouton (en vert); (d'après Ross et Tomko 1998).



II La mécanotransduction La gravité: une force majeure sur TERRE

a) Définition

Voici une définition donnée dans l'encyclopédie Bordas qui présage de l'impact fondamental de ce facteur

environnemental, très tôt découvert, plus tardivement expérimenté, et encore largement inexploré. "gravitation, n.f., force attractive qui s'exerce entre deux ou plusieurs masses, suivant la droite qui les relie. La gravitation se manifeste par la chute d'un corps à la surface terrestre, le mouvement planétaire dans le système solaire, la formation des galaxies et même l'évolution de l'Univers. Isaac Newton fut le premier à en formuler la loi, qu'il publia dans les Principia en 1687 : soit deux masses ponctuelles m et m' distantes de r, la force gravitationnelle attractive F s'exprime par F = G * mm'/r2, où G est la constante de gravitation. La loi de Newton remplaça les lois de Kepler sur les mouvements planétaires, et donna à l'astronomie des fondements quantitatifs rigoureux. Le mouvement d'un corps est donné par la relation fondamentale de la dynamique F = ma, où a est l'accélération du corps et m sa masse inertielle. En revanche, la masse dont dépend le poids d'un corps est la masse gravitationnelle. Dans la théorie de Newton, l'égalité de ces masses apparaît a priori comme une coïncidence, mais Einstein (1916) la considéra comme un postulat fondamental (principe d'équivalence). En conséquence, le mouvement de chute d'un corps est indépendant de sa masse, et son accélération à la surface terrestre vaut approximativement g = GM/R2, M étant la masse de la Terre et R, son rayon. Galilée fut le premier à déterminer g : il constata que sa valeur était la même pour tous les corps. Cette valeur fut mesurée avec précision au début du XXe siècle. En toute rigueur, g varie faiblement avec l'altitude et avec les variations locales de la masse volumique terrestre. La chute d'un corps dépend aussi de la force centrifuge, liée à la rotation de la Terre. La mesure de la gravitation terrestre. Newton compara l'accélération de la Lune dans son orbite à celle de la chute libre à la surface terrestre, et confirma que les deux phénomènes étaient décrits par la même loi. Toutefois, ignorant la valeur de la masse terrestre M, il ne pouvait donner une valeur à la constante G. Les expériences de Henry Cavendish en 1798 ont permis d'obtenir une mesure fiable de G, donc aussi de M. Les valeurs acceptées aujourd'hui sont G = 6,67 .10-11 SI, et M = 5,98 .1024 kg. Toutes les expériences montrent que G est une constante universelle, ne dépendant ni du temps ni du lieu. La gravité terrestre retient les objets à sa surface. La force verticale exercée sur les corps, proportionnelle à leur masse, F = mg, s'appelle le poids. Un projectile ne pourra quitter la Terre que s'il est doté d'une énergie cinétique suffisante correspondant à la vitesse de libération v=√2GM/R. Cette vitesse équivaut à 11,2 km/s pour la Terre et 2,4 km/s pour la Lune, la gravité lunaire étant environ 1/6 de celle de la Terre. La vitesse de libération d'un corps céleste peut atteindre la vitesse de la lumière, vitesse limite de toutes les particules, si sa masse volumique est suffisamment grande. Dans ce cas, même la lumière ne peut s'échapper, et il apparaît comme un "trou noir". Il est possible que certaines étoiles massives, à la fin de leur existence, se transforment en trou noir, à la suite d'une implosion gravitationnelle. Cependant, la théorie newtonienne de la gravitation n'a pu, par exemple, expliquer l'orbite de Mercure. Einstein remarqua que les lois énoncées par Newton étaient incompatibles avec son principe de la relativité, et formula en 1916 la relativité générale. Il démontra qu'un corps massif, comme la Terre, modifie la courbure de l'espace-temps dans lequel un autre corps se déplace, et détermine ainsi sa trajectoire. Même la trajectoire de la lumière, parfaitement rectiligne dans le vide, est déviée par son passage près d'un corps massif. Ce phénomène ne peut être expliqué par la loi de Newton. Jusqu'à présent, aucune réfutation de la théorie d'Einstein n'a pu être prouvée expérimentalement."

Cette définition très "physique" de la gravité terrestre n'inclue pas le rôle que peut avoir cette contrainte

environnementale majeure sur les organismes vivants. En effet, si le principe physique de gravitation est ancien et que son action sur Terre a été précocement appréciée par l'observation de la "chute de la pomme", ce sont les récentes avancées de l'homme dans l'espace lors du siècle dernier qui ont mis en évidence le rôle primordial de la gravité sur tout organisme vivant. Que ce soit chez les organismes unicellulaires ou pluricellulaires complexes que sont les mammifères en général et l'Homme en particulier, l'absence de gravité terrestre induit des modifications aussi bien comportementales que physiologiques et moléculaires. Si le comportement des organismes face à l'absence de gravité était effectivement envisagé, en particulier la perte de la verticalité comme référence de positionnement, les champs et la complexité d'action de cette contrainte mécanique majeure sont apparus multiples.

b) Les stimuli primaires du système vestibulaire

• L'accélération angulaire

Les déplacements de la tête dans l'espace impliquent 2 types de mouvement, la rotation et la translation qui sont perçues de façon différentielle par les crêtes ampullaires et par les macules utriculaire et sacculaire du système vestibulaire. Tout déplacement est effectué dans les 3 dimensions de l'espace selon les 3 plans orthogonaux contenant respectivement les axes x, y et z (fig.19). Une accélération angulaire de la tête résulte d'un mouvement rotatif qui est détecté et transmis par les crêtes ampullaires. Leurs épithéliums sensoriels sont positionnés dans l'oreille interne selon les 3 plans définis précédemment; ils captent et transmettent précisément l'orientation de ces accélérations angulaires dans l'espace. Le mouvement de translation correspond aux déplacements linéaires et aux modifications de l'inclinaison de la tête dans l'espace. Il en résulte une accélération linéaire orientée selon les 3 axes géométriques x, y et z, orientation qui est perçue et transmise par les épithéliums maculaires. L'utricule et le saccule sont orientés dans l'oreille interne perpendiculairement l'un par rapport à l'autre, définissant ainsi



respectivement les plans horizontaux (x), et verticaux, (y). La troisième dimension correspondant au plan z est définie par l'organisation plane des ces macules. A cette organisation spatiale des macules s'ajoute la polarisation des touffes ciliaires vis à vis de la striole, induisant une activation sélective des cellules dont les cils sont spécifiquement orientés dans le sens de la translation. Ainsi, tout déplacement linéaire de la tête va être perçu et codé par les cellules ciliées des macules utriculaires et sacculaires selon sa vitesse (accélération) et son orientation dans l'espace.

Fig. 19 – Les déplacements de la tête dans les 3 dimensions de l'espace; rudiments de navigation vestibulaire

Les fonctions du système vestibulaire apparaîtront plus simples si l'on se rappelle quelques termes de base de la mécanique classique. Tous les mouvements des corps dans un espace à trois dimensions ont six degrés de liberté : trois liés aux translations et trois aux rotations. Les éléments translationnels ont trait aux mouvements linéaires selon les axes des x, des y et des z (plan horizontal et plans verticaux). Les mouvements de translation dans ces plans (accélération linéaire et déplacement statique de la tête) sollicitent essentiellement les organes otolithiques. Les trois degrés de liberté rotationnelle ont trait aux rotations du corps par rapport aux axes des x, des y et des z et sont appelés, dans l'usage courant, roulis, tangage et lacet. La détection des accélérations rotationnelles autour de ces trois axes est principalement assurée par les canaux semi-circulaires.

Le mécanisme cellulaire responsable de la réception et de la transduction du message sensoriel est donc initié par le

déplacement des touffes ciliaires vis-à-vis du corps cellulaire des cellules sensorielles qui transmettent l'information nerveuse aux fibres afférentes. Cependant, lors d'un déplacement de la tête, l'épithélium sensoriel dans son intégralité est déplacé, y compris les cellules sensorielles et les touffes ciliaires situées à leur apex. Pour que ces cils soient inclinés vis-à-vis de leur corps cellulaire et donc que la stimulation soit efficace, la présence d'un point d'ancrage inertiel suivant et amplifiant les mouvements de la tête est nécessaire. Pour cela, les kinocils des cellules sensoriels sont enchâssés dans une membrane. Ce sont les déplacements de cette membrane en réponse aux mouvements de la tête qui vont mécaniquement entraîner les touffes ciliaires induisant ainsi la mécanotransduction. Les membranes et les forces impliquées dans la perception des accélérations angulaire et linéaire sont différentes et adaptées à leur stimulus. Pour les crêtes ampullaires, les kinocils sont enchâssés dans la cupule, une substance gélatineuse. La rotation de la tête produit une force centrifuge qui induits des mouvements liquidiens de l'endolymphe dans les canaux semi-circulaires (fig. 20). La conséquence est une pression qui s'exerce sur la cupule déplaçant ainsi les kinocils enchâssés. Un mouvement est détecté dès qu'il atteint une vitesse angulaire de 2°.s-1 ce qui correspond à un déplacement du kinocil de l'ordre du nanomètre (Hudspeth et Corey 1977).

• L'accélération linéaire et la membrane otoconiale

Pour les macules utriculaires et sacculaires, c'est la membrane otoconiale qui sert de masse inertielle aux kinocils

enchâssés dans cette structure (fig. 21). Les seuils de réponse correspondent à des déplacements linéaires de quelques dizaines à quelques centaines de nanomètres. La composition de cette membrane otoconiale est très spécifique: les otoconies, cristaux composites principalement inorganiques reposent sur une matrice organique formée d'un réseau dense de filaments. Deux couches différenciables constituent cette matrice organique. La couche supérieure est composée de longs filaments (une vingtaine de nanomètre de diamètre) denses et alignés dans lesquels sont entrecroisés des filaments (une dizaine de nanomètre de diamètre) plus courts. La couche inférieure maintient cette membrane otoconiale au-dessus des épithéliums par des colonnes



de filaments reposant sur les cellules de soutien (Lins et al. 2000). Ce support organique est nécessaire puisque la masse des otoconies est bien supérieure à celle de l'endolymphe ou d'un constituant organique comme la cupule. Les otoconies reposent sur la couche fibreuse supérieure. De fins filaments recouvrant leur surface semblent les relier entre elles ainsi qu'à la matrice organique. En forme de "tonneau" présentant trois faces, elles ont une longueur de 10 à 20µm, un diamètre de 1 à 3µm. Cette taille varie selon la région des macules: plus petits et plus cylindriques en zone striolaire qu'en zone périphérique. Les otoconies sont composées d'une coque de micro-cristaux de carbonate de calcium, denses et sphériques, de diamètre relativement uniforme de 100nm (Mann et al. 1983, Ross et Pote 1984) renfermant une matrice interne organique (Pote et Ross 1986). Cette matrice est composée de glyco-protéines et de glyco-amino-glycanes formant des protéo-glycanes (Suzuki et al. 1995). La découverte récente de l'otoconine-90, protéine majeure des otoconies, phylogénétiquement ancienne et ayant des propriétés de liaison du calcium (Pote et Ross 1991, Wang et al. 1999), commence à apporter des réponses quant à l'origine de la formation des cristaux de carbonate de calcium (Wang et al. 1998, Verpy et al. 1999, Thalmann et al. 2001 ). Celle-ci restait jusqu'alors très controversée aussi bien d'un point de vue des processus moléculaires mis en jeu que des cellules impliquées (hypothèses répertoriées par Balsamo et al. 2000, et revues par Thalmann et al. 2001).

Fig. 20 - L'accélération angulaire stimule les cellules ciliées des crêtes ampullaires

Présentation d'une théorie de stimulation des cellules ciliées des crêtes vestibulaires par déplacement de la cupule.

Fig. 21 – Composition de la membrane otoconiale A, répartition des otoconies sur l'utricule (d'après Sondag et al. 1996); B, organisation des otoconies selon leur tailles différentielles; C, structure des otoconies; (B, C, photographies A. Sans); D, représentation de la structure fibreuse de la membrane otoconiale (d'après Lins et al. 2000).



La présence de cette membrane otoconiale est indispensable à la mécano-transduction par les cellules ciliées. En effet, quelques souris mutantes (tilted, Lane 1986, 1987, Ornitz et al. 1998; head tilt, Sweet 1980, Bergström et al. 1998, Jones et al. 1999; tilted head, Lim et al. 1998) ont une perte des otoconies indépendante des autres structures vestibulaires qui ne présentent pas de signes de dégénérescence (Smith et al. 2003). Les déficits comportementaux de ces souris sont très spécifiques de la réception de l'accélération linéaire. En effet, contrairement aux animaux sauvages, la nage de ces mutants résulte souvent en la noyade, puisqu'en immersion involontaire ou provoquée, ils sont incapables de remonter à la surface de l'eau. Ces tests en piscine ont également mis en évidence des malformations des otoconies chez certains hamsters (Sondag et al. 1998) ou cobayes (Johnsson et al. 1980) qui présentent ces déficits comportementaux. Ils mettent en évidence, lors des mouvements de translation de la tête, le rôle de cette membrane otoconiale servant de masse inertielle qui permet la stimulation mécanique des cellules sensorielle maculaires (fig. 22). Le rôle de la gravité terrestre dans la genèse de cette information vestibulaire apparaît primordial. En effet, le vecteur gravitaire terrestre est de direction et de valeur constantes. La force de pesanteur, le poids, qui en résulte s'applique sur tout corps terrestre et dépend de sa masse. Lors d'un déplacement de la tête, les épithéliums changent de position alors que la gravité reste inchangée et leur sert donc de référentiel par le biais de la membrane otoconiale. En effet, la masse des otoconies étant supérieure à celle de l'endolymphe mais surtout à celle des cellules sensorielles, la force s'exerçant sur elles va être supérieure à celle s'exerçant sur les cellules sensorielles par l'intermédiaire de leur touffe ciliaire. Ainsi, lors d'un déplacement linéaire de la tête dans l'espace, la masse otoconiale développe une force qui va entraîner les kinocils à se déplacer vis-à-vis des corps cellulaires des cellules sensorielles. L'application de cette force gravitaire lors de déplacements linéaires de la tête va donc être perçue par les touffes ciliaires dont l'orientation vis à vis de la striole, et l'organisation des cellules sensorielles en champs récepteurs va permettre de coder la direction de ces mouvements dans les 3 plans de l'espace formé par les épithéliums utriculaire et sacculaire.

Fig. 22 – Les accélérations linéaires et l'activation des macules

A, représentation schématique du positionnement des macules utriculaires et sacculaires. B, représentation du déplacement des otoconies en relation avec la gravité, et action sur les touffes ciliaires lors d'une inclinaison de la tête. C, représentation des différentes accélérations linéaires résultantes des mouvements de la tête et entraînant le déplacement des otoconies (flêches) et des touffes ciliaires.



Il est à noter que de nombreuses imprécisions persistent concernant la réception mécanique de l'information sensorielle par les cellules ciliées en relation avec cette masse otoconiale (Kondrachuk 2000, Kondrachuk 2002). Une donnée importante qui reste encore difficile à interpréter est la répartition hétérogène, sur la membrane otoconiale, des otoconies dont la taille varie de la striole à la périphérie des macules. La relation avec la régionalisation et la fonction des cellules sensorielles de type I et de type II augmente l'imprécision. Tout comme les propriétés élastiques liées à la couche supérieure de la membrane otoconiale, et la capacité des cellules de type I à se contracter, ce qui entraînerait des modifications d'inclinaison de la couche inférieure de cette membrane (Benser et al. 1993). Ceci pourrait entrer dans un mécanisme d'adaptation qui modulerait l'influence mécanique de la membrane otoconiale sur les kinocils modulant ainsi la sensibilité du système à répondre à des stimulations trop importantes, trop rapides, et inversement.

Depuis de nombreuses années, différentes recherches ont été menées en condition de gravité modifiée pour tenter de

répondre à ces questions concernant l'adaptation du système vestibulaire. Deux stratégies majeures et communes à l'étude des systèmes sensoriels ont été utilisées. La première, correspondant à une privation sensorielle, est pour le système vestibulaire la micropesanteur. Cette condition expérimentale ne peut être reproduite sur la Terre. Il est donc nécessaire d'utiliser soit les vols paraboliques dont la durée très courte ne peut actuellement qu'apporter des réponses comportementales ponctuelles, soit les vols orbitaux permettant des études sur des temps d'exposition plus longs. La seconde stratégie correspond à une hyper-stimulation sensorielle que l'on produit artificiellement sur Terre à l'aide de centrifugeuse. Ces études au sol, facilement reproductibles, sont moins contraignantes du double point de vue de leur consommation de temps et… d'argent. De plus, elles permettent des plus "créatives". Cependant, il faut noter que ces deux stratégies apparemment antagonistes ne donnent que très rarement des réponses biologiques tranchées et opposées.

c) La mécanotransduction 1 En résumé, les cellules ciliées vestibulaires sont des détecteurs sensibles aux forces de gravité ainsi qu’aux

accélérations linéaires et angulaires auxquelles elles sont soumises lors de mouvements de la tête. Ces accélérations induisent des forces qui, appliquées sur leur touffe ciliaire et les déplaçant, constituent les stimulus primaires des cellules sensorielles vestibulaires. Une stimulation est donc efficace lorsqu'elle infléchit le kinocil en dehors de la touffe des stéréocils et déclenche en cascade les 3 étapes suivantes de la mécanotransduction (fig. 23):

• la naissance d'un courant de mécanotransduction (IT) entre la touffe des stéréocils inclinés vers le kinocil et la partie apicale du soma;

• la dépolarisation de la membrane baso-latérale par l'activation des conductances membranaires voltage-sensibles (Gm) à l'origine du potentiel récepteur de la cellule ciliée;

• la libération de neurotransmetteur (NT) à la partie basale de la cellule, neurotransmetteur qui, en se liant à ses récepteurs situés aux terminaisons afférentes des neurones ganglionnaires, contribue au développement de leur potentiel générateur.

Les 3 étapes fondamentales de la mécanotransduction (prise de l'information) restent valables pour les 2 types de

cellules sensorielles vestibulaires.

Fig. 25 – Cellule ciliée vestibulaire - mécanotransduction

La stimulation mécanique de la touffe ciliaire (par modifications de la gravité) déclenche en cascade : • un courant de mécanotransduction (IT) ; • l’activation des conductances membranaires voltage-sensibles (Gm) ; • la libération de neurotransmetteur (NT) à la partie basale de la cellule.



La pesanteur liée à la gravité terrestre constitue le stimulus adéquat des cellules sensorielles de l'épithélium utriculaire. De leur capacité à traduire sans distorsion ces forces (mécanotransduction) en messages bioélectriques transmis aux neurones afférents primaires du ganglion de Scarpa (transmission), puis aux noyaux vestibulaires du tronc cérébral, dépend notre aptitude à contrôler notre équilibre. Cette aptitude est sous la double dépendance, au cours du développement, de la mise en place:

• dans les cellules ciliées, des propriétés physiologiques membranaires et de l’activation d’éléments subcellulaires (impliqués par exemple dans l’homéostasie calcique intracellulaire) permettant d’assurer la mécanotransduction et la transmission synaptique.

• des connexions entre cellules ciliées et neurones afférents primaires capables de supporter lors de la transmission le codage des messages d’équilibration;

Qu'il s'agisse de vibrations sonores, d'accélérations angulaires ou linéaires (incluant la gravité), l'information initiale qui

agit sur les récepteurs labyrinthique est toujours de nature mécanique. Les structures réceptrices mécano-sensibles, ou cellules ciliées sensorielles, sont retrouvées aussi bien dans les organes auditifs et vestibulaires chez les vertébrés supérieurs que dans la ligne latérale des poissons et des amphibiens. Ces récepteurs se sont cependant spécialisés et complexifiés au cours de l'évolution.

Chez les vertébrés, les cellules ciliées de l'oreille interne sont des récepteurs très spécialisés qui permettent de détecter

les vibrations sonores aussi bien que les mouvements liquidiens dans les organes vestibulaires. Les cellules ciliées vestibulaires et cochléaires sont, en effet, des mécano-récepteurs qui vont permettre la transformation d'un signal mécanique initial en un signal électrique, le courant de transduction. Ce processus est appelé transduction mécano-électrique.

La mécano-transduction est conventionnellement divisée en trois étapes: (a) le stimulus entraîne le déplacement d'une

"membrane" annexe couplée à la cellule réceptrice; (b) la déformation mécanique qui en résulte est traduite en signal électrique: le potentiel récepteur; (c) le potentiel récepteur induit une dépolarisation basolatérale de la cellule ciliée qui sera ultérieurement à l'origine d'un potentiel générateur de potentiels d'action transmis au système nerveux.

Les cellules ciliées du vestibule, qui opèrent la transduction de déplacements minuscules en potentiels de récepteur

susceptibles d'agir sur le comportement, sont à la base des fonctions vestibulaires. Les cellules ciliées vestibulaires et auditives sont tout à fait semblables. Comme dans le cas des cellules ciliées auditives, c'est le mouvement des stéréocils vers le kinocil des organes vestibulaires terminaux qui provoque l'ouverture des canaux de transduction situés à l'extrémité des stéréocils et activés de façon mécanique; il s'ensuit une dépolarisation de la cellule ciliée déclenchant la libération de neurotransmetteur sur les fibres nerveuses vestibulaires qui se trouvent ainsi excitées. Un mouvement des stéréocils en direction opposée au kinocil entraîne la fermeture des canaux, ce qui hyperpolarise la cellule ciliée et réduit l'activité du nerf vestibulaire. La nature biphasique du potentiel de récepteur indique que quelques canaux de transduction restent ouverts en l'absence de stimulation; de ce fait, la cellule ciliée libère du transmetteur en permanence et maintient une importante activité spontanée des fibres vestibulaires.

Les cellules sensorielles vestibulaires et cochléaires comportent une structure mécanosensible nommée touffe ciliaire.

Cette structure est composée de microvillosités membranaires, les stéréocils et d'un kinocil, seul véritable cil. En fait, le kinocil est initialement présent sur chaque cellule ciliée mais pour les cellules cochléaires de mammifère, il dégénère peu avant la naissance (Lindeman et al., 1971). Les stéréo cils en nombre variable (de 40 à 100) et de taille croissante sont disposés en "tuyau d'orgue, d'un coté à l'autre de la touffe ciliaire. Il faut noter une différence importante concernant l'arrangement des stéréocils puisque les cellules cochléaires présentent une touffe ciliaire en "V" ne comprenant que 2 à 3 rangées de stéréocils.

Grâce à différentes liaisons filamenteuses qui relient les stéréocils entre eux, la touffe ciliaire représente une entité qui

se déplace dans sa totalité lors de déflexions mécaniques. Ces connexions sont de deux types: • les "tip-Iinks" (ou liens apicaux), qui sont des filaments fins reliant le sommet d'un stéréocil à la région sub-

apicale du cil adjacent. • les ''side-Iinks" (ou liens latéraux), qui relient la partie médiane des stéréocils. On ne connaît pas précisément

la composition des liens élastiques apicaux (tip-links) mais ils seraient constitués de polypeptides glycosilés (Gillespie, 1995). Ces liens sont, en effet, dénaturés par un traitement à l'élastase (Preyer et al., 1995) et détruits par l'action de certaines protéases (Takumida et al., 1993). Ils sont, par ailleurs, nettement marqués par des sondes cationiques telles que la ferritine (Neugebauer & Thurm, 1987) ou du thorium colloïdal (Van Benthem et al., 1933)

En raison de leur structure, les stéréocils confèrent une certaine rigidité à la touffe ciliaire: ils sont composés de 50 à

3000 filaments d'actine (De Rosier et al., 1980; Tilney & De Rosier, 1985; Roberts et al., 1988). Ces filaments sont constitués de doubles brins d'actine arrangés longitudinalement en hélice et reliés entre eux par des liaisons protéiques. Ces liaisons pourraient être réalisées par la fimbrine dont la présence a été montrée dans les touffes ciliaires des cellules sensorielles de l'oreille interne (Flock et al., 1982). Les stéréocils comprennent, par ailleurs, d'autres protéines liant le calcium telles que la calmoduline (Walker et al. 1993).

Les stéréocils pénètrent dans la plaque cuticulaire de la cellule et s'associent au réseau dense de filaments qui occupe ce

compartiment. La plaque cuticulaire comprend plusieurs protéines: actine, α-actinine, fimbrine, tropomyosine et myosine (Flock



et al., 1981; Drenckhahn et al., 1982; Slepecky & Chamberlain, 1985; Slepecky & Ulfendahl., 1993) associées au cytosquelette par un réseau de microtubules essentiellement composé de tubuline (Steyger et al., 1989; Furness et al., 1990).

Ainsi, la plaque cuticulaire joue le rôle de plate-forme stable sur laquelle les stéréocils peuvent s'incliner. D'autre part,

l'ensemble "stéréocils, plaque cuticulaire et cytosquelette" pourrait rendre compte des mécanismes motiles observés dans les cellules ciliées vestibulaires et cochléaires (Brownell et al., 1985; Griguer et al. 1993a).

Remarque: Le canal mécanotransducteur est une protéine intra-membranaire constituée d'une ou plusieurs sous-unités

et de masse moléculaire comprise vraisemblablement entre 200 et 300 Kd (Hudspeth, 1992). En fait, l'analyse moléculaire de ces canaux se trouve quelque peu freinée étant donné la faible quantité de matériel présent sur chaque cellule. Ainsi, à ce jour, aucun canal n'a pu être isolé ou séquencé.

Dans chaque organe vestibulaire, les touffes de cellules ciliées ont une orientation spécifique (fig. 14E). En

conséquence, l'organe répond globalement à des déplacements s'effectuant dans des directions spécifiques. La polarisation directionnelle des surfaces réceptrices est un principe de base de l'organisation du système vestibulaire. Dans un canal semi-circulaire donné, toutes les cellules ciliées sont orientées dans la même direction. Dans l'utricule et le saccule, une région spécialisée dénommée striola, sépare les cellules ciliées en deux populations de polarité opposée.

Les déplacements et les accélérations linéaires de la tête qu'induisent des mouvements d'inclinaison et de translation de

la tête sont détectés par les deux organes otolithiques, l'utricule et le saccule. Au dessus des cellules ciliées de leur macula et de leur touffes de cils, se trouve une couche gélatineuse que recouvre une structure fibreuse, la membrane otolithique, ou otoconiale, dans laquelle sont enchâssés des cristaux de carbonate de calcium, les otoconies, ou otolithes. Les otoconies rendent la membrane otolithique beaucoup plus lourde que les structures et les liquides qui l'entourent si bien que, lorsque la tête s'incline, la pesanteur fait glisser cette membrane par rapport à l'épithélium sensoriel. Le mouvement de cisaillement ainsi produit entre la macula et la membrane otolithique provoque le déplacement de touffes de cils fichées dans la partie inférieure gélatineuse de la membrane. Le déplacement dans le sens d'une déflexion dépolarisante fait naître un potentiel récepteur dans les cellules ciliés.

Les rotations et les accélérations angulaires de la tête sont quant à elles détectées par les cellules ciliées des crêtes

ampullaires logées dans chaque ampoule des canaux semi-circulaires. Les touffes de cils qui coiffent la crête ampullaire sont prises dans une masse gélatineuse, la cupule, qui obstrue la cavité de l'ampoule et se comporte comme un clapet flexible sensible aux déplacements de l'endolymphe dans les canaux semi-circulaires: du fait de son élasticité, la cupule est soumise à des torsions dues aux mouvements du liquide endolymphatique. Là encore, tout déplacement des touffes ciliées dans le sens d'une déflexion dépolarisante fait naître dans les cellules ciliées un potentiel récepteur, étape fondamentale de la mécanotransduction.

d) Le potentiel endolymphatique trans-épithélial La production de l'endolymphe à partir de la périlymphe est réalisée par les différentes cellules non sensorielles du

labyrinthe membraneux (pour revue Ferrary et Sterkers 1998, Wangemann 2002). Les cellules canalaires sont impliquées dans la sécrétion du chlore l'un des anions assurant l'électro-neutralité de ce milieu (Milhaud et al. 2002). Les cellules intermédiaires semblent responsables de la réabsorption active du sodium et du potassium (Lee et al. 2001) alors que les cellules sombres sont responsables de la sécrétion de potassium (Marcus et Shipley 1994). Les nombreuses invaginations des cellules sombres sont le siège du transport actif de potassium de la périlymphe vers l'endolymphe (Sellick et Johnstone 1975). En effet, le co-transporteur Na-K-2Cl (Marcus et Marcus 1985, Marcus et al. 1987, Marcus et al. 1994, Crouch et al. 1997) ainsi que la pompe Na+,K+-ATPase (sous-unités �1 et �2) (Burnham et Stirling 1984, Marcus et al. 1987, Spicer et al. 1990, Kawasaki et al. 1992, Marcus et al. 1994, Schulte et Steel 1994, Ten Cate et al. 1994, Peters et al. 2001), deux protéines fonctionnellement couplées sont toutes deux exprimées dans la partie baso-latérale de ces cellules. Le rôle actif de la pompe Na+/K+ ATPase dans ces cellules a été démontré par l'ouabaïne un inhibiteur sélectif dont l'application abolit le gradient chimique existant entre l'endolymphe et la périlymphe (Bernard et al. 1986, Sellick et Johnstone 1974). L'utilisation de cette enzyme marquée radioactivement a confirmé la forte activité de cette pompe dans les invaginations membranaires baso-latérales des cellules sombres (Pitovski et Kerr 2002). Les ions potassiques ainsi concentrés dans les cellules sombres diffusent ensuite passivement suivant leur gradient électrochimique directement dans l'endolymphe au travers du complexe IsK/ KvLQT1 formant des canaux potassique voltage-dépendant exclusivement localisés dans la membrane apicale des cellules sombres (Marcus et Shen 1994, Vetter et al. 1996, Nicolas et al. 2001).

Les jonctions serrées existant entre les cellules épithéliales non-sensorielles et sensorielles assurent l'étanchéité du

compartiment endolymphatique permettant ainsi de conserver sa composition ionique particulière. Les transports ioniques qui maintiennent constantes ces différences de concentration entre la périlymphe et l'endolymphe génèrent une différence de potentiel trans-épithélial (Figure 26; Bosher et Warren 1968; Bosher 1979). Si dans la cochlée de mammifère il peut atteindre +110mV, sa valeur moyenne est de 1,8±4,4mV pour le compartiment endolymphatique utriculaire de cobaye (Smith et al. 1958; Sellick et al. 1972). Ce potentiel trans-épithélial résulte de l'équilibre entre deux composantes: l'une positive et l'autre négative. La composante positive est majoritairement soutenue par le transport actif de potassium à travers les cellules sombres. En effet, le blocage de la pompe Na+/K+-ATPase par anoxie, ou par son inhibiteur, l'ouabaine (Bernard et al. 1986), fait chuter ce potentiel à des valeurs négatives comprises entre –3 et –15mV. La composante négative du potentiel trans-épithélial disparaît après une perte des cellules ciliées, induites soit mécaniquement soit par traitement ototoxique aux amino-glycosides (Komune



et al. 1993, Trautwein et al. 1997, Poje et al. 1995), Elle résulte de la diffusion passive des ions potassiques selon leur gradient électrochimique dirigé de l'endolymphe vers la périlymphe. Ces cations traversent l'épithélium sensoriel via les cellules ciliées lors de la mécanotransduction.

Fig.26 - Le potentiel trans-épithélial de l'utricule

Mesure du potentiel endolymphatique de l'utricule et révélation de sa composante négative par anoxie. (d'après Sellick et al. 1972)

Schéma résumant le contrôle de la prise de l'information par les cellules vestibulaires

A gauche, se trouve la cellule ciliée de type I dont le corps cellulaire est entouré par un calice nerveux ; à droite, la cellule de type 11 qui a une forme plus cylindrique et est contactée par des fibres afférentes et efférentes. Dans les deux cas, la prise de l'information est permise grâce au pivotement des stéréocils par rapport à la plaque cuticulaire (étage de détection). Ce pivotement va permettre la création d'une dé polarisation membranaire (étage de transmission) puis fort probablement la libération basale de neurotransmetteurs (étage de signalisation) ce qui va permettre la transmission de l'information aux centres nerveux. A ce circuit principal, viennent s'ajouter des boucles de rétrocontrôle qui vont permettre de moduler la prise de l'information. Le contrôle de la prise de l'information par les cellules sensorielles s'effectuerait à partir d'une boucle longue (faisant intervenir les noyaux vestibulaires) et d'une boucle courte particulièrement importante pour les cellules ciliées de type I faisant intervenir un rétrocontrôle direct par la fibre afférente.

e) La mécanotransduction 2 Toute cellule sensorielle recevant un stimulus primaire a pour rôle de le convertir en message électrique puis chimique

afin de le transmettre à sa fibre nerveuse afférente. Lorsque le stimulus est mécanique, on appelle ce phénomène la transduction mécano-électrique ou la mécano-transduction (Figures 27 et 28 Hudspeth et Logothetis 2000). Pour les cellules ciliées, le



stimulus primaire est mécanique. Il correspond à un déplacement de la touffe ciliaire. Le phénomène de transduction va ensuite consister à convertir cette stimulation mécanique en message électrique (Hudspeth 1989).

Fig. 27 - Structure et fonction de la touffe de cils. Les touffes de cils vestibulaires représentées ici ressemblent à celles des cellules ciliées de la cochlée, à l'exception de la présence du kinocil qui, dans la cochlée des Mammifères, disparaît peu de temps après la naissance. (A) Touffe de cils d'une cellule ciliée croissante des cils jusqu'au kinocil (flèche). (B) Section transversale d'une touffe de cils montrant la disposition en 9+2 des microtubules du kinocil (à droite) qui contraste avec la structure plus simple du filament d'actine des stéréocils. (C) Schéma de stéréocils et de liens apicaux. Quand ils sont étirés par des mouvements en direction du kinocil, les liens apicaux provoquent l'ouverture des canaux qui créent un courant dépolarisant. Lorsqu'ils sont comprimés, ils entraînent l'hyperpolarisation de la cellule ciliée. (D) Quand la touffe de cils s'incurve vers le stéréocil le plus long, les canaux sélectifs pour les cations s'ouvrent près de l'extrémité des stéréocils et laissent les ions K+ entrer dans la cellule ciliée selon leur gradient électrochimique (voir le texte pour l'explication de cette situation particulière). La dépolarisation des cellules ciliées qui s'ensuit provoque l'ouverture des canaux Ca2+ activés par le voltage au niveau du soma de la cellule; ceci provoque l'entrée de calcium et la libération de neurotransmetteur en direction des terminaisons nerveuses du nerf auditif. (A d'après Lindeman, 1973; B et D d'après Hudspeth, 1983; C d'après Pickles et al., 1984.).



Fig. 28 – Principe de la mécanotransduction dans une cellule ciliée de l'oreille interne

Représentation schématique des courants ioniques induits par le déplacement de la touffe ciliaire. Le gradient électrochimique lié aux compositions ioniques différentielles de l'endolymphe et de la périlymphe joue là

un rôle primordial, puisqu'il induit la diffusion passive des ions potassiques entre ces deux milieux (Sunose et al. 1992, Assad et al. 1991, Marquis et Hudspeth 1997, Ricci et Fettiplace 1998). Ainsi un flux cationique entrant va dépolariser la cellule sensorielle qui va convertir, en une réponse électrique, la stimulation mécanique liée au déplacement des kinocils dans les sens opposé à l'orientation des stéréocils (Rennie et Ashmore 1991, Eatock et Hutzler 1992). Un modèle couramment admis est l'existence à l'apex des stéréocils de canaux de transduction directement ouverts par de petits liens élastiques ou "tip links" constitués de fins filaments reliant le sommet de stéréocils adjacents (Jacobs et Hudspeth 1990, Denk et al. 1995, Strassmaier et Gillespie 2002). L'ouverture de ces canaux non-sélectifs, les "gating springs" permet l'influx cationique, principalement potassique, entrant qui dépolarise la cellule sensorielle. Cette dépolarisation membranaire envahit alors de façon quasi-instantanée la membrane cellulaire. Dans les cellules de type II, une entrée massive de calcium par les canaux calciques dépendant du potentiel membranaire (ICa) provoque alors la libération de glutamate dans la fente synaptique (revue de Raymond et al. 1988). Pour les cellules de type I, ce mécanisme d'entrée du calcium est encore discuté, puisque l'existence de courants calciques dépendant du potentiel membranaire n'a pas été mise en évidence. La repolarisation rapide des cellules sensorielles est ensuite assurée grâce aux différentes conductances potassiques (IK, IKCa). Différentes études ont montré que les récepteurs glutamatergiques post-synaptiques situés sur les fibres afférentes étaient ionotropiques; les sous-unités impliquées dans cette transmission synapique vestibulaire sont les récepteurs de type Glu R2 et 3 (AMPA), ainsi que le récepteur NMDAR1 (Demêmes et al. 1990, 1995, Devau et al. 1993). La sous-unité GluR1, mise en évidence sur les cellules ciliées de type I et sur les terminaisons calicéales suggèrent également un rôle régulateur du glutamate sur le fonctionnement de cette structure atypique.

Une activité basale des cellules ciliées au repos joue un rôle primordial dans le codage de l'information sensorielle. En

effet, les cellules ciliées présentent au repos environ 20% de leurs canaux de mécanotransduction ouverts. Ainsi, une libération basale de glutamate par les corps synaptiques est persistante au repos. La stimulation des cellules sensorielles par déplacement des touffes ciliaires va modifier cette activité basale. L'orientation des touffes ciliaires joue alors un rôle primordial. En effet, si



le kinocil est déplacé dans le sens opposé à la polarisation décroissante des stéréocils, le nombre de canaux de mécanotransduction ouverts augmente entraînant ainsi un flux potassique plus important. La libération de glutamate est amplifiée. A l'inverse, le déplacement du kinocil dans le sens de la polarisation des stéréocils va fermer les canaux de mécanotransduction ouverts au repos, ceci induisant un influx potassique moindre, et donc une hyperpolarisation des cellules ciliées. Il en résulte une réduction de la libération de glutamate. Le codage de l'information sensorielle n'est donc pas un mécanisme de type "tout ou rien", mais vraisemblablement celui d'une modulation de l'activité basale nerveuse par les cellules sensorielles stimulées.

Pour les cellules ciliées de type I, outre l'existence de la terminaison synaptique atypique qu'est le calice, une autre

caractéristique spécifique de ces cellules a été démontrée. Il s'agit de ses capacités contractiles. En effet, la première observation menant à cette hypothèse était liée à la composition et l'organisation du kinocil très comparables à celles de cils moteurs (Guth 1998). Un cytosquelette très organisé mettant en jeu un réseau dense de microtubules (Favre et Sans 1983b, Takumida et al.1995) a ensuite été mis évidence dans le col des cellules ciliées sous la plaque cuticulaire. L'analyse ultérieure des modifications post-transcriptionnelles de la tubuline dans les épithéliums sensoriels a démontré le côté dynamique du cytosquelette des cellules ciliées majoritairement composées de tubuline tyrosinée, une forme de tubuline relativement instable. Celle-ci confére à la cellule sensorielle des propriétés dynamiques. Dans son col, la co-expression avec la forme acéthylée de tubuline beaucoup plus stable, dote cette structure d'une certaine rigidité (Ogata et Slepecky, 1995; Slepecky et al. 1995; Tannenbaum et Slepecky 1997; Hallworth et al. 2000). La présence d'actine dans les stéréocils, la plaque cuticulaire et à la périphérie apicale des cellules ciliées, ainsi que la présence de fimbrine, myosine et tropomyosine ont ensuite étayé l'hypothèse de ce rôle contractile (Figure 29) (Sans et al. 1989, Takumida et al. 1995). Finalement, il a pu être démontré que des capacités motrices étaient bien corrélées avec ces propriétés et organisations moléculaires des structures apicales des cellules ciliées : en réponse à l'application d'une concentration anormalement forte de potassium (Didier et al. 1990, Valat et al. 1991) ou en réponse à des applications de courant dépolarisant (Griguer et al. 1993, Sans et al. 1994), les stéréocils, la plaque cuticulaire et le col des cellules de type I présentent effectivement des mouvements de contraction. La mise en évidence de récepteurs glutamatergiques, de Substance P et de neurokinine A à l'apex des terminaisons calycéales suggère l'existence d'une régulation et/ou d'une modulation de cette contractilité liée à la libération de ces neuromodulateurs qui serait impliquée dans la communication réciproque entre la cellule ciliée de type I et le calice (Scarfone et al. 1996). Cependant, si les capacités contractiles de ces structures apicales ont été démontrées, leur rôle physiologique reste hypothétique et lié à l'analogie avec les cellules ciliées externes de la cochlée. Leur rôle direct est de moduler la transmission du stimulus mécanique en modifiant la structure de la membrane tectoriale (équivalent de la cupule ou de la membrane otoconiale) afin de participer indirectement à la perception et transduction du signal sensoriel réalisées effectivement par les cellules ciliées internes.

Fig. 29 – Les propriétés contractiles de la cellule ciliée

A. Cytosquelette apical. B. Protéines motrices impliquées. HC: Cellule ciliée; SC: Cellule de soutien; MV: Microvillosités; K: Kinocil; S: Stéréocil; CP: Plaque cuticulaire; ZA: Zona adherens; TL: Tip link; TD: Canaux de transduction; Bleu: tubuline; Flèche et trait: actine. (d'après Müller et Littlewood-Evans 2001)

L'étude des processus mécano-transducteurs a subi un formidable essor depuis l'avènement de techniques telles que le

"patch-clamp" qui permettent d'étudier les courants induits lors de déflexions de la touffe ciliaire.

Les premières analyses électrophysiologiques des courants ioniques induits lors de déflexions de la touffe ciliaire ont été réalisées sur des cellules ciliées vestibulaires isolées à partir de saccules de grenouille (Hudspeth & Corey, 1977). Les



potentiels récepteurs furent démontrés comme dépendants de la flexion seule des stéréocils, un déplacement vers le kinocil entraînant l'ouverture des canaux de transduction, une flexion en direction opposée induisant leur fermeture. Ces travaux ont ainsi confirmé les premières conclusions de Lowenstein et Werstill (1959). Ces canaux relativement peu sélectifs, s'avérèrent perméables aux cations alcalins. Etant donné que, in vivo, la partie apicale des cellules est immergée dans un milieu endolymphatique riche en potassium, cet ion doit être la composante principale du courant de transduction. En fait chez les mammifères, la concentration en K+ est approximativement identique dans l'endolymphe qui baigne la partie apicale de la cellule et dans le milieu intracellulaire. La concentration en Na+, elle, étant très faible in vivo, l'ion K+ sera la principale composante du courant de transduction. L'ouverture des canaux mécano-sensibles va permettre, via des flux ioniques, de tirer le potentiel intracellulaire vers le potentiel endolymphatique et ainsi de créer une dépolarisation. Ce phénomène est, dans certains cas, accru par l'existence de potentiel endolymphatique positif (+80m y pour la cochlée de mammifère). Cela va renforcer la différence de potentiel existant entre la partie apicale de la cellule et l'espace endolymphatique. Par exemple, pour les cellules cochléaires internes de mammifères qui ont un potentiel de repos de -45 mV, la présence d'un potentiel endolymphatique de +80 mV va créer un "driving potential" de 125 mV.

Si, in vitro, la cellule est placée dans un milieu extracellulaire plus proche de la périlymphe (qui baigne in vivo la partie basale de la cellule), et donc comprenant majoritairement des ions Na+, alors l'ouverture des canaux de transduction va entraîner le potentiel de membrane vers un potentiel d'équilibre pour le sodium et le potassium, c'est à dire vers 0 mV. Ainsi, in vitro comme in vivo, la cellule aura toujours tendance à se dépolariser. Ce schéma simplifié ne tient cependant pas compte de l'influence pouvant être exercée par d'autres ions et notamment les ions calcium.

Pour revenir aux caractéristiques des courants de transduction, leur courte latence suggéra rapidement que le

mécanisme d'ouverture des canaux ne faisait pas intervenir de second messager mais était associé à un couplage mécanique direct (Corey & Hudspeth, 1979, 1983). Différents modèles de fonctionnement ont alors été proposés; le plus populaire étant celui des "gating-springs", éléments élastiques associés aux canaux de transduction qui, lors de déflexions mécaniques, pourraient directement modifier leur probabilité d'ouverture. Différentes expériences suggèrent que les "tip-links" pourraient, s'ils étaient reliés au canal transducteur, constituer ces "gating-springs" (Pickles et al., 1984; Hudspeth 82; Jaramillo & Hudspeth, 1991; Assad et al., 1991).

Des résultats de physiologie moléculaire rendent compte d'une probabilité d'ouverture non linéaire de ces canaux. Il est

fort probable, en effet, que leur ouverture résulte de changements conformationnels de leurs molécules constitutives et ce en plusieurs étapes énergétiques successives. L'énergie mécanique qui sous-tend l'enchaînement de ces étapes serait fournie par le déplacement des membranes tectoriales (dans la cochlée), otolithiques (pour les saccules et utricules) ou de la cupule (pour les ampoules). La cinétique d'ouverture des canaux mécano-transducteurs peut être analysée précisément grâce aux techniques électrphysiologiques. La mise au point de mesures précises du déplacement de la touffe ciliaire, notarnrnent par interféromètrie différentielle permet, par ailleurs, l'étude de la mécanique de la touffe ciliaire associée à la création du potentiel récepteur, et la détection de toute modification de rigidité susceptible d'intervenir lors de ces processus. Howard et Hudspeth (1988) avaient en effet détecté de telles modifications lors de déplacements successifs de la touffe ciliaire de saccule de grenouille.

Ces informations concernant le comportement mécanique de la touffe ciliaire sont essentielles et elles permettront,

corrélées aux études électrophysiologiques, d'éclaircir peu à peu les points encore inexpliqués de la mécanotransduction. Il faut noter, d'autre part, que les ions calcium semblent jouer un rôle primordial dans les processus de régulation de la

mécanotransduction. Deux sites d'actions seraient présents (Crawford et al., 1991): un site extracellulaire probablement présent sur le canal et un site intracellulaire, sites qui permettraient une régulation intrinsèque de la sensibilité des cellules ciliées. Le mode d'action des ions Ca2+ reste cependant encore très obscur.

Données fonctionnelles et résultats expérimentaux Le premier événement permettant la création d'un potentiel récepteur dans les cellules ciliées de l'oreille interne est

l'ouverture d'un canal mécanotranducteur entraînant une entrée d'ions suite à une déflexion de la touffe ciliaire. Afin d'étudier les propriétés électrophysiologiques et mécaniques associées à la création d'un potentiel récepteur dans les cellules vestibulaires de mammifères, une préparation cellulaire permettant l'obtention de cellules parfaitement stables mécaniquement et facilement accessibles a été développée par Géléoc et al. (1996); grâce à l'utilisation d'un interféromètre différentiel, les déplacements de la touffe ciliaire sont mesurés simultanément avec les courants de transduction enregistrés par "voltage-clamp" en configuration cellule entière. Les déplacements de la touffe ciliaire sont provoqués par des "microjets" de solutions extracellulaires contrôlés par un quartz piézo-électrique. Dans ces conditions expérimentales, les courants entrants induits par des déflexions de la touffe ciliaire vers le kinocil saturent à 210 pA avec 4.5% du courant étant déjà activé au repos fig. 30). La relation courant-déplacement est sigmoïde et décrite parfaitement par une relation de Boltzmann de second ordre, prédisant, pour ce canal, deux états fermés et un état ouvert. L'analyse des mouvements de la touffe ciliaire permet de mettre en évidence 1- une asymétrie de la rigidité de la touffe ciliaire pour des déplacements excitateurs ou inhibiteurs, 2- de quantifier une diminution de rigidité associée, lors de déplacements excitateurs ou inhibiteurs, à une relaxation de la touffe ciliaire en direction de la force appliquée. Les résultats obtenus concernant la sensibilité au déplacement angulaire soutiennent l'hypothèse selon laquelle les "tip-links" seraient en position pour transmettre, aux stéréocils, la force exercée au cours du déplacement et provoquer l'ouverture des canaux de transduction.



Fig. 30 – Famille de courants de mécanotransduction (c) pour différents déplacements du faisceau de cils (b) induit par

augmentation du voltage du quartz piézoélectrique (a).

Le premier étage de modulation du potentiel de membrane des cellules sensorielles ciliées est la génération d'un courant de transduction en réponse à une force ou un déplacement exercé sur la touffe ciliaire. Les stéréocils des cellules ciliées externes enchâssés dans la membrane tectoriale peuvent influencer le comportement dynamique de la cochlée dans son intégralité et ceci de par leur propriétés mécaniques et électriques.



Afin d'étudier les processus mécano-transducteurs des cellules ciliées externes, les déplacements de la partie apicale des stéréocils ont été mesurés simultanément avec les courants de transduction induits lors de stimulations mécaniques par jets de fluides. Des fonctions de transfert courant/déplacement ont ainsi été obtenues et les cinétiques des courants de transduction ont pu être comparées aux mouvements de la touffe ciliaire à un potentiel de maintien proche du potentiel de repos (-84mV) et/ou fortement dépolarisé (+76mV et +86mV). A - 84mV, de larges courants de transduction atteignant 9.2 nS ont été enregistrés. Pour 8 cellules l'amplitude de ce courant a été tracée en fonction du déplacement de la touffe ciliaire. Cette relation est décrite par l'équation de Boltzmann du second ordre qui s'accorde avec un canal se présentant sous 3 états d'équilibre, 2 fermés et 1 ouvert. Les relations observées supportent un modèle cinétique de la mécano-transduction dans lequel le comportement des canaux est directement influencé par les concentrations intracellulaires en calcium. D'une part, la dépolarisation membranaire (de -84mV à +86mV) qui permet de baisser fortement la "driving force" favorisant l'entrée de calcium induit un déplacement de la conductance (g) activée au repos de 5.5% à 8. 1 % gmax (n=4). Et d'autre part, des superfusions de solutions appauvries en calcium (0.05mM contre 1.3mM) sont à l'origine d'augmentations dramatiques de la conductance maximale. Le comportement cinétique des canaux de transduction semble ainsi directement influencé par les ions Ca2+. Les processus adaptatifs observés pour 7 cellules permettant une relaxation du courant atteignant 48% étaient totalement supprimés à +76 mV. L'enregistrement de conductances unitaires mécanotransductrices proches de 105 pS a, par ailleurs, été réalisé sur des cellules qui ne développaient pas clairement de courant de transduction (fig. 31).

Fig. 31 – Courants unitaires de cellules vestibulaires mécanotransductrices

La solution qu'apporte la cellule ciliée au problème de la transformation de l'énergie vibratoire en signal électrique est

un triomphe de l'évolution. L'échelle à laquelle travaille la cellule ciliée n'est rien moins qu'étonnante. Par exemple, aux limites de l'audition humaine, les cellules ciliées peuvent détecter fidèlement des mouvements de la dimension d'un atome et répondre en quelques dizaines de microsecondes. Qui plus est, les cellules ciliées s'adaptent rapidement à un stimulus constant, permettant ainsi à l'auditeur d'extraire les signaux du bruit de fond.

La transmission de l'information sensorielle L'information sensorielle est transmise aux fibres nerveuses afférentes myélinisées qui vont alors la conduire aux

noyaux vestibulaires centraux via le Ganglion de Scarpa et le VIIIème nerf crânien (revue de Guth et al. 1998; Goldberg et Fernandez, 1977). En relation avec les types cellulaires et leurs terminaisons synaptiques organisés dans les épithéliums sensoriels, une régionalisation morphologique et fonctionnelle des fibres afférentes est également observée (Goldberg et al. 1990a,b). Dans la zone centrale des crêtes et la zone striolaire des macules (type I, afférence en calice), les fibres majoritairement de gros diamètre présentent une activité irrégulière et phasique. En zone périphérique (type II, afférence en "bouton") sont trouvées des fibres de petit diamètre à activité régulière et tonique; en région intermédiaire (type I et II, afférences dimorphiques), les fibres de diamètre intermédiaire présentent l'une ou l'autre de ces activités. Même en absence de stimulation des cellules ciliées, c'est-à-dire en l'absence de mouvement de la tête, ces activités sont enregistrées. Il a pu être démontré que ces activités n'étaient pas spontanées, c'est-à-dire liées aux propriétés intrinsèques des neurones, mais au contraire elles sont dépendantes de l'activité basale des cellules ciliées au repos. La propriété de résonance des cellules ciliées de type II semble directement corrélée à l'activité régulière et tonique des fibres de petit diamètre innervant la zone périphérique des épithéliums sensoriels. La régionalisation des fibres afférentes se retrouve dans le VIIIème nerf où les fibres larges sont centrales et les fibres fines sont périphériques.



IV LES NOYAUX VESTIBULAIRES ET LEURS PROJECTIONS Les zones de projection du système vestibulaire sont des centres du tronc cérébral et du cervelet qui opèrent une grande

part des traitements nécessaires au calcul de la position et du déplacement de la tête. Les corps cellulaires des neurones bipolaires qui innervent les canaux semi-circulaires et les organes otolithiques sont situés dans le ganglion de Scarpa et projettent, par l'intermédiaire de la branche vestibulaire du nerf VIII, sur les noyaux vestibulaires ainsi que directement sur le cervelet. Les noyaux vestibulaires sont des centres d'intégration importants qui reçoivent des afférences des noyaux vestibulaires controlatéraux ainsi que du cervelet et des systèmes visuel et somesthésique. 1. Circuit du réflexe vestibulo-oculaire

L'une des fonctions principales du système vestibulaire est de coordonner les mouvements de la tête et des yeux. Le

réflexe vestibulo-oculaire (RVO) est un mécanisme qui a pour fonction d'induire des mouvements oculaires qui contrebalancent les mouvements de la tête et permettent ainsi de garder le regard fixé sur un point particulier. L'activité du canal horizontal gauche, par exemple, induite par une rotation de la tête vers la gauche a pour conséquence des mouvements réflexes des yeux vers la droite. Un mouvement horizontal des deux yeux vers la droite requiert la contraction du muscle droit interne gauche et du droit externe droit. Les fibres nerveuses vestibulaires venant du canal semi-circulaire horizontal gauche projettent sur les noyaux vestibulaires médian et latéral (fig. 32). Les fibres excitatrices du noyau vestibulaire médian croisent la ligne médiane et vont s'articuler avec le noyau du VI (oculomoteur externe) controlatéral. Celui-ci a deux voies efférentes. L'une est une voie motrice qui détermine la contraction du droit externe de l'œil droit; l'autre est une voie excitatrice qui, après avoir croisé la ligne médiane et emprunté la branche ascendante du faisceau longitudinal médian, se projette sur le noyau oculomoteur gauche où elle active les motoneurones commandant la contraction du droit interne de l'œil gauche. Ces mêmes motoneurones reçoivent également des afférences excitatrices du noyau vestibulaire latéral du même côté. Enfin, le noyau moteur du VI du côté gauche reçoit du noyau vestibulaire médian des projections inhibitrices qui ont pour effet direct de réduire les commandes motrices destinées au droit externe de l' oeil gauche et, indirectement, de provoquer le relâchement du droit interne de l' oeil droit. Ces diverses connexions ont pour conséquence que les afférences excitatrices originaires d'un canal horizontal d'un côté donné provoquent des déviations oculaires en direction du côté opposé. Il s'ensuit donc qu'une rotation de la tête vers la gauche provoque des mouvements des yeux vers la droite. De la même façon, des rotations de la tête dans d'autres plans activent les autres canaux semi-circulaires et provoquent des mouvements oculaires compensatoires adaptés.

On peut aussi déclencher des mouvements oculaires par stimulation électrique directe des ampoules, dont chacune

exerce des effets spécifiques sur les divers muscles extra-oculaires. Par exemple, la stimulation du canal antérieur droit provoque une déviation de l'œil gauche vers le haut et vers l'extérieur par activation du muscle petit oblique (ou oblique inférieur) et du droit supérieur, en même temps que se trouvent inhibés les muscles antagonistes. Il faut la stimulation simultanée des deux canaux verticaux pour obtenir des mouvements conjugués (appariés) des yeux; la stimulation d'une seul canal n'entraîne la déviation que de l'œil controlatéral. Ainsi, les effets réciproques des canaux semi -circulaires appariés s'avèrent indispensables à la coordination des mouvements réflexes des deux yeux.

La perte du RVO peut avoir des conséquences graves. Il est difficile, voire impossible, pour un patient ayant une lésion

vestibulaire, de maintenir son regard fixé sur des cibles visuelles quand sa tête est en mouvement. Cet état porte le nom d'oscillopsie. Si la lésion est unilatérale, le patient arrive d'ordinaire à recouvrer la capacité de fixer les objets pendant des mouvements de la tête. Mais s'il y a perte bilatérale des fonctions vestibulaires, le patient aura la sensation permanente et perturbante que le monde bouge toutes les fois qu'il remue la tête. Le problème, dans des cas de ce genre, tient au fait que les centres oculomoteurs ne disposent plus des informations que les organes vestibulaires fournissent normalement sur les mouvements de la tête et du corps, en sorte qu'il n 'y a plus de possibilité de mouvements oculaires compensateurs.

2. Projections des noyaux vestibulaires vers la moelle

Les projections descendantes des noyaux vestibulaires sont capitales pour les ajustements posturaux de la tête et du

corps. Les fibres du noyau vestibulaire médian descendent dans le faisceau longitudinal médian jusqu'aux segments cervicaux de la moelle (fig. 33). Cette voie contrôle la position de la tête en agissant sur l'activité réflexe des muscles de la nuque en réponse à la stimulation des canaux semi -circulaires lors d'accélérations rotationnelles de la tête. Par exemple, lors d'une inclinaison du corps vers le bas, comme il s'en produit quand on trébuche, les canaux supérieurs sont activés et les muscles de la nuque redressent la tête de façon réflexe. La flexion dorsale de la tête déclenche alors d'autres réflexes.-tels que l'extension des membres antérieurs et la flexion des membres postérieurs, en vue de stabiliser le corps.

Les afférences en provenance des organes otolithiques projettent principalement sur le noyau vestibulaire latéra et

celui-ci émet vers la moelle des fibres qui empruntent le faisceau vestibulo-spinal latéral. Ce faisceau a des effets excitateurs puissants sur les muscles extenseurs antigravitaires. Lors de l'activation des cellules ciliées des organes otolithiques, il relaie des signaux vers la partie médiane de la corne ventrale. Par les commandes qu'elle transmet ainsi au groupe ipsilatéral des motoneurones qui innervent les muscles extenseurs du tronc et des membres, cette voie assure l'équilibration et le maintien de la posture érigée.



Fig. 32 - Circuits du réflexe vestibulo-oculaire.

Projections du noyau vestibulaire sur les noyaux des nerfs crâniens III (oculomoteur commun) et VI (oculomoteur externe ou abducens). Les connexions avec le noyau du III et avec le noyau du VI controlatéral sont excitatrices (en rouge) tandis que les connexions avec le noyau du VI ipsilatéral sont inhibitrices (en noir). Le noyau du III est connecté au muscle droit interne de l' oeil gauche et le noyau du VI au droit externe de l' oeil droit. Ce circuit provoque une déviation des yeux vers la droite, c'est-à-dire en direction opposée au canal horizontal gauche, lors d'une rotation de la tête vers la gauche. Une rotation de la tête vers la droite, accroissant l'activité du canal horizontal droit, aurait des effets opposés sur les mouvements oculaires. Par souci de clarté, les projections du noyau vestibulaire droit sont omises. Dans l'agrandissement du noyau vestibulaire, les lettres indiquent ses divisions supérieure (S), latérale (L), médiane (M) et inférieure (I).



Fig. 33 - Projections descendantes des noyaux vestibulaires médian et latéral vers la moelle épinière (et afférences reçues

par le noyau vestibulaire latéral en provenance du cervelet). Les noyaux vestibulaires médians projettent bilatéralement sur le faisceau longitudinal médian, qui gagne la partie médiane des cornes ventrales. Le noyau vestibulaire latéral envoie ses axones, par l'intermédiaire du faisceau vestibulo-spinal latéral, s ' articuler avec les motoneurones de la corne antérieure qui innervent les muscles axiaux et proximaux des membres. Les neurones du noyau vestibulaire latéral reçoivent des afférences originaires du cervelet, par lesquelles ce dernier influence la posture et l' équilibre. 3 - Projections des noyaux vestibulaires thalamo-corticales (fig. 34)



Fig. 34 – Voies thalamo-corticales des projections vestibulaires

Les noyaux vestibulaires latéral et supérieur projettent sur le thalamus. Les informations relayées par le thalamus, gagnent le voisinage du sillon centra, à proximité de la représentation de la face. Les afférences sensorielles en provenance des muscles et de la peau convergent également sur les neurones thalamiques qui reçoivent les afférences vestibulaires.

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