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Synthèse, Etude physico-chimique et Hydrolyse des Bases

de Schiff styréniques de benzothiazole et ses dérivés.

Composés à visée thérapeutique.

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

UNIVERSITE D’ORAN FACULTE DES SCIENCES

DEPARTEMENT DE CHIMIE

MEMOIRE

Pour l’obtention du diplôme de

MAGISTER

OPTION: CHIMIE MOLECULAIRE, ANALYSE, MODELISATION, SYNTHESE

Présenté par

Nadia Mimouni

Soutenu le : 18/01/2009 devant la commission d’examen Président Mr. S.Hacini Professeur à l’Université d’Oran Examinateurs Mme. Y.Mederbel Maître de conférences à l’ENSET Mme. D.El Abed Professeur à l’Université d’Oran Mr. L.Belarbi Maître de conférences à l’Université

D.Liabes de Sidi-Bel-Abbès Rapporteur Mme. F.Benachenhou Maître de conférences à l’Université d’Oran

A mes chers parents A mes sœurs et frères

A Nadir et Kenza

A mes amis A tous ceux qui me sont chers

Ce travail a été effectué au laboratoire de recherche LTE à l’ENSET du

Professeur A.Liazid dans le cadre du projet de recherche intitulé: «Synthèses de composés organiques biomoléculaires et Etudes de leur applications

dans différents domaines de l’environnements» dirigé par madame Y.Mederbel,.

maître de conférences à l’ENSET.

Mes sincères remerciements vont tout d’abord à madame F.Benachenhou,

maître de conférences à l’université d’Oran d’avoir dirigé ce travail avec

compétence scientifique, patience, et encouragement. Sa passion et sa curiosité

envers la recherche ont été une ligne de conduite permanente et une source de

motivation quotidienne à la réalisation de cette thèse. Je la remercie très

chaleureusement

Je remercie vivement monsieur S.Hacini, professeur à l’université d’Oran

Es Senia d’avoir accepter de présider ce jury.

Je tiens à remercier madame Y. Mederbel, maître de conférences à l’ENSET

pour ses qualités humaines, ses conseils fructueux, son soutien et d’avoir bien voulu

juger ce travail

Que madame D. El Abed, professeur à l’université d’Oran Es Senia soit

remerciée pour l’intérêt qu’elle porte à ce travail en acceptant de le juger.

J’adresse mes respectueux remerciements à monsieur L.Belarbi, maître de

conférences à l’université D.Liabes de Sidi-Bel-Abbès pour l’honneur qu’il a fait en

acceptant de faire partie de ce jury.

Mes remerciements vont également

à monsieur Mr G. Gosselin, Directeur de Recherche au CNRS à

l’Université des Sciences Techniques du Languedoc Montpellier (France )et son collaborateur monsieur C. Mathé maître de conférences pour leur aide précieuse et leur disponibilité pour les analyses RMN

à madame D.Bendedouch professeur à l’université d’Oran Es Senia

et à toute l’ équipe du laboratoire de chimie physique option physico-chimique , Université d’Oran pour la réalisation des spectres UV.

à monsieur M.Belbachir professeur à l’université d’Oran Es Senia

pour son aide pour la réalisation de quelques spectres RMN. J’exprime tout particulièrement mes sincères remerciements à madame

B.Boutouizga responsable du centre de mesure du laboratoire de Chimie Organique Physique et Macromoléculaire, de l’université «Djilali Liabes» de Sidi Bel Abbés, pour son aide précieuse à la réalisation et le suivi de l’étude cinétique de nos produits.

Enfin je ne serais oublier de remercier tous ceux qui m’ont apporté aide,

conseil ou amitié pendant mon stage, madame K.Kasmi , monsieur A.Addou,

Melle M.Akeb, mes amis Kenza, Amina, Mokhtaria, Khaira, Souad, Khadidja,

Karim, Khaled et Miloud et à tous ceux ou celles qui ont contribué de prés ou loin à

la réalisation de ce travail.

IINNTTRROODDUUCCTTIIOONN .............................................................................................................................................................................................. 11

Bibliographie .......................................................................................................... 4

CCHHAAPPIITTRREE II

Les analgésiques et les anti-inflammatoires Introduction ...................................................................................................................5

1] Historique et structures chimiques de quelques analgésiques et anti-

inflammatoires .................................................................................................... 6

2] Exemples de molécules synthétisées, à activité analgésique et anti-

inflammatoires .................................................................................................... 8

2-1 / Synthèse de l’acide salicylique ........................................................... 8

2-2 / Synthèse de l’acétyl amino phénol.................................................... 10

2-3 / Synthèse de l’ibuprofène................................................................... 11

2-4 / Synthèse de molécules de type isoindoliniques ................................ 15

2-5 / Synthèse de dérivés d’amides glycoliques........................................ 18

2-6 / Synthèse de dérivés quinoléiques ..................................................... 19

2-7 / Synthèse d’alkyl/arylidène -2-amino benzothiazole et des 1-

benzothiazole -2-yl -3-chloro-4-substitués azétidine-2-one............. 19

2-8 / Synthèse de bases de Schiff dérivées du thiazole, benzothiazole et

benzo[d]isothiazole............................................................................ 21

2-9 / Synthèse des thiazolyl et benzothiazolyl amides dérivés du 4-phényl

Pipérazine .......................................................................................... 25

2-10 / Synthèse d’acide aryl acétique........................................................ 25

2-11 / Synthèse de bases de Schiff dérivées de la benzothiazole et leurs

complexes métalliques avec le Co(II), Cu(II) et le Ni(II) .............. 28

Conclusion ............................................................................................................ 30

Bibliographie ........................................................................................................ 31

CCHHAAPPIITTRREE IIII

SSYYNNTTHHEESSEESS EETT EETTUUDDEESS PPHHYYSSIICCOO--CCHHIIMMIIQQUUEE DDEESS PPRROODDUUIITTSS DDEE

CCOONNDDEENNSSAATTIIOONN DDUU PPAARRAA--VVIINNYYLLBBEENNZZAALLDDEEHHYYDDEE AAVVEECC LLAA

BBEENNZZOOTTHHIIAAZZOOLLEE EETT SSEESS DDEERRIIVVEEEESS

Introduction ......................................................................................................... 40

1] Rappels de méthodes de synthèse d’imines ...................................................... 40

2] Synthèses .......................................................................................................... 45

2-1 / Synthèse du para-vinylbenzaldéhyde 1............................................. 45

2-2 / Détermination des structures............................................................. 45

2-2-1 Spectroscopie infra-rouge ..................................................... 46

2-2-2 Spectroscopie dans l’ultra –violet......................................... 46

2-2-3 Spectroscopie RMN 1H......................................................... 47

2-3 / Synthèse des bases de Schiff styréniques de la benzothiazole et de ses

dérivées 2, 3, 4,et 5 ........................................................................... 50

2-4 / Etablissement des structures ............................................................. 56

2-4-1 Spectroscopie infra-rouge ..................................................... 56

2-4-2 Spectroscopie ultraviolette.................................................... 60

2-4-3 Spectroscopie RMN 1H et 13 C.............................................. 63

Conclusion ............................................................................................................ 76

Bibliographie ........................................................................................................ 77

CCHHAAPPIITTRREE IIIIII

EETTUUDDEE DDEE LL’’HHYYDDRROOLLYYSSEE DDEESS BBAASSEESS DDEE SSCCHHIIFFFF SSTTYYRREENNIIQQUUEESS

DDEERRIIVVEEEESS DDEE LLAA BBEENNZZOOTTHHIIAAZZOOLLEE 22 EETT 55

Introduction .................................................................................................................. 79

1] Rappels bibliographiques................................................................................. 80

1-1 / Morphologie générale des courbes log Kobs =f (pH) des bases de

Schiff faibles dérivées d’amines aromatiques………………………………….81

1-2 / Mécanismes réactionnels et Expressions mathématiques de la constante

de vitesse observée ........................................................................... 83

2] Etude d’hydrolyse des dérivés 2 et 5 ............................................................... 87

2-1 / Spectres électroniques des solutions étudiées .................................. 87

2-2 / Vérification de la loi de Lambert-Beer ............................................. 90

2-3 / Etude cinétique d’hydrolyse des bases de Schiff 2 et 5 .............. 93

2-4 / Détermination de la constante de vitesse (K2obs et K5obs).................. 96

Conclusion ....................................................................................................................101

Bibliographie................................................................................................................102

CCOONNCCLLUUSSIIOONN GGEENNEERRAALLEE ............................................................................................................................................................................110055

Bibliographie ..................................................................................................................................................................................................................................110077

PPAARRTTIIEE EEXXPPEERRIIMMEENNTTAALLEE

MMOODDEESS OOPPEERRAATTOOIIRREESS EETT DDOONNNNEEEESS SSPPEECCTTRROOSSCCOOPPIIQQUUEESS DDEESS

PPRROODDUUIITTSS OOBBTTEENNUUSS

Généralités....................................................................................................................108

1] Matières premières ........................................................................................ 111

2] Préparation du para -vinylbenzaldéhyde ...................................................... 111

3] Méthodes de synthèse des bases de Schiff styréniques de la benzothiazole et ses

dérivées .......................................................................................................... 113

Bibliographie................................................................................................................121

INTRODUCTION

- 12 -

Introduction De nombreux travaux ont été consacrés à la recherche d’agents anti-

inflammatoires et analgésiques1-4.

Actuellement une nouvelle série de composés, des bases de Schiff, dérivant du

benzothiazole et de ses dérivés font à ce jour l’objet d’études très intéressantes5

(schéma1).

S

N

N CH R1

(A)

Schéma 1

Ceux sont des produits qui présentent un large spectre d’activité thérapeutique en

particulier comme agent anti-inflammatoire6.

Cette activité analgésique et anti-inflammatoire dépendrait pour l’essentiel du motif

benzothiazole6.

En effet, le benzothiazole et ses dérivés sont d’une importance connue dans le

système biologique comme anti-inflammatoire, agent analgésique et inhibiteurs

dans l’activité de la lipoxygénase7.

De plus, le rôle effectif de la liaison azomèthine de certaines réactions biologiques

est très étudié8.Cette fonction imine plus connue sous le nom de base de Schiff est

facilement hydrolysable en milieu aqueux acidulé représentant l’acidité du milieu

gastrique, libérant ainsi l’amine médicament.

Aussi comme à notre connaissance aucun composé correspondant au remplacement

du reste aldéhydique de (A) par un para-vinylbenzaldéhyde n’avait été décrit, nous

avons envisagé la préparation des dérivés de type (B) (schéma 2).

INTRODUCTION

- 13 -

S

N

N CH CH CH2R2

R1

(B)

Schéma 2

Ainsi le para-vinylbenzaldéhyde a été choisi car sa toxicité est inconnue, il est

constitué d’une chaîne éthylénique, substitué par un groupement phényle comme

espaceur et d’une fonction aldéhyde pour attacher la fonction imine.

Notre travail se répartit comme suit:

La première partie sera consacrée à la présentation de quelques exemples de

molécules synthétisées à activité analgésique et anti-inflammatoire.

Dans la seconde partie de notre travail et en vue d’accéder à des produits

pouvant présenter un intérêt pharmacologique, nous nous sommes orienté

plus particulièrement vers la synthèse d’une série de dérivés résultant de la

condensation de diverses benzothiazoles substituées sur le para-

vinylbenzaldéhyde.

INTRODUCTION

- 14 -

Enfin dans la dernière partie nous décrivons le protocole des mesures

cinétiques et les résultats de l’hydrolyse des imines obtenues .Nous avons

suivie l’hydrolyse par spectroscopie ultra violet en milieu aqueux tamponnés

pour les pH = 4,4; 7,7et 8,5.

La description des modes opératoires et les données spectroscopiques des

produits obtenus sont rassemblées dans la partie expérimentale.

INTRODUCTION

- 15 -

Bibliographie

1] G.Nannini, P.N.Giraldi, G.Moligoda, G.Blasoli, F.Spinelli, W.Tommasini.,

Arzneim-Forsch., (1973), 23, 1090.

2] R.A.Sherrer et M.W.Whitehouse., “Anti inflammatory Agents”., Chemistry and

Pharmacology, Vol I, Academic Press, New York, San Francisco and London.,

(1974).

3] T.Dominh, A.L.Johnson, J.E.Jones et P.P.Senise, J.R., J.Org.Chem., (1977), 42,

4217.

4] S.Nan’ya, T.Tange et E.Maekawa., J.Heterocyclic.Chem., (1985), 22, 449.

5] P.Vicini, A.Geronikaki, M.Incerti, B.Busonera, G.Poni, C.A.Cabras and

P.La Colla., Bioorganic&Medicinal Chemistry., (2003), 11, 4785-4789.

6] A.Geronikaki, P.Hadjipavlou-Litina, M.Amourgianou., IL Farmaco., (2003), 58

489-495.

7] P.Hadjipavlou-Litina, A.Geronikaki, E.Sotiropoulou., “Anti inflammatory

activity of aminoketones derivatives of 2, 4-disubtitued thiazole”.,

Res.Commun.Chem. Pathol.Pharmaco., (1993), 79, 355-362.

8] A.Geronikaki., “Synthesis and M.S spectra of some thiazole Schiff bases”.,

Farmacia., (1990), 3, 17-21.

CHAPITRE I LES ANALGESIQUES ET LES ANTI-INFLAMMATOIRES

- 5 -

Chapitre I

Les analgésiques et les anti-inflammatoires

Introduction

La douleur par définition est une sensation anormale ou pénible,

venant soit de la périphérie du corps, du psychisme ou d’un évènement extérieur.

La douleur est le signal d’alarme du corps qui attire l’attention sur un problème de

santé.

Notre corps dispose de deux systèmes d’alarme; l’inflammation et les

prostaglandines, également considérés comme des amplificateurs ou activateurs de

la douleur.

En cas de traumatisme ou de blessure, les tissus endommagés produisent des

prostaglandines qui sensibilisent les terminaisons nerveuses et permettant la

transmission de l’influx nerveux au cerveau pour que le corps puisse réagir.

Pour traiter la douleur, de nombreuses techniques sont actuellement utilisées.

La plus fréquente qui concerne les douleurs relativement légères, fait appel aux

analgésiques, antalgiques (anti-douleur), anti-inflammatoires ne contenant pas de

corticoïdes (cortisone) appelés anti-inflammatoires non stéroïdien .

Pour les douleurs plus importantes, on utilise des analgésiques narcotiques (proche

de la morphine), des anti- inflammatoires stéroïdiens.

Les anti–inflammatoires stéroïdiens ou glucocorticoïdes sont des

dérivés synthétiques dans des hormones naturelles (cortisol et cortisone) dont ils se

distinguent par un pouvoir anti-inflammatoire plus marqué.


- 6 -

Les antalgiques ou analgésiques sont des médicaments à action

symptomatiques qui atténuent ou abolissent la sensation douloureuse, sans agir sur

la cause de la douleur.

Les anti–inflammatoires ne font pas partie des analgésiques, mais ils ont des actions

analgésiques en supprimant la cause de la douleur.

Les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés dans le traitement

de nombreuses maladies inflammatoires1.

Le mécanisme commun de l’action de cette classe de médicaments a bien attribué à

l’inhibition de l’enzyme cycloxygénase (COX), qui par conséquent diminuera la

conversion de l’acide arachidonique vers les prostaglandines2,3.

La cycloxygénase (COX) est une enzyme qui catalyse la vitesse de biosynthèse des

prostaglandines et de l’acide arachidonique4, 5.

1] Historique et structures chimiques de quelques analgésiques et anti-

inflammatoires

Les premiers anti-inflammatoires connus ont été utilisés dans

l’antiquité par les grecs. Le premier découvert est la «Colchicine» .La Colchicine a

été isolée en 1820 par les chimistes français Pierre Josef Pelletier et Josef Bienaïme

Caventou6.

Celle–ci extraite de la plante colchique, fut utilisée pour le traitement des

rhumatismes, en particulier la goutte, pour ses effets anti-inflammatoires et le

soulagement de la douleur que cela provoque.

Plus tard, on l’identifia comme un alcaloïde tricyclique.


- 7 -

OCH3

OCH3

H3CO

O

OCH3

N

CH3

OH

Structure chimique: La Colchicine

A cette époque, d’autres produits sont utilisés comme remède contre

la douleur et la fièvre.

Les grecs et les amérindiens avaient découvert que dans la fleur «reine–des-prés» et

dans l’écorce de Saule, il y avait une substance qui diminuerait la fièvre et la

douleur.

En 1835, à Berlin, Karl J.Löwig a réussi à isoler et à identifier l’acide salicylique

comme étant le principe actif de la plante qui a des propriétés antipyrétiques c’est a

dire qui fait tomber la fièvre.

O

O

H

OH

Structure chimique: L’acide salicylique


- 8 -

Les anti-pyrétiques utilisés à cette époque étaient des préparations à

partir de composés naturels, d’écorces de Cinchona dont dérive la quinine ou à

partir de salicylate contenu dans l’écorce de Saule.

L’écorce de Cinchona devint rare et chère et le besoin de trouver des substituts

apparaît.

2] Exemples de molécules synthétisées, à activité analgésique et anti-

inflammatoire

La structure chimique des analgésiques et anti-inflammatoires

présente une grande diversité; certain d’entre–eux sont des alkyl ou aryl acide

carboxyliques porteurs de substituant variés7-10, de dérivés aryl glycoliques

amides11, de dérivés de thiazole et benzothiazole12-15 ou encore d’aryl acide

acétique16.

Afin de donner un aperçu d’une part, de la place occupée par le

thiazole, le benzothiazole et ses dérivés, dans les schémas de synthèse de certaines

molécules à activités biologiques variées22-26 en particulier antalgiques21 et anti-

inflammatoires17-20 et d’autre part, afin d’illustrer la diversité structurale de ces

composés, nous avons choisi d’en présenter quelques exemples les plus

significatifs.

2-1 / Synthèse de l’acide salicylique

En 1860, un chimiste allemand Herman Kolbe, réussit la synthèse de

l’acide salicylique à partir du phénol et du dioxyde de carbone et développe le

procédé industriel27 (schéma 3).


- 9 -

OH

CO

O

O

Na OH

,

,

OHNa

H2O CO

O

Na ,

Salicylate de sodium

OH

C

O

O

Schéma 3

Mais cet acide est amer et assez mal toléré au niveau gastrique.

En 1897 Félix Hoffmann a réussi à acétyler la fonction alcool de

l’acide salicylique pour obtenir un composé moins agressif; l’acide acétyl

salicylique appelé aussi l’aspirine (schéma 4).

H3C C

O

O

CH3C

O

OH

COH

O

COH

OO

C

CH3

O

Acide acétyl salicylique (aspirine)

H3C C

O

OH

Schéma 4


- 10 -

2-2 / Synthèse de l’acétyl amino phénol

Harmon Northrop Morse synthétise dés 1878 une substance baptisée

acétyl amino phénol28 par réduction du para-nitro-phénol

en présence d’étain dans de l’acide acétique glacial.

NO2

OH

NH2

OH OH

HN C

CH3

O

étain

acide acétique glacial

Schéma 5

En 1893, le médecin allemand J.Von .Mehring a démontré que cette

molécule est active contre la douleur et la fièvre.

Plus tard Vignolo et Friendlander ont modifié cette synthèse en utilisant le para-

amino-phénol comme produit de départ et en faisant son acylation avec de

l’anhydride acétique au lieu de l’acide acétique, ce qui raccourcit la synthèse et

donne un meilleur rendement (schéma 6).


- 11 -

NH2

OH

H3C C

O

O

CH3C

O OH

HN C

CH3

O

H3C C

OH

O

Acétyl amino phénol( paracetamol )

Schéma 6

2-3 / Synthèse de l’ibuprofène

Dans les années 1960 apparaît l’ibuprofène, comme un anti-

inflammatoire non stéroïdien au même titre que l’aspirine, un analgésique et un

antipyrétique .Il est fréquemment rencontré dans les préparations pharmaceutiques

destinées à combattre fièvre et douleur.

L’ibuprofène a été développé par les chercheurs de chez Boots, dont la structure

chimique est donnée ci–dessous.

O

CH

HO

Structure chimique : Ibuprofène


- 12 -

Sa synthèse fait appel à six réactions stoechiométriques (schéma 7).

Elles s’accompagnaient de la formation d’une quantité importante de sous produits

non utilisés et non recyclés qu’il a fallu détruire ou retraiter.

Puis dans les années 1990, la société B.H.C a mis au point une nouvelle voie de

synthèse beaucoup plus efficace que la précédente. La quantité de sous produits est

considérablement réduite.

De plus, comme il ne fait appel qu’à trois étapes contre six étapes pour le procédé

Boots, le rendement de la chaîne de synthèse est plus important ce qui peut se

traduire en avantage économique pour le fabriquant ( schéma 8 )

- 13 -

HO

O

O

O

O

CH

HCl ONaO

O

OO

O

N

OH

ON

HO

ibuprofèneH

OH

HO

H

étape 5

étape 6

étape 4

étape 3

étape 2

étape 1

NH2OH

H3O

acide de Lewis

Schéma 7

- 14 -

H

O

O

O

O

OHO

HO

étape2

étape 3

étape 1

H2

CO

ibuprofène

acide de Lewis

Schéma 8


- 15 -

2-4 / Synthèse de molécules de type isoindolinique

Ainsi une nouvelle série de composés constitués d’un motif

isoindoline (C), porteur de substituants aryliques variés a été étudié7-10.

N

O

Ar

(C)

Cette activité analgésique et anti-inflammatoire dépendrait pour l’essentiel de la

présence du motif isoindolinique29.

Divers méthodes de synthèse ont été envisagées pour accéder aux dérivés de type

isoindoline (C).

Ainsi Nannini et coll.7 proposent trois voies principales de synthèse en considérant

divers amino esters aromatiques, soit avec l’anhydride phtalique, le benzaldéhyde

ou le cyano-2 bromure de benzyle selon le schéma 9:

- 16 -

H2N C

R1

R2

CO2Et

O

O

O

N

O

O

C

R1

R2

CO2Et N

O

C

R1

R2

CO2Et

CHO CH2 N

H

C

R1

R2

CO2Et CH2 N

COCl

C

R1

R2

CO2Et

N

O

C

R1

R2

CO2EtCH2Br

CN

N

NH -HBr

C

R1

R2

CO2Et

NaOH

AlCl3

COCl2

Schéma 9


- 17 -

En procédant au départ de l’orthophtaldéhyde, Sherrer et Whitehouse8 ont montré

que l’action de l’amino-4-acétophénone permet d’isoler l’o-phényléne-bis-

méthylène-4-,4-diacétophénone, qui après chauffage dans l’acide acétique, conduit

à l’oxo–2–(isoindolinyl-2)–4-acétophénone (schéma 10).

CHO

CHO

H2N C

O

CH3

CH

CH

N

N

COCH3

COCH3

N

O

COCH3

CH3COOH

Schéma 10

Par ailleurs, cette même réaction réalisée dans le diméthyl sulfoxyde

par d’autres auteurs9, conduit également à l’oxo–2-((isoindolinyl-2)–4-

acétophénone, mais aussi à des produits donnant lieu à la formation de polymères.

D’ailleurs, Nan’ya et coll.10 ont déjà mentionné qu’à température et concentration

élevée, une telle réaction de polymérisation est favorisée et l’obtention des dérivés

de type isoindoline avec de bons rendements dépend de manière critique des

rapports molaires des réactifs et de leurs concentrations.


- 18 -

2-5 / Synthèse de dérivés d’amides glycoliques

Ban et coll.30 ont montré que le traitement de diverses amines

hétérocycliques par le chlorure du méthoxy acétique dans la pyridine ou dans le

dichlorométhane, en présence d’une base telle que la triéthylamine ou la pyridine,

conduit aux dérivés d’amides glycoliques (schéma 11).

X

Y N

SNH2

X

Y N

SNH

O

OCH3pyridine

oudichlorométhane / N(C2H5)3

X = CH , Y = CH

X+Y = C-CH=CH-CH=CH-C

X= C Ph , Y =CH

H3C O CH2 C

O

Cl

Schéma 11

Ces composés ont été découverts comme étant des médicaments anti- allergiques et

anti-inflammatoires de type unique .Ils ont été utilisés pour le traitement de l’asthme

et la dermatite atopique30.


- 19 -

2-6 / Synthèse de dérivés quinoléiques

L’oxydation du 2-(4-hydroxyphényl benzothiazole) par le di-

(acétoxy) iodo benzène (DAIB) conduit aux dérivés quinoléiques31 (schéma 12).

SC

NOH

SC

NO

RO

DAIB (1 eq )

R-OH

R = Ac , Me , Et , Pr , H2C C CH

Schéma 12

Il a été montré que ces molécules se distinguaient par une activité puissante et

sélective, in vitro, contre la cellule tumeur du cancer du colon et du sein par

comparaison à la 2-(4-amino phényl) benzothiazole32.

2-7 / Synthèse d’alkyl / arylidéne–2-amino benzothiazole et des

1-benzothiazole -2-yl -3-chloro -4-substitués azétidine-2-one

Divers benzothiazoles substitués sont reconnus posséder une large

classe d’activité pharmacologique; comme activité antitumorale22,

anti-microbienne23-24, anti-anthelmintique25, analgésique21, anti-inflammatoire16-20 et

anti-convulsive26.


- 20 -

Ainsi dans le but d’obtenir de nouveaux agents anti-inflammatoires, Pramod. B

.Kedekar et coll.12 ont synthétisé divers alkyl/arylidéne -2-amino benzothiazole et 1-

benzothiazole-2-yl,-3-chloro-4-substitués azétidine -2-one, selon le schéma

réactionnel suivant (schéma 13):

Schéma 13

L’étude in vivo de ces composés indique que la benzothiazol-2-yl [(2-méthoxy)

benzylidéne] amine et la 3-chloro-4-(2-méthoxy phényl) azétidine-2-one présentent

une puissante activité anti-inflammatoire en bloquant le métabolisme de l’acide

arachidonique vers les prostaglandines par l’intermédiaire de la cyclogénase12.

S

NN

H

H

S

NN C

H

R

S

NN

O

Cl

R

ClCH2COCl (Et)3N

CH3-COONa

R = CH3 , C2H5 , 4(H2N)C6H4 , 4 (CH3)2N C6H4 , 4(H3CO)C6H4

2 (H3CO)C6H4 , 4(O2N)C6H4 , 4(HO)C6H4 , 4(CH3)C6H4

R-CHO


- 21 -

2-8 / Synthèse de bases de Schiff dérivés du thiazole, benzothiazole et benzo

[d] isothiazole

Il a été précédemment reporté33 que les bases de Schiff inhibent

l’activité de la lipoxygénase* et démontrent une bonne activité anti-inflammatoire.

De plus, il est connu que le thiazole, le benzo [d] isothiazole, le benzothiazole et ses

dérivés présentent un intérêt biologique important33-39.

Suite aux résultats préliminaires des recherches antérieures, plusieurs nouvelles

molécules dérivant des thiazole, benzothiazole et benzo [d]isothiazole et ayant une

liaison azométhine ont été synthétisés13-14.

Ces nouveaux composés ont été testés in vitro et in vivo.Ils ont évalué leur activité

anti-inflammatoire, anti-viral, anti–microbienne et anti–proliférative.

Ainsi Geronikaki et coll. ont effectué la condensation de la 2-amino thiazole

substitué, sur le para hydroxy benzaldéhyde, la 4-hydroxy-3-méthoxy-benzaldéhyde

(vanilline) et la 4-hydroxy-3,5-méthoxy-benzaldéhyde (syringic) à reflux dans

l’éthanol en présence de quelques gouttes de pipéridine11 (schéma 14).

*La lipoxygénase est une enzyme qui catalyse la vitesse de biosynthèse des leukotriènes et

de l’acide arachidonique.


- 22 -

S

N

NH2

H

O

OH

R2

R1

S

N

N CH OH

R2

R1

EtOH

pipéridine

R1 =H , R2= HR1 =H , R2=OCH3R1 =OCH3 , R2=OCH3

CH3(CH2)13

CH3(CH2)13

Schéma 14

D’autre–part l’empêchement stérique du groupe volumineux du

benzothiazole exige des conditions beaucoup plus dures13.

En effet le 2-aminobenzothiazole réagit avec le para hydroxy benzaldéhyde et la

vanilline, à reflux dans le benzène anhydre en présence d’une petite quantité d’acide

para toluène sulfonique pendant 4 à 6 heures .On notera que l’utilisation

d’un Dean Starck est nécessaire afin d’éliminer par distillation azéotropique, l’eau

formée au cours de cette réaction (schéma 15).


- 23 -

S

N

R1

R2

OHC

O

H S

NN CH OH

R1

R2

C6H6

PTS

R1 = H , R2 = HR1 = H , R2 = OCH3

NH2

Schéma 15

Ces composés testés in vivo indiquent qu’ils présentent une grande activité anti-

inflammatoire.

Aussi Vicini et coll. ont synthétisé les thiazol / benzothiazole -2yl

(arylidéne) et les benzo [d]isothiazole-3-yl (arylidéne) amine par condensation de

l’hétéroarylamine approprié sur les divers aldéhydes aromatiques14.

L’addition nucléophile du groupe NH2 sur la fonction carbonyle de l’aldéhyde

aromatique n’est pas directe40.

Ainsi différentes conditions expérimentales ont été développées14 (schéma 16).

Ces molécules testées in vitro ont montré une activité anti-proliférative contre les

cellules de la leucémie T- lymphoblastique et B–lymphoblastique.

- 24 -

C

H

OR1

S

N

S

N

NNH2

RR

CHR1

S

N

NH2R S

N

NR CH

R1

SN

NH2

R

SN

NR

CHR1

R = H , CH3

R = H , F , OC2H5

R = H , 4(H3CO)C6H4

R1= H ,3(Cl) ,4(OCH3) , 4(OH) , 4(NO2)

EtOH anhydre

Pipéridine à reflux(3 heures )

C6H6 anhydre

APTS à reflux ( 6 heures )

C6H6 anhydre

à reflux (5 heures)

Schéma 16


- 25 -

2-9 / Synthèse des thiazolyl et benzothiazolyl amides dérivés du

4- phényl pipérazine

Il est bien connu que le noyau thiazolique et ses dérivés sont

des composés possédant aussi–bien une activité anti-inflammatoire, qu’anti-

pyrétique41-43.

De plus, il a été montré que les thiazolyl-amides indiquent une activité anti-

inflammatoire significative44-45.

Ainsi Papadopoulou et coll.15 ont condensé le 2-amino /thiazol /benzothiazol

sur le chloro acétyl ou la 3-chloro propionyl chloride en milieu benzénique

anhydre .Les produits obtenus réagissent sur la phényl pipérazine dans

l’éthanol absolu et conduisent aux thiazole et benzothiazole amides

(schéma17).

Ces composés ont été testés in vivo et découverts comme étant de puissants

agents anti-inflammatoires .

L’activité anti-inflammatoire est influencée par la structure caractéristique de

ces composés.

En effet la partie thiazole, benzothiazole et la partie méthylénique semble

avoir l’effet majeur sur l’activité.

2-10 / Synthèse d’acide aryl acétique

Récemment, il a été reporté qu’une série d’aryl acétique et

d’acide aryl hydroxamique, présentaient une puissante inhibition contre la

lipoxygénase «soybean» et possédaient une activité anti-oxydante et anti-

inflammatoire46-48.

- 26 -

S

NR

S

N

NH2R'

S

NR

NH C

O

(CH2)nCl

S

N

NHR' C

O

(CH2)nCl

NHN

S

NR

NH C

O

(CH2)nN N

R = H , CH3 , Ph

R' = H , F , OC2H5

Cl C

O

(CH2)nCl

n = 1 , 2

EtOH absolu (12 heures )

S

N

NHR' C

O

(CH2)nN N

NH2

Schéma 17


- 27 -

Dans cet axe de recherche et pour une augmentation efficace, des propriétés anti-

oxydantes et anti-inflammatoires, Pontiki et coll.16 ont synthétisé de nouvelles

molécules analogues en condensant l’aldéhyde aromatique soit, sur l’acide

malonique en présence de pyridine et pipéridine, soit sur l’acide phényl acétique et

l’anhydride acétique en présence de la triméthylamine (schéma 18).

Ces composés ont montré une activité importante anti-oxydante, une activité

moyenne anti-inflammatoire et une très bonne inhibition de la lipoxygénase «soybean».

Z C

H

O

Z CH C C

OH

O

Z CH

H2C

OH

O

CH

OH

O

OH(H3C)3C

C(CH3)3

NOH

Z =

(CH3CO2 )2O

(C2H5 )3N

pyridine

pipéridine

H

,,

CH2(COOH)2

Schéma 18


- 28 -

2-11/Synthèse de bases de Schiff dérivées de la benzothiazole et leurs

complexes métalliques avec le Co(II), Cu(II) et le Ni(II)

Beaucoup de recherches ont été consacrées à la synthèse de bases de

Schiff 51-53 et à leur complexes54-56.L’étude métalloorganique et la conduite

biologique de ces dérivés contenant la liaison azométhine (CH=N) ont été

effectuées57-65.

L’activité biologique de ces composés peut-être liée à leur habilité66-67 à former des

complexes avec certains ions métalliques ,qui peut conduire à une géométrie donnée

de sorte que seulement certaines substances sont capables de se lier à la charpente

de cet interaction.68-69

Les complexes métalliques du soufre et de l’azote ont considérablement attiré

l’attention des chercheurs, à cause de leurs propriétés physico-chimiques

intéressantes.

Ils ont été prononcés biologiquement actifs70-72 et comme un model site actif du

métallo enzyme.

Il est bien connu que les atomes d’azote et du soufre jouent un rôle principal dans la

coordination des métaux tels que l’emplacement actif de nombreux métallo –

biomolécules73.

De plus le thiazole et le benzothiazole ont montré posséder une large classe

d’activité, anti-tuberculose74-75, anti-bactérienne76-77, anti-fongique78, hypotensive et

hypothermique79.

Ainsi Saydam et coll 80 ont préparé la synthèse de la 5-bromo-2-

hydroxy benzylidéne -2-amino benzothiazole et leurs complexes avec le Co(II),

Cu(II) et le Ni(II), par condensation du benzothiazole avec le 5-bromo-2-hydroxy

benzaldéhyde dans l’éthanol suivie de leurs complexations par un sel métallique

(schéma 19).


- 29 -

S

NNH2 C

O

H

Br

HOS

NN

Br

HO

S

NN

M OO

N

N

S

Br

Br

OH2

H2O

M : Co ( II) Ni (II) Cu (II)

EtOH

pH = 5-6Sel metallique

EtOH

-H2O

Schéma 19

Egalement Mahmoud–ul-Hassan et coll.81-82 ont fait réagir le

2-acétamido benzaldéhyde avec différents benzothiazoles substitués pour fournir

des bases de Schiff qui après action d’un sel métallique, conduit aux complexes

correspondants (schéma 20).

Ces composés ont été testés pour leurs propriétés anti- bactériennes

contre les espèces pathogènes (Escherichia coli, Staphyloccocus aureus et

Pseudomonas aeruginosa).


- 30 -

Toutes les bases de Schiff et leurs complexes montrent individuellement à des

degrés variables des effets d’inhibition pour la croissance des espèces bactériennes

testées.

Les résultats anti-bactériens montrent apparemment que l’activité des bases de

Schiff devient plus marquée lorsqu’ils sont sous forme de complexes avec le métal

Co(II) et Ni(II).

S

N

R1

R2

NH2H

O

HN

CH3

O

S

N

R1

R2

N CH

HN

CH3

O

Sel metalliqueR1 = H , OCH3 , ClR2= H

R1 = HR2 = NO2 , SO2CH3

M : Co (II) , Ni (II)

N

S

N

HC

CH3

HNO

R2

R1

N

S

N

CH

H3C

NH

O

R2

R1

M

Schéma 20


- 31 -

Conclusion

Les divers et multiples exemples développés tout le long de cette

étude, montrent l’importance du thiazole et ldu benzothiazole comme intermédiaire

dans la synthèse totale des antalgiques et anti-inflammatoires.

En effet, le groupe thiazolyl et benzothiazolyl sont d’une importance dans le

système biologique comme agent anti-inflammatoire, analgésique et inhibiteur sur

l’activité de la lipoxygénase.

De plus, leurs structures chimiques présentent une grande diversité. Dette diversité

de structure empêche de donner des propriétés physiques ou chimiques générales.

Aussi, le rôle effectif de la liaison azométhine, dans certaines réactions biologiques

est bien étudié.

De ce fait, il apparaît donc intéressant d’envisager la préparation de bases de Schiff

styréniques de la benzothiazole et de ses dérivés.


- 32 -

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78] S.I.Buristrov and Z.A.Bobashko., USSR .Pat. N°154861, (1964), (Chem .Abstu,

(1964), 60, 5508 c).

79] R.P.Kapoor, M.K.Rastogi, R.Khanna and C.P.Garg., Indian.J.Chem., (1984),

23B, 390.

80] S.Saydam and C.Alkan., Polish .J.Chem., (2001), 75, 29-33.


- 39 -

81] Mahmood-ul-Hassan, .Zahid.H.Chohan, and Claudia.T.Supuran., Synthesis and

Reactivity in inorganic and Metal-Organic., Chemistry., (2002), 32, 8,

1445-1461.

82] Mahmood-ul-Hassan, .Zahid.H.Chohan, and Claudia.T.Supuran., Synthesis and

Reactivity in inorganic and Metal-Organic., Chemistry., (2002), 25, 5, 291-295.

CHAPITRE II SYNTHESES ET ETUDES PHYSICO-CHIMIQUES

- 40 -

CHAPITRE II

Synthèse et Etude physico-chimiques des produits de condensation

du para–vinylbenzaldéhyde avec la benzothiazole et ses dérivées

Introduction:

La préparation de bases de Schiff a fait l’objet d’un nombre

considérable de travaux au cours de ces dernières années1-15.Les données de la

littérature indiquent que les bases de Schiff possèdent un large champ d’activité

biologique et plus particulièrement dans le domaine anti-inflammatoire et

analgésique14-15.

Aussi, avons–nous envisagé de synthétiser de nouvelles molécules en condensant le

para-vinylbenzaldéhyde sur le benzothiazole et ses dérivés, pour atteindre les

composés s’apparentant aux alkyl / arylidéne-2-aminobenzothiazole

particulièrement intéressantes sur le plan pharmacologique14.

1] Rappels des méthodes de synthèse d’imines

C’est Schiff qui est à l’origine de la synthèse d’imines par

condensation des amines primaires avec les aldéhydes ou les cétones16.

Depuis, diverses méthodes de synthèse ont été envisagées pour accéder aux bases

de Schiff 1, 3-4, 7-10, 13-15. Les études cinétiques sont en accord avec un mécanisme à

deux étapes12 (schéma 21).


- 41 -

R1

C

R2

O R3 NH2 R1 C

R2

O

N

H

H

R3

R1 C

R2

O

N

H

H

R3 C N

H

R3R2

R1

C

R2

N R3 H2Olente

rapide

1°= étape

2°= étape

OH

R1

Schéma 21

L’équilibre est déplacé dans le sens de la formation de l’imine par élimination de

l’eau qui se forme soit par distillation azéotropique3,4,7, soit en utilisant des

dessicants tel que le sulfate de magnésium anhydre, les tamis moléculaires (4A°)9-10,

le tétra chlorure de titane en présence de triéthyle amine8, le chlorure de zinc1, des

catalyseurs complexes11, des bases (pipéridine…)13-14, ou encore des acides ( acide

acétique, acide sulfurique…)15.

Toutes ces condensations ont été réalisées dans un solvant organique ; alors que

d’autres condensations sur support solide (alumine) en milieu sec, ont été décrites

dans la littérature5.

Le plus souvent, ces réactions ont besoin d’être amorcées par chauffage.

Ainsi, les méthodes signalées précédemment utilisent généralement un mode de

chauffage classique au bain d’huile.


- 42 -

Depuis 1986, l’adaptation de l’activité par «chauffage» micro-ondes en synthèse

organique pallie ces inconvénients.

Depuis cette année, l’utilisation des micro-ondes en synthèse organique, a augmenté

de manière considérable, devenant ainsi un outil indispensable.

Cette technique utilisée dans les laboratoires de recherche, comme en milieu

industriel, permet un chauffage rapide et homogène du milieu réactionnel.

La technologie des micro-ondes est de plus en plus présente en chimie organique,

que ce soit dans des réactions réalisées sans solvant ou avec un solvant (polaire ou

non).

Les intérêts sont multiples:

Amélioration des rendements de réaction.

Gain du temps.

Réduction de la production des produits secondaires.

Ainsi Varma et coll.17-18 ont réalisé la synthèse des N-benzylidènes anilines

substitués par condensation de l’aniline sur le benzaldéhyde, le para-Hydroxy

benzaldéhyde,

le para-méthoxy benzaldéhyde et le para-N-diméthyl benzaldéhyde, en présence de

l’argile montmorillonite (K10), sous irradiation aux micro-ondes (schéma 22).

R1

C

H

O NH2 HNC

H

OH

R1

R1

C

H

N

K10

-H2O

R1= C6H5 , p(HO)C6H4 , p(Me)2N-C6H4 ,p(MeO)C6H4 .

micro-ondes

Schéma 22


- 43 -

Ils ont montré que cette procédure donne de très bons rendements comparativement

aux méthodes classiques (voir tableau 1).

Tableau 1: Rendements des N-Benzylidènes substitués obtenus par chauffage

classique et par chauffage micro-ondes.

Procédures

NHCR1

Chauffage classique

Rdts %

Chauffage par micro-ondes

Rdts%

R1= C6H4 90 98

R1= p(HO)C6H4 77 95

R1= p(Me)2 N-C6H4 88 96

R1= p(MeO)C6H4 85 97

Bien que les méthodes effectuées par chauffage classique aient

permis d’obtenir des imines avec de bons rendements chimiques, elles présentent

néanmoins certains inconvénients dus notamment:

à l’utilisation de solvants toxiques (benzène, toluène).

aux temps de réaction trop longs, généralement compris

entre 24 heures et 1 semaine2.

aux étapes multiples de lavage et de filtration.

Le tableau suivant résume globalement les diverses procédures de synthèse

utilisées.


- 44 -

Synthèse d'imines par condensation d'amine primaire sur un aldéhyde

ou cétone

chauffage classiquechauffage par micro -ondes

En présence de solvant

distillation azéotropique:

(toluène , benzene )

desscicants :(Zn , MgSo4 , tamis moléculaires)

catalyseurs complexes

bases:(pipéridine....)

acides :(CH3COOH,

H2SO4)

Support solide en milieu sec : (alumine)

En présence de solvant :

(polaire ou non )

Sans solvant : (montmorillonite

(K10)


- 45 -

A partir des diverses approches synthétiques publiées, nous avons envisagé de

mettre au point une ou deux méthodes générales d’accès aux:

N-4-vinylbenzylidène, 2- aminobenzothiazole 2, N-4-vinylbenzylidène, 4-méthoxy -

2-aminobenzothiazole 3, N-4-vinylbenzylidène,4-méthyl-2-aminobenzothiazole 4 et

au N- 4-vinylbenzylidène, 6-fluoro-2-aminobenzothiazole 5.

2] Synthèses

Toutes ces synthèses supposent la préparation préalable du para-

vinylbenzaldéhyde.

2-1 / Synthèse du para–vinylbenzaldéhyde 1

La synthèse du para–vinylbenzaldéhyde a été effectuée à partir du para chloro

méthyl styrène (CMS) commercial, préalablement distillé, selon la méthode de

Sommelet19.

CH CH2ClH2C

H

C

O

CH CH2

1

2-2 / Détermination des structures

La structure a été établie sur la base des caractéristiques spectroscopiques(RMN 1H,

IR, UV).

Nous examinerons successivement ces diverses données spectrales et à titre

d’illustration, nous avons représenté sur les figures 1, 2 et 3 les spectres IR, UV, et

RMN 1H de 1.


- 46 -

2- 2- 1/ Spectroscopie infra –rouge

Le spectre infra-rouge du para-vinylbenzaldéhyde 1 présente une bande

d’absorption intense et caractéristique de la fréquence de vibration du carbonyle

vers 1700,91cm-1 et deux bandes moyennes à 2826,20 cm-1 et 2732,64 cm-1, sous

forme de doublets correspondantes à la vibration de valence de la liaison C-H du

groupe aldéhyde.

Le groupe vinyle est aisément décelé grâce aux bandes intenses observées à

1609,57 cm-1, 988,33 cm-1 et 917 cm-1, attribuables respectivement à la vibration de

valence de la double liaison C=C et aux vibrations de déformation hors du plan des

liaisons =C-H et =CH2.

L’absorption intense située à 840cm-1 dûe à la vibration de déformation de la liaison

C-H, les trois bandes à 1504 cm-1, 1407 cm-1 et 1388 cm-1 caractéristiques des

vibrations des doubles liaisons C=C,ainsi qu’une faible bande à 3008 cm-1 (υ C-H )

nous confirment, un cycle benzénique para disubstitué .

2-2-2 / Spectroscopie dans l’ultra violet

Le spectre du dérivé 1 présente trois bandes d’absorption dans la région 300-200 nm

avec un coefficient d’extinction molaire de l’ordre de 2,0098 10 4 mol-1.l .cm-1,

0,8987 .10 4 mol-1.l .cm-1et 1,2425.10 4 mol-1.l .cm-1.Ce qui est en accord avec les

données de la littérature reportées par Silverstein et coll20 qui ont étudié les spectres

ultra–violet des noyaux benzéniques substitués par différents chromophores


- 47 -

2-2-3 / Spectroscopie RMN 1H

L’examen du spectre RMN 1H confirme sans ambiguïté la structure du composé:

H1

O H5

C

H6

H4

H3H2

H2' H3'

1

On observe sur le spectre RMN 1H de 1, un singulet situé à δ =10ppm dû au proton

aldéhyde.

Le cycle benzénique para-disubstitué apparaît sous la forme de deux doublets

centrés à 7,71 ppm et 7,90 ppm, donnant ainsi l’allure d’un système AA′XX′, avec

une constante de couplage J (H2-H3) = 8,15 Hz, qui est de l’ordre de grandeur de

celle observée pour des protons ortho benzéniques20.

On note également deux doublet vers δ =5,48ppm et δ =6,06ppm attribuables aux

protons vinyliques H5,H6 et les constantes de couplages J(H4-H5) = 17,65 Hz et

J (H4-H6) = 10,96 Hz sont en conformité avec les données de la littérature20.

Le proton vinylique H4, couplé avec les protons H5 et H6 apparaît sous forme de

doublet dédoublé vers δ = 6,85ppm [J (H4-H6) = 10,96 Hz, J (H4-H5) = 17,65 Hz].

On note aussi la non équivalence magnétique des protons H5 et H6.


- 48 -

Figure 1: Spectre IR du para-vinylbenzaldéhyde 1

(en dispersion dans le bromure de potassium)

Figure 2: Spectre UV du para-vinylbenzaldéhyde 1 (C=10- 4mole/l dans l’éthanol)

- 49 -

Figure 3: Spectre RMN 1H (300 MHz, DMSO) du para-vinylbenzaldéhyde 1


- 50 -

2-3 / Synthèse des bases de Schiff styréniques de benzothiazole et ses

dérivées 2, 3, 4, et 5

A partir des diverses approches synthétiques publiées, nous avons

envisagé dans un premier temps, de mettre au point une ou deux méthodes

générales d’accès aux produits 2, 3, 4 et 5.

Ainsi, nous avons voulu dans ce travail étudier l’influence des propriétés physico-

chimiques du solvant à savoir: la température, l’aromaticité, la polarité sur le

rendement de la réaction.

Pour cela, nous avons effectué d’abord, les condensations du para–vinyl

benzaldéhyde successivement sur la 2-aminobenzothiazole et la 6-fluoro-2-amino

benzothiazole, en présence d’acide para-toluène sulfonique, soit dans toluène

(teb = 110°C, polarité:0,29), soit dans le benzène (teb = 80°C, polarité:0,32) ou

encore dans l’éthanol (teb = 78°C, polarité: 0,80) selon le schéma réactionnel

suivant (schéma 23) :

Le mélange est porté au reflux durant 6 heures. L’eau formée au cours de cette

réaction est éliminée par distillation azéotropique.

Ces deux condensations ont été aussi réalisées sans solvant, en présence de

bentonite sous irradiation aux micro-ondes pendant 30 minutes (schéma 23).

- 51 -

S

N

R

H

O

CH CH2 S

N

RNH2

N CH CH CH2

Solvant ( APTS )Chauffage classique

Chauffage par micro-ondes Sans solvant (bentonite)

2 R=H 5 R=FR= H,F

H2O

,

/

/

Schéma 23


- 52 -

Les résultats de cette étude sont reportés dans le tableau 2

Tableau 2: Procédures et rendements d’obtention des dérivés 2 et 5

Chauffage par micro-onde Chauffage classique Procédures

Produits Durée

(mn) Rdts % solvant

Durée

(h) Rdts %

Toluène 6 78

Benzène 6 79 2 30 23

Ethanol 6 86

Toluène 6 24

Benzène 6 42 5 30 36

Ethanol 6 66

Aussi il ressort du tableau que la condensation du para-vinylbenzaldéhyde 1 sur le

2-aminobenzothiazole et le 6-fluoro-2-aminobenzothiazole, donne de meilleurs

rendements dans le cas où elle est réalisée dans l’éthanol en présence d’acide para

toluène sulfonique dans les conditions d’un chauffage classique.

Un tel résultat peut s’interpréter, en prenant en considération, la faible température

d’ébullition et la grande polarité du solvant.

En effet, l’élévation de la température favorise probablement la formation de

polymères.


- 53 -

Il faut souligner de plus que les amines utilisées sont peu solubles dans le toluène et

le benzène mais très solubles dans l’éthanol. La solubilité des produits de départ est

aussi un facteur influençant le rendement de la réaction.

Par ailleurs, on remarque que les plus faibles rendements des produits 2 et 5 (23%,

36%) sont obtenus, lorsque la réaction est effectuée, sous irradiation aux micro-

ondes sans solvant et en présence de bentonite, contrairement aux données de la

littérature où l’on constate que la méthode moyennant l’utilisation des micro-ondes

est efficace et permet l’obtention de meilleurs résultats21-23.

Cependant, la réaction est conduite dans un four domestique (multi modes),

qui ne permet pas un contrôle rigoureux de l’homogénéité du champ

électromagnétique du milieu réactionnel et de la température au cours de la

réaction. Le champ est donc hétérogène et présente des points chauds ou froids

positionnés de manière aléatoire dans la cavité .Les manipulations sont alors

plus au moins reproductibles .il n’y a pas de comparaison possible avec le

chauffage conventionnel dans les conditions de temps et de température qui

permettraient de rationaliser les effets des micro-ondes.

A la suite de ces résultats, nous avons essayé d’opérer en présence d’acide para

toluène sulfonique dans le benzène et l’éthanol pour les autres amines

hétérocycliques aromatiques (schéma 24).

- 54 -

APTS

Benzène ou Ethanol reflux

2 R1= H R2 =H3 R1= OCH3 R2 =H4 R1= CH3 R2 =H5 R1= H R2 =F

H2O

S

N

R1

R2 NH2 H

C

O

CH CH2

S

N

R1

R2 N CH CH CH2

R1= H R2 =H R1= OCH3 R2 =H R1= CH3 R2 =H R1= H R2 =F

Schéma 24


- 55 -

Les caractéristiques des réactions conduisant aux composés 2, 3, 4 et 5 sont

rassemblées dans le tableau 3

Tableau 3:Caractéristiques des réactions conduisant aux composés 2 ,3 ,4 et 5

Rendements Amines hétérocycliques

utilisées

Produits obtenus

Benzène Ethanol

Solvants de cristallisation

Pf °C

Rf

Eluant de séparation(colonne)

2-amino Benzothiazole

2 79 86 EtOH 88

120 0,65*

4-méthoxy -2-amino

Benzothiazole 3 64 71.4 MeOH 120

116 0,43*

4-méthyl -2-amino

Benzothiazole 4 52.9 60.8 EtOH

nD = 1,6425

0,62* **

6-fluoro -2-amino

Benzothiazole 5 42 66 EtOH 96 0,64*

• * : Acétate d’éthyle / hexane, 1 / 4 .

• ** : Acétate d’éthyle / hexane, 0,5 / 6 .

• Pf: point de fusion (°C)

• Rf: solvantdufrontleparparcouruedistancecomposéleparparcouruedistancefrontalrapport =

• nD: indice de réfraction à T = 25°C.


- 56 -

A partir des diverses amines hétérocycliques aromatiques utilisées les dérivés

2, 3, 4 et 5 ont été obtenus avec des rendements meilleurs dans l’éthanol

(66 à 86%) que dans le benzène (42 à 79%).

Les analyses par chromatographie sur couche mince des bruts de la

condensation du para-vinylbenzaldéhyde 1 avec le2-aminobenzothiazole et

ses dérivées, effectuées dans l’éthanol et dans le benzène se sont révélées tres

voisines.

On note que quelque soit, le solvant de réaction utilisé (benzène ou éthanol),

la 2-aminobenzothiazole conduit au meilleur rendement.

2-4/ Etablissement des structures:

La détermination structurale des bases de Schiff styréniques 2, 3, 4

et 5, est basée sur l’analyse critique des spectres RMN 1H, 13C, IR et UV.

2-4-1] Spectroscopie infra –rouge:

Les données les plus significatives des spectres infra–rouges des

composés étudiés apparaissent sur le tableau 4 et à titre d’illustration sur la figure 4

sont reproduits les spectres infra-rouges des produits 2, 3,et 5 .

Les spectres infra-rouges des dérivés 2 _ 5 .présentent une bande intense et

caractéristique de la fréquence de vibration de la liaison C=C du groupement vinyle


- 57 -

vers 1526 cm-1, ainsi que des bandes de vibration de valence et de déformation des

liaisons =C-H et =CH2, situées systématiquement dans les domaines 3210–

3222 cm-1 et 916-988 cm-1.

La vibration de la liaison C=N du noyau thiazole se situe pour tous les composés

vers 1685 cm-1.

Il convient de souligner que la fréquence vibrationnelle υC═N de la fonction imine

apparaît vers 1587 cm-1; cette faible valeur nous parait traduire une polarisation très

marquée de la fonction imine (C=N) .Cette polarisation découle logiquement de la

conjugaison du reste C=N avec le noyau aromatique.

Ces absorptions correspondent cependant à un domaine spectral proche de celui des

bases de Schiff dérivées de la benzothiazole15,24.

Enfin on note de plus dans la région 1055-1238 cm-1; deux bandes d’absorption

attribuables aux vibrations υC─O et υph ─O respectivement vers 1054,30 cm-1 et

1237,20 cm-1 du groupement méthoxy du composé 3 et une bande correspondante à

la vibration de la liaison C-F vers 1210,30 cm-1 du dérivé 5.

- 58 -

Tableau 4: Caractéristiques IR des composés 2, 3 ,4 et 5

Fréquence:υ (cm-1) Fonction imine

CH=N Benzothiazole Phényle Fonction vinyle

CH=CH2

Composés

υC═N*

υN═C─H*

υC═N*

υC─F*

υph─O*

υC─O*

υØH**

υ═C─H*

υ═C─H**

**

υC═C*

2

1587

2825,5 et

2893 1686,4 - - - 834,7 3238,4 976,7 916,8 1524,7

3

1586 2992,9 1688,2 - 1237,2 1054,3 834,7 3210,3 980,4 915,4 1526,1

4

1590,7 2960 1680 - 843,7 3218 988 917 1526

5

1587 2970 1688,5 1210,3 - - 831 3222 - - 1526,9

* : Vibration de valence. ** : Vibration de déformation


- 59 -

Figure 4: Spectres IR des composés 2, 3, 5 (en dispersion dans le bromure de potassium).


- 60 -

2-4-2] Spectroscopie ultraviolette:

Les caractéristiques UV des dérivés 2, 3, 4 et 5 sont rassemblées

dans le tableau 5 et leurs spectres UV apparaissent sur les figures 5et 6.

L’examen des spectres électroniques des composés 2, 3, 4 et 5 révèlent une grande

similitude .Ils présentent une bande intense vers 225 nm, une bande moyenne vers

260 nm et une bande faible vers 355 nm.

Ces dérivés présentent une morphologie spectrale proche de celles des bases de

Schiff aromatiques disubstituées étudiées par plusieurs auteurs25-27.

Ils ont attribué:

La bande I très intense qui apparaît vers 220 nm, à la transition électronique

π → π *

La bande II d’intensité moyenne, observée vers 260 nm, à un état localement

excité de la moitié benzal (C6H5-CH=N) de la molécule.

La bande III de faible intensité dont le maximum se situe vers 310 nm, à un

état excité engageant la totalité de la molécule.

Ils ont montré que l’intensité de celle–ci (bande III) augmente avec le degré de

planéité de la molécule lui-même favorisé pour la présence d’un substituant électro-

accepteur en position para sur le noyau benzylidéne et d’un substituant électro-

donneur en position para également sur le motif phényle imino.

Si on compare l’intensité de la bande III (ε max) de tous les composés étudiés

(tableau 5), on note logiquement, une augmentation du degré de planéité allant du

dérivé 3 vers 5, 2, et 4

- 61 -

Tableau 5: Caractéristiques UV des produits 2 3 4 et 5 (C = 10-4 mole/l dans l’éthanol absolu )

Bande III Bande II Bande I Les composés

λ max (nm) ε max(lmol-1) λ max (nm) ε max(lmol-1) λ max (nm) ε max(lmol-1)

2

355 11531 262 34691 232 34821

3

353 936 261 13610 226 32503

4

357 20067 262 36533 233 38668

5

355 8367 261 14347 224 34951


- 62 -

Figure 5: Spectres UV des composés 2, 3, 4, 5 (dans l’éthanol absolu

C=10-4 mole/l).

Figure 6: Spectre UV du composé 3, (dans l’éthanol absolu C=10-4 mole/l)


- 63 -

2-4-3] Spectroscopie RMN 1H et 13C

Les caractéristiques RMN 1H pour les composés 2 ,3, 4 et 5 sont

regroupées dans les tableaux 6 et 7 et pour illustration sur les figures 7, 9, 10 et12

sont reproduits les spectres RMN 1H des produits 2,3,4 et 5.

Les spectres RMN 13C des dérivés 2, 4 et 5 sont reportés sur les figures 8, 11 et13.

L’examen de ces spectres confirme la structure proposée:

2 R1= H R2 =H3 R1= OCH3 R2 =H4 R1= CH3 R2 =H5 R1= H R2 =F

S

N

N CH CH C

Ha'

Ha

R1

R2

4

5

67 8

9 10

9' 10'

11 12

Schéma 25

Le spectre RMN 1H du composé 2 montre qu’il est constitué de deux

isomères 21 et 22.

En effet, on observe deux signaux singulets vers 8,87 ppm et 8,85 ppm et sont

logiquement attribuables aux protons iminiques H8 de 21 et 22.

L’intégration des signaux de ces protons de chacun des isomères sont dans un

rapport 1/0,53.


- 64 -

Un doublet d’intensité 2 apparaît vers 7,72 ppm, ce signal est celui du proton H4 de

21 et 22, il est couplé avec le proton H5 avec une constante de couplage

[J(H4-H5) = 7,61 Hz] de l’ordre de grandeur de celles des protons ortho

benzéniques20.

Les protons H5 et H6 des deux isomères se présentent sous forme d’un multiplet

dans les domaines 7,29-7,23 ppm et 7,09-7,04 ppm.

On note un doublet vers 6,176 ppm d’intensité 1 attribuable aux protons

benzéniques H10,H10' d’un isomère et la constante de couplage J(H9-H10) = 8,60 Hz

est sensiblement en conformité avec les données de la littérature 20 .

Le massif observé vers 7,52-7,45 ppm correspond aux huit protons aromatiques de

21 et 22 [H7(2H),H9(2H), H9' (2H, H10 et H10'].

Enfin les protons vinyliques H11, H12a et H12a' des isomères 21 et 22 sont aisément

identifiables, ils résonnent vers 6,74; 5,85 et 5,27 ppm et présentent les constantes

de couplages J(H11-H12a) = 10,94 Hz et J(H11-H12a') = 17,66 Hz de l’ordre de

grandeurs de celle signalées pour tels protons20.

Il est à remarquer que les proton H12a et H12a' présentent une non équivalence

magnétique de celle observée dans le cas du para-vinylbenzaldéhyde 1.

Le spectre de RMN 13C nous confirme la présence des imines 21 et 22.Il présente des

pics relatifs de la fonction imine 21 et 22 à 165,38ppm et 166,71 ppm et des pics à

114,55 ;118,45 ;120,50 ;121,80 ;122,64 ;122,80 ;125,40 ;125,48 ;126,0 ;126,50 ;

130,30 ;135,83, 136,12 ; 137,01 ; 138,76 et 151,79 ppm attribuables aux carbones

aromatiques et vinyliques.


- 65 -

L’examen comparatif du spectre de RMN 1H du dérivé 3 révèle une grande

similitude.

Ainsi on retrouve les deux signaux singulets vers 8,79 ppm et 8,76 ppm,

correspondants aux protons iminiques des deux isomères 31 et 32 dont les

proportions sont dans le rapport1/0,91

Par ailleurs, les protons H6 de 31 et 32 couplés à la fois à H5 et à H7 apparaissent

sous forme d’un seul triplet vers 7,026 ppm.

Le groupe méthoxy (OCH3) de 31 et 32 donne également un seul signal vers

3,962 ppm.

Cependant sur le spectre de 3 et à l’inverse de ce qui ont observé pour 2, on note

une faible variation de déplacement chimique relativement marquée pour tous les

autres protons de la molécule en particulier pour les protons vinyliques, de

l’isomère 31 par rapport à l’isomère 32 (figure 9, tableau 7).

Le 4-vinylbenzylidène, 4-méthyl-2-aminobenzothiazole 4 présente une

morphologie spectrale proche de celle du dérivé 5.

En effet, on observe un doublet dédoublé vers 6,8 ppm attribuable au proton

vinylique H11 et les constantes de couplages sont sensiblement égales à 11,12 Hz

et 17,60 Hz, en conformité avec les données de la littératures20.

Les protons H12a et H12a' couplés avec H11, résonnent vers 5,4 ppm et 6 ppm

(J (H12a-H11) = 10,99 Hz, J (H12a'-H11) = 17,89 Hz).

Les deux doublets centrés à 8 et 7,54 ppm correspondent aux protons benzéniques

H9,H9',H10 et H10' donnant ainsi l’allure d’un système AA’XX’ avec une constante de

couplage J(H9-H10) = 8,32 Hz, qui est celle classiquement observée pour des

protons ortho benzéniques20.


- 66 -

Il est également remarquable de constater que les valeurs de déplacement chimique

des protons iminiques des composés 4 et 5 apparaîssent sous forme d’un singulet

vers 8,96 ppm et 9,16 ppm.

Par ailleurs, on observe sur le spectre de 4, un signal singulet qui provient des

protons du groupement méthyle, et un multiplet vers 7,48 ppm et 7,44 ppm

d’intensité 2, caractéristiques des protons H5 et H6.

Enfin, sur le spectre du N-4-vinylbenzylidène, 6-fluoro-2-aminobenzothiazole 5 ,on

note deux doublets dédoublés d’intensité respective 1 et 1; le premier centré à

8 ppm et présente les constantes de couplage de 2,66 Hz et 8,78 Hz, le second à

7,96 ppm avec des constantes de couplages de 4,96 Hz et 8,96 Hz .

Les valeurs de constantes de couplage de 2,66 Hz et 8,96 Hz sont celles des protons

méta et ortho benzénique20, alors que celle de 8,78 Hz et 4,96 Hz sont celles de

l’ortho et méta fluoro benzénique20.

Compte tenu des valeurs indiquées précédemment on en conclut que ces deux

doublets sont les protons H7 et H4 .

A 7,39 ppm apparaît un doublet triplet d’intensité 1 qui est nécessairement celui du

proton H5 .Ce proton présente outre le couplage avec H4 [J (H5-H4) = 9,10 Hz] un

couplage avec H7 et le fluor [J (H5-H7) = 2,66 Hz; J(H5-F) = 9,10 Hz).Les valeurs

des constantes de couplage sont celles observées pour des protons ortho et méta

benzénique et ortho fluoro benzénique20.

Les spectres RMN 13C de 4 et 5, révèlent respectivement un pic vers 166 ppm

attribuable au carbone de la fonction imine et des pics vers 108,35ppm à 142,24ppm

correspondants aux protons aromatiques et vinyliques.

De plus pour le dérivé 4, on note un pic à 31,57 ppm relatif au carbone du groupe

méthyle.

- 67 -

TABLEAU 6 : Caractéristiques RMN 1H des produits 2 , 5

Déplacement des protons δ (ppm)

Aromatiques Vinyliques Imine

Constante de couplage (Hz)

Composés

H4 H5 H6 H7 H9-H9' H10-H10' H11 H12a' H12a H8 J(H4-H5) J(H7-H5) J(H9-H10) J(H11-H12a) J(H 11-H 12a’) J(H7-F) J(H4-F) J(H5-F)

m (5H): 7,52-7,45 s

(1H) 8,25

2 (21, 22) d

(2H) 7,72

m (2H) 7,29-7,23

m (2H) 7,09-7,04 m (3H):

7,52-7,45 d (2H)

6,18

dd (2H) 6,74

d (2H) 5,27

d (2H) 5,85

s (1H) 8,79

7,62 8,60 10,95 17,67

5 dd

(1H) 7,96

td (1H) 7,39

dd

(1H) 8,02

d (2H)

8,07

d (2H) 7,70

dd (1H) 6,85

d (1H) 5,47

d (1H) 6,06

s (1H) 9,16

8,95 2,66 8,22 11,01 17,67 8,78 4,96 9,11

- 68 -

TABLEAU 7 : Caractéristiques RMN 1H des produits 3 , 4

Composés

Déplacement des protons δ (ppm) Constante de couplage (Hz)

Aromatiques Vinyliques imine

OCH3 ou CH3

H5 H6 H7 H10-H10′ H9-H9′ H11 H12a′ H12a H8 J(H5-H6) J(H6-H7) J(H9-H10) J(H11-H12a’) J(H11-H12a′)

4 s

(1H) 2,76

m (2H) 7,44-7,49

m (2H) 7,44-7,49

m (3H) 7,56-7,52

d (2H) 8,01

dd (1H) 6,77

d (1H) 5,41

d (1H) 5,91

s (1H) 8,96

8,32 10,99 17,59

s (1H) 3.86

d (1H) 6,867

t (1H) 7,02

d (1H) 7,295

d (2H) 6,24

m(2H) 7,51-7,44

dd (1H) 6,743

d (1H) 5,269

d (1H) 5,841

s (1H) 8,76 3(31,32) s

(1H) 3.86

d (1H) 6,868

t (1H) 7,02

d (1H) 7,297

m (4H) 7,51-7,44

dd (1H) 6,74

d (1H) 5,271

d (1H) 5,844

s (1H) 8,79

7,94 7,98 8,72 11,07 17,67

- 69 -

Figure 7: Spectre RMN 1H (300 MHz, DMSO) de la N-4-vinylbenzylidène, 2-aminobenzothiazole 2

- 70 -

Figure 8: Spectre RMN 13C (300 MHz, DMSO) de la N-4-vinylbenzylidène, 2-aminobenzothiazole 2

- 71 -

Figure 9: Spectre RMN 1H (300 MHz, DMSO) de la N-4-vinylbenzylidène,4-méthoxy-2-aminobenzothiazole 3

- 72 -

Figure 10: Spectre RMN 1H (300 MHz, CDCl3) de la N-4-vinylbenzylidène, 4-méthyl-2-aminobenzothiazole 4

- 73 -

Figure 11: Spectre RMN 13C (300 MHz, CDCl3) de la N-4-vinylbenzylidène, 4-méthyl-2-aminobenzothiazole 4

- 74 -

Figure 12: Spectre RMN 1H (300 MHz, DMSO) de la N-4-vinylbenzylidène, 6-fluoro-2-aminobenzothiazole 5

- 75 -

Figure 13: Spectre RMN 13C (300 MHz, DMSO) de la N-4-vinylbenzylidène, 6-fluoro-2-aminobenzothiazole 5


- 76 -

CONCLUSION

Dans ce chapitre, nous nous sommes intéressés à la synthèse des

bases de Schiff styréniques de benzothiazole et de ses dérivés 2, 3, 4 et 5, afin de

réaliser une étude comparative de leurs propriétés biologiques.

Nous avons comparé les rendements obtenus des différentes synthèses effectuées

dans différents solvants en présence d’acide para toluène sulfonique avec le

chauffage classique et sans solvant, en présence de bentonite sous irradiation aux

micro-ondes.

On montre que l’utilisation de l’éthanol ou le benzène comme solvant de réaction a

permis d’améliorer nettement le rendement de la réaction de condensation.

Dans tous les cas, quelque soit le solvant utilisé (benzène ou éthanol), l’analyse par

CCM des condensations du para-vinylbenzaldéhyde avec la 2-aminobenzothiazole

et ses dérivées, révèlent une identité des bruts réactionnels.

Au départ du 4-méthyl-2-aminobenzothiazole et du 6-fluoro-2-amino benzothiazole,

on isole le N-4-vinylbenzylidène, 4-mèthyl-2-aminobenzothiazole 4 et N-4-

vinylbenzylidène, 6-fluoro-2-aminobenzothiazole 5 avec de bons rendements (60 à

66%).

Cependant les condensations du para-vinylbenzaldéhyde avec le 2-amino

benzothiazole et la 4-méthoxy-2-aminobenzothiazole, conduisent à un mélange de

deux isomères dont les proportions sont successivement de 1/0,53 et 1/0,91.

L’établissement des structures a été réalisé grâce aux concours de diverses

techniques spectroscopiques (IR, UV, RMN 1H et13C).

La spectroscopie de résonance magnétique RMN 1H a souvent apporté des

informations structurales déterminantes.

Les tests concernant l’activité biologique éventuelle de ces composés restent à faire.


- 77 -

BIBLIOGRAPHIE

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CHAPITRE III ETUDE DE L’HYDROLYSE DES BASES DE SCHIFF

- 79 -

Chapitre III

Etude de l’hydrolyse des bases de Schiff styréniques

dérivées de la benzothiazole 2 et 5

Introduction

L’hydrolyse de la fonction >C=N intervient dans divers domaines et

processus biologiques.

En, effet le rôle effectif de la liaison azométhine dans certaines réactions

biologiques est très étudié1-5, on peut citer comme exemples; l’apparition de

l’intermédiaire iminolactone dans la coupure des liaisons peptidiques des protéines,

la présence dans le pourpe rétinien de la rhodopsine, «base de Schiff essentielle de

la chimie de la vision» et certains aspects de la photographie en couleurs.

Avant d’aborder l’étude de l’hydrolyse de la N-4-vinylbenzylidène, 2-

aminobenzothiazole 2 et la N-4-vinylbenzylidène, 6-fluoro-2-aminobenzothiazole 5,

nous rappelons les principales données de la littérature sur les mécanismes

d’hydrolyse des imines dérivées d’amines aromatiques.

1] Rappel bibliographique

L’hydrolyse des bases de Schiff a déjà fait l’objet de nombreuses

études aussi bien en milieu aqueux qu’en milieu hydroéthanolique (80% en

éthanol)6-8.Les résultats de ces recherches ont montré l’existence de deux familles

de bases de Schiff: «les bases faibles»dérivées d’amines aromatiques et «les bases

fortes» dérivées d’amines aliphatiques, les deux familles de bases de Schiff se

différencient par leur comportement du point de vue cinétique dans certains

domaines de pH (4 à 6). Cependant ces auteurs sont d’accord pour admettre que la


- 80 -

coupure de la double liaison >C=N, se fait pour les deux familles selon le bilan

réactionnel global.

C N R''

R'

R

H2O R' C N R''

OH

R H

C O

R''

R

NH2R''

( SHOH )( S )

( I ) ( II )

L’hydrolyse du substrat (S) passe obligatoirement par la Carbinolamine

intermédiaire (SHOH).

La décomposition de ce dernier, préconisée aussi dans la réaction inverse conduit

ensuite aux produits d’hydrolyse9-11.

1-1 / Morphologie générale des courbes log k obs =f (pH) des bases de Schiff

«faibles» dérivées d’amines aromatiques

Les travaux concernant plus particulièrement l’étude de

l’hydrolyse des N-benzylidénes anilines diversement substitués ont été menés par

plusieurs auteurs12-15.

En effet, l’hydrolyse du composé le plus simple, la benzylidène

aniline (C6H5-CH=N-C6H5) a fait l’objet de deux études: celle de Kastening et

coll.13 qui ont étudié l’hydrolyse de ce composé dans la zone de pH = 5-14 et celle

de A.V.Willi12 faite entre pH =5 et 10,5.

Reeves14 a étudié pour sa part l’hydrolyse du chlorure du (para triméthyl ammonium

benzylidène) para hydroxy aniline [Cl–, (CH3)3N+-C6H4-CH=N-C6H4-(OH) p] entre

le pH=1 et pH=11,5.

Le choix de cette structure particulière, soluble dans l’eau à tout les pH, lui a permis

de s’affranchir du solvant d’apport alcoolique pour solubiliser le substrat organique.


- 81 -

Par ailleurs, une étude complète de l’hydrolyse du p-chloro benzylidène aniline

( pCl-C6H4-CH=N-C6H4) entre pH = 5,1 et 14 d’une part, et en milieu très concentré

en acide sulfurique (7 à 11 M) d’autre part, a été faite par Cordes et Jenks15 .

Les courbes de stabilité log Kobs = f( pH ) signalées dans la littérature12-16, pour cette

famille de bases de Schiff, présentent la même morphologie que celle du

p-chloro benzylidène aniline donnée sur la figure 14 (courbe b)

Figure 14: Profils types de courbes d’hydrolyse log Kobs (min-1) = f(pH)

Contrairement aux bases de Schiff dérivées d’amines aliphatiques dont les courbes

de réactivité ont pu être atteintes expérimentalement dans tous les domaines de pH

(Figure 14: courbe a et a′); on ne peut atteindre pour les bases dérivés d’amines

aromatiques qu’une région comprise entre pH = 5 et 14.

Le profil en pointillé de la courbe (b) a été calculé à partir des constantes de vitesse

et d’équilibre de formation du para-chloro benzylidène aniline et du pKa de la

forme protonée de cette imine15.


- 82 -

Ces différents travaux ont permis de montrer l’existence pour l’ensemble de ce type

de composés des zones communes de pH qui relèvent du même mécanisme à

savoir:

Zone B: catalyse basique.

Zone P: partie basique.

Zone A: zone où le rôle de l’acide conjugué SH+ du substrat est

déterminant.

Zone P': Palier d’inversion du mécanisme.

Zone B': Zone à « vitesse de décomposition du carbinolamine

déterminante ».

Zone H0: Zone à catalyse par «proton hydraté».

Il apparaît que les zones P' et B' ne sont pas accessibles pour cette famille de

composés (Figure 14).

Si la mise en évidence de ces zones ne présentent pas de difficultés expérimentales

du fait de la lenteur de l’hydrolyse aux pH> 5, il en est autrement pour les pH <5

Plus tard, Mesli et coll.17-25 ont étudié l’hydrolyse de la N-para-

diméthyl amino benzylidène aniline dans la zone de pH = 3-5 (Zone P').

En effet, il est connu que la présence du substituant -N(CH3)2 en position para sur le

reste benzal d’une base de Schiff dérivée d’amines aromatiques, ralentit

sensiblement l’hydrolyse en milieu acide17.

Ils observent une inflexion «P′» sur la courbe d’hydrolyse qui est attribué à un

changement d’étape déterminante (Figure 14).

Par ailleurs, d’autres auteurs10,26-28 ont montré la stabilité remarquable des N-para-

diméthyl amino benzylidène aniline en milieu acide et ont pu établir la courbe

d’hydrolyse log Kobs = f (pH). sur tout le domaine de pH


- 83 -

1-2 / Mécanismes réactionnels et Expressions mathématiques de la constante de

vitesse observée

Le mécanisme réactionnel décrit par différent auteurs17-19,29,

et adopté pour l’hydrolyse de ce type de composés dans la zone B est le suivant:

Ar

C

H

N Ar ' Ar CH

OH

N Ar '

Ar CH

OH

N Ar ' H2O Ar CH

OH

NH Ar '

Ar CH

OH

NH Ar '

OH

Ar

C

H

O H2N Ar '

Kb (lente)

rapide

rapide

(1)

(2)

(3)

OH

Dans cette zone de catalyse basique, la vitesse d’hydrolyse y est directement

proportionnelle à la concentration en ions hydroxyles.

L’atome de carbone du groupement C=N, rendu suffisamment positif par le phényl

lié à l’azote, subit l’attaque directe de l’ion –OH, sans activation préalable par

protonation de l’azote fonctionnel.

La constante de vitesse, dans ce cas s’écrit simplement:


- 84 -

Le schéma réactionnel général qui décrit le mieux l’hydrolyse

des bases de Schiff dérivées d’amines aromatiques (Zone B exclue), est celui

proposé par Reeves14.

Il inclue un équilibre de protonation du carbinolamine intermédiaire, suivi de la

décomposition des deux formes SHOH et SH2+OH en produits.

C N H+ C NH

C NH H2O C

OH

NH H+

C

OH

NH H+

C NH OH C

OH

NH

C

OH

NH2

C

OH

NH

C

OH

NH2H+

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

KSH+

K1

K2

K-1

K-2

Produits

Produits

(SH2+OH)

K3

K4

K-3

K-4

(S) (SH+)

(SHOH)


- 85 -

En appliquant le principe de l’état stationnaire14 à la concentration totale:

[SHOH] totale = [SHOH] + [SH2+OH]

Et en remarquant que:

[S]totale = [S] + [SH+]

On obtient pour la constance expérimentale Kobs l’équation:

Kobs =[H+]

[H+] + KSH+

K2K5KSH+ / [H+] +K3K5 + K2K6K4KSH++K3K6K4 [H+]

K-2 + K-5 + [K-3 + K6K4 ][H+]

Cette équation peut se mettre sous la forme:

Où A = K2K5KSH+ E = K-2 + K-5 +( K-3 + K6K4) KSH+

B = K3K5 + K2K6K4KSH+ D = K-2 + K-5

C = K3K6K4 F = K-3 + K6K4

En milieu très acide, seul les termes en [H+] sont importants

et on a :

Kobs =A + B [H+] + C [ H+]2

D +E [H+] + F [ H+]2


- 86 -

Kobs =C

F Kobs est indépendante du pH, cette expression correspond au palier observé par

Reeves14 vers pH = 3, sur la courbe d’hydrolyse du chlorure du para-triméthyl

ammonium benzylidène–para–hydroxy aniline.

En milieu suffisamment basique, les termes en [H+] et en

[H+] 2 sont négligeables et la constante de vitesse se réduit à:

Kobs =A

D Elle correspond alors à la zone de palier P observée.

Aux acidités intermédiaires de la zone A, où K obs varie

presque linéairement avec le pH, les termes importants sont:

Kobs =B

D

[H+] Kobs =[H+]2C

E [H+]soit : soit :

La pente de la droite expérimentale sera donc:

soit :BD

C

E

Seuls les paramètres A, B… peuvent donc être obtenus expérimentalement.


- 87 -

Selon les valeurs relatives de ces paramètres, un point d’inflexion sera observé sur

la courbe Log Kobs = f(pH) en Zone A., indiquant le changement de l’étape

déterminante

2] Etude d’hydrolyse des dérivés 2 et 5

Plusieurs techniques d’analyses physico-chimiques en particulier

l’analyse polarographique, peuvent être utilisées comme un instrument de dosage

pour suivre l’évolution d’un système réactionnel16, 30-34.

Pour des raisons de commodités expérimentales, nous avons essentiellement, utilisé

la spectroscopie ultraviolette. Une étude spectroscopique préliminaire, permet

d’identifier les bandes d’absorption intéressantes pour la mesure.

2-1 / Spectres électroniques des solutions étudiées

Nous avons ainsi tout d’abord examiné, les spectres UV des

imines 2 ; 5 et du para-vinylbenzaldéhyde 1 dans l’éthanol absolu (figure 15 et 16).

Les caractéristiques relevées sont rassemblées dans le tableau 8

- 88 -

Tableau 8: Caractéristiques UV des produits 1 2 et 5 (en solution dans éthanol C=10-4 mole/l T=25 °C).

Bande III Bande II Bande I Les composés

λ max (nm) ε max(lmol-1) λ max (nm) ε max(lmol-1) λ max (nm) ε max(lmol-1)

1

281 20098 218 8987 204 12426

2

355 11531 262 34691 232 34821

5

355 8367 261 14347 224 34951


- 89 -

Figure 15: Spectres UV du para-vinylbenzaldéhyde 1 et du N-4-vinylbenzylidène,

2-aminobenzothiazole 2 dans l’éthanol absolu (T=25°C et C=10-4mole/l)

Figure 16:Spectres UV du para-vinylbenzaldéhyde 1 et du N-4-vinylbenzylidène,

6-fluoro-2-aminobenzothiazole 5 dans l’éthanol absolu (T=25°C et

C=10-4mole/l) .


- 90 -

La comparaison de ces spectres, montre que les bandes I, II et III

des imines 2 et 5 et celle du para-vinylbenzaldéhyde 1 apparaissent bien séparées.

La bande I, peu intense, d’absorption caractéristique des imines 2 et 5

(λ2 max = 355 nm, λ5 max =355 nm) apparaît dans le domaine de longueurs d’ondes

où n’absorbent ni l’aldéhyde, ni l’amine, ni les constituants du tampon.

Cette bande convient parfaitement pour suivre la cinétique d’hydrolyse.

2-2 / Vérification de la loi de Lambert–Beer

Avant de suivre nos cinétiques, nous avons pris le soin de vérifier

que la densité cosD , extrapolée à l’instant zéro est bien proportionnelle à la

concentration initiale de la base de Schiff.

Cette vérification de la loi de Lambert–Beer a été faite sur les dérivées 2 et 5 au

pH = 4,4.

On réalise plusieurs essais cinétiques au même pH avec des concentrations initiales

Co différentes en bases de Schiff. Les valeurs de cosD , trouvées pour différentes

concentrations C0 en mole /l sont rassemblées dans les tableaux 9 et 10

Les figures 17 et 18 montrent que la densité cosD , (extrapolée à l’instant zéro pour

éliminer le phénomène cinétique) est bien proportionnelle à la concentration initiale

C0 de l’imine .


- 91 -

Tableau 9:Densité optique en fonction de la concentration C0 en mole /l du dérivé 2

à pH =4,4 T = 25 °C.

Co10-5mole/l 2 4 6 8

cosD , du composé 2 0.3659 0.7613 1.1209 1.4941

Figure 18:Densité optique corrigée initiale cosD , en fonction de la concentration C0

en mole/l du N-4-vinylbenzylidène-2-aminobenzothiazole 2 à pH = 4,4

T=25°C


- 92 -

Tableau 10:Densité optique en fonction de la concentration Co en mole /l du

dérivé 5 .pH =4,4 T = 25 °C

Co10-5mole/l 2 4 6 8

cosD , du composé 5 0.1670 0.3401 0.4719 0.6427

Figure 19:Densité optique corrigée initiale co

sD , en fonction de la concentration C0

en mole/l du N-4-vinylbenzylidène, 6-fluoro-2-aminobenzothiazole5

à pH = 4,4 T=25°C .


- 93 -

2-3 / Etude cinétique d’hydrolyse des bases de Schiff 2 et 5

Notre objectif est l’hydrolyse d’imine en fonction du temps et

non pas l’aspect mécanistique.

L’hydrolyse des imines 2 et 5 a été étudiée en milieu tamponné aqueux aux

pH = 4,4; 7,4 et 8,5 à température T = 25°C et à force ionique constante µ =

0,01.

L’utilisation des tampons, préparés selon les méthodes décrites par Perrin35 et

Michaelis et Mizutani 36, permet d’avoir une activité en H3O+ constante au cours

d’une expérience donnée.

Les réactions d’hydrolyse aux pH = 4,4; 7,4et 8,5 sont lentes; des spectres UV

complets sont alors enregistrés au cours du temps à des intervalles compatibles avec

l’état de l’avancement de la réaction.

Sur les figures20 et 21 sont reproduits; deux exemples d’évolution des spectres UV

en fonction du temps .

On remarque dans ces deux exemples (figure 20 et 21) le système de trois bandes

déjà décrites dans le chapitre II.

Le premier spectre (1) peut -être considéré comme étant celui de la base de Schiff

pure étant donné que l’hydrolyse est assez lente .Le dernier spectre (8) est

pratiquement celui du mélange final constitué du para-vinylbenzaldéhyde et de

l’amine.La densité optique maximum de la bande plus ou moins décrite au cours de

l’hydrolyse jusqu'à extinction totale à t∞ apportant la preuve d’une hydrolyse totale

de la fonction imine.

L’état final de la réaction est reconstitué en enregistrant le spectre du mélange

équimolaire du para-vinylbenzaldéhyde et de l’amine à C= 10-4 mole/l

(figure 22 et 23).


- 94 -

La comparaison des spectres du mélange ( fig 22 et 23 ) avec les spectres des essais

cinétiques reportés sur les figures 20 et 21, montre que l’hydrolyse est bien totale.

L’expérience montre que dans tous les cas, la bande d’absorption choisie de l’imine

disparaît complètement au bout d’un temps suffisamment long, ceci suggère que la

réaction est totale dans les conditions opératoires choisies.

Lors de l’hydrolyse, la présence des points isobestiques (i) sur les spectres de

variation de concentration de nos composés en fonction du temps montre qu’il n’y a

pas accumulation d’intermédiaire et le principe de l’état stationnaire est appliqué.

L’exploitation de la densité optique à cette longueur d’onde permet de déterminer

les constantes de vitesses apparentes d’hydrolyse observés k obs (min-1).

Figure 20: Evolution du spectre UV du N-4-vinylbenzylidène, 2-amino

benzothiazole 2 en fonction du temps à pH = 4,4

Co=0,8. 10-4 mole/l) T= 25°C


- 95 -

Figure 21: Evolution du spectre UV de N- 4-vinylbenzylidène , 6-fluoro-2-

aminobenzothiazole 5 en fonction du temps à pH = 4,4

Co= 0,8.10-4 mole/l T= 25°C

Figure 22: Mélange (para-vinylbenzaldéhyde +benzothiazole ) dans un mélange

tamponné à pH =7 Co=0,8.10-4 mole/l T= 25°C .


- 96 -

Figure 23: Mélange (para-vinylbenzaldéhyde +fluoro benzothiazole ) dans un

mélange tamponné à pH =7 Co=0,8.10-4 mole/l T= 25°C .

2-4 ./ Détermination de la constante de vitesse (K2obs , K5obs )

Il a été vérifié que l’ordre de la réaction est du premier ordre par

rapport à l’imine en portant csDLog = f(temps) ou c

sD est la densité optique

corrigée du Ds∞ (toujours faible ) lu au temps t∞ ( c

sD = luD –D∞) .

Ces graphes sont des droites. Ils représentent la fonction :


- 97 -

Ils permettent d’accéder:

Au calcul de la densité optique initiale corrigée coD par

extrapolation au temps t=0.

A la constante de la vitesse expérimentale apparente

(Kobs(min-1) )à partir de la pente des droites csDLog = f(temps).

Les valeurs de la constante de vitesse Kobs sont déterminées après deux ou trois

manipulations identiques afin de donner l’erreur absolue sur chaque constante de

vitesse.

Les durées de demi vie peuvent être déduites facilement à partir des constantes de

vitesse en utilisant la relation:

t1/2 =0,69kobs

Les caractéristiques cinétiques relèvées apparaissent dans le tableau 11 et les

figures 24, 25, 26, 27 et 28 reproduisent les droites csDLog = f(temps) aux points

utilisés pour les dérivés 2 et 5

Tableau 11: Valeurs des constantes de vitesse Kobs (min-1) des dérivés 2 et 5 en

fonction du pH à T= 25°C

2 5 composés pH Kobs (min-1) Kobs (min-1)

4.4 (191,00 ± 6,82) 10-5 (257,00 ± 0.33 ) 10-5

7.4 (8,32 ± 5,22) 10-5 (4,36 ± 0,41 ) 10-5

8.5 (6,93 ± 0,56) 10-5 (2,69 ± 13,90) 10-5


- 98 -

Figure 24 : Droites csDLog =f (t) du composé 2 à pH=4,4; 7,4 et.8,5

T = 25°C

Figure 25: Droites csDLog =f (t) du composé 5 à pH=4, ; 7,4 et.8,5

T = 25°C


- 99 -

Figure 26: Droites csDLog =f (t) des composés 2 et 5 à pH = 4,4 T = 25°C

Figure 27: Droites csDLog =f (t) des composés 2 et 5 à pH =7,4 T = 25°C


- 100 -

Figure 28: Droites csDLog =f (t) des composés 2 et 5 à pH = 8,5 T = 25°C

Il apparaît de l’ensemble des résultats obtenus pour les deux

composés que:

L’hydrolyse est d’ordre apparent 1 à tout les pH

La constante de vitesse Kobs s’accroît quand le pH diminue.

La réaction est donc catalysée par l’acidité.

Une étude comparative des constantes de vitesse Kobs

obtenues pour chaque composé à chaque pH, montre qu’au pH = 4,4 la réaction

d’hydrolyse est rapide pour le composé 5 que pour 2, alors qu’au pH=7,4 et pH=8,5

un comportement inverse est observé.(voir tableau 11)


- 101 -

CCOONNCCLLUUSSIIOONN

Les résultats obtenus au cours de cette étude cinétique d’hydrolyse,

ne nous permettent pas de mettre en évidence, le mécanisme d’hydrolyse de la

fonction imine.

Toutefois, il faut souligner que notre but était de suivre l’hydrolyse des dérivés 2 et

5 en fonction du pH et non l’aspect mécanistique qui dans ce cas sera envisagé dans

une étude ultérieure.

Il a été montré que tous les composés étudiés s’hydrolysaient selon un processus du

premier ordre.

Dans les deux cas, la vitesse d’hydrolyse augmente avec l’acidité du milieu, ce qui

est typique des bases de Schiff, dérivées d’amines aromatiques.

On notera qu’à pH = 4,4; la vitesse d’hydrolyse du composé 5 est plus grande que

celle de 2, alors qu’un effet contraire est observée aux pH = 7,4 et 8,5.


- 102 -

BIBLIOGRAPHIE

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CONCLUSION GENERALE

- 105 -

Conclusion générale

Dans le cadre de ce travail, nous nous somme intéressés d’une part,

à la synthèse de nouvelles bases de Schiff styréniques de benzothiazole et de ses

dérivées, d’autre part de suivre leur hydrolyse en fonction du temps en milieu

tamponné aqueux aux pH = 4,4; 7,4 et 8,5.

Dans la 1ère partie de notre étude sont exposées les différentes structures chimiques

et modes d’obtention de molécules à activité analgésique et anti- inflammatoire.

Les résultats de cette mise au point montrent que les bases de Schiff dérivant de la

benzothiazole possèdent un large champ d’activité biologique et plus

particulièrement dans le domaine anti-inflammatoire et analgésique.

Les composés synthétisés sont des analogues structuraux à ces molécules dont on

connaît les importantes propriétés analgésiques et anti-inflammatoires.

Ainsi leur étude peut se révéler particulièrement dans le domaine biologique et

pharmacologique.

La réaction de condensation du para-vinylbenzaldèhyde sur la

benzothiazole et ses dérivés a été effectuée en présence d’acide para toluène

sulfonique dans différents solvants par chauffage classique et sans solvant en

présence de bentonite sous irradiation aux micro–ondes.

Au vue de ces résultats expérimentaux, on remarque qu’il est possible d’accéder aux

imines avec de bons rendements par chauffage classique en présence d’acide para

toluène sulfonique en utilisant le benzène ou l’éthanol comme solvant de réaction.

CONCLUSION GENERALE

- 106 -

Ces composés ont tous été caractérisés et leurs structures

déterminées sans anbiguité à partir des méthodes spectroscopiques usuelles

(IR,UV,RMN 1H et 13C).

Enfin une étude cinétique d’hydrolyse en milieu aqueux tamponnée aux pH=4,4;

7,4 et 8,5 des dérives 2 et 5 à été entreprise dans la troisième partie de notre travail

Il a été montré que tous les composés étudiés s’hydrolysaient selon un processus du

1°ordre.

Pour chaque composé, la vitesse d’hydrolyse augmente avec l’acidité du milieu.

Ces résultats sont en accord avec des bases de Schiff dérivées d’amines

aromatiques.

Les travaux préliminaires présentés pour ces monomères ouvrent de larges

perspectives vers la préparation:

De leurs complexes métalliques. En effet, il a été rapporté que des composés

organiques hétérocycliques présentaient une activité biologique considérable

lorsqu’ils sont administres sous forme de complexes métalliques1-4.

De macromolécules, utilisées comme transporteurs de principes

biologiquement actif 5-9.Ainsi les imines styreniques synthétisées sont des

monomères modèles car ils polymérisent aisément et leur toxicité est

inconnue.

Les molécules nouvelles obtenues dans ce travail feront ultérieurement

l’objet d’évaluation des tests d’activités, antiviral, anti-microbienne et

anti-proliférative.

PARTIE EXPERIMENTALE ET DONNEES SPECTROSCOPIQUES

- 108 -

Généralités

Techniques chromatographiques

Les réactions ont été suivies par chromatographie sur couche mince

(CCM) réalisée sur des plaques de silices Merck 60 F254. Les plaques ont été

révélées directement à l’aide d’une lampe ultra violette (V L -215. MC).

Les séparations des produits par chromatographie sur colonne ont

été effectuées sur gel de silice 66 Merck 230-400 Mesh.

Techniques spectroscopiques

Spectroscopie Infrarouge

Les spectres Infrarouge ont été enregistrés à l’aide d’un

spectrophotomètre à transformée de Fourrier JASCO FT/IR4200, soit sur des

dispersions à 1% dans le bromure de potassium, soit en film liquide.

Les fréquences d’absorption sont données en cm-1.

.

Spectroscopie de Résonance Magnétique Nucléaire

Les spectres RMN du proton 1H et du carbone 13C ont été relevés sur

un appareil BRUKER AC 300 MHz et AC 400 MHz,et les mesures ont été

effectuées sur des solutions de 4 à 10 mg de composé dans un solvant deuterié

(DMSO,CDCl3).

Les déplacements chimiques sont donnés en δ (10-6) par rapport au

TMS utilisé comme référence.


- 109 -

Les multiplicités des différents signaux sont indiquées comme suite par:

s: singulet, d: doublet, t: triplet ,q: quadruplet, quint: quintuplet , m: multiplet,

lorsque le signal apparaît sous la forme d’un doublet dédoublé ou d’un triplet

dédoublé, les abréviations dd et td sont utilisées.

Les constantes de couplages sont données en Hertz

Spectroscopie ultra violette Magnétique

L’appareil utilisé est un spectrophotomètre UV Visible Shimadzu

UV-2401PC et Front view of spectronic ®Geneys 5 TM, spectrophotometers .

Le spectre a été réalisé à partir d’une solution de10-4 à 10-5 mole /l

dans l’éthanol.

Techniques de mesures cinétiques

Les hydrolyses des imines ont été étudiées à 25 °C, en milieu

homogène aqueux, tamponnés à pH = 4,4; 7,4 et 8,5.

Elles ont été suivies sur un spectrophotomètre UV –Visible

Shimadzu UV-2401PC, à double faisceaux dans les cellules thermostatées à

25°C ± 0.1°C.

Le temps est mesuré à l’aide d’un chronomètre électronique.

A l’aide d’une micropipette à piston réglable, on verse dans la cellule de référence

(l=1cm) et dans la cellule de mesure (l=1cm), les volumes suivants:

• Cellule de référence : 3ml de solution tampon aqueuse.

• Cellule de mesure : √ 2,7 ml de solution tampon.

√ 0,06 ml d’eau distillée.

√ 0,24 ml d’une solution d’imine

C=10-3 mole /l dans l’éthanol absolu.


- 110 -

Les 0,24 ml de l’imine dans l’éthanol absolu ne sont ajoutés dans la cellule de

mesure qu’une fois la température de travail de 25°C est atteinte dans les deux

cellules.La mesure de temps démarre à l’addition de ce volume.

La concentration initiale de l’imine se trouvera alors à C = 0,8 10-4 mole /l.

Selon la vitesse de la réaction, il sera procédé soit à l’enregistrement

des spectres entiers dans le domaine 200-450 nm pour Les cinétiques lentes, soit

celui de la variation de la densité optique à longueur d’onde fixe en fonction du

temps pour les cinétiques rapides.

Les bandes d’absorption caractéristiques des imines et des produits d’hydrolyse(le

para-vinylbenzaldéhyde et l’amine) apparaissent dans les domaines de longueurs

d’onde différents permettant de suivre aisément l’évolution de la réaction

d’hydrolyse.La longueur d’onde choisie pour nos composés se situe entre 310 nm et

356 nm.

Préparation de solutions tampons

Nos solutions ont été préparées en utilisant les méthodes décrites par

Perrin 1, Michaelis et Mizutani2.

Mesure de pH

Les mesures de pH ont été réalisées sur un pH mètre digital type

(BEKMAN), étalonné à la même température 25°C à l’aide de solutions tampons,

aqueuses: pH = 4,62 (acétate) et pH = 9,00 (borax) avec une précision

de 0,01 unité pH.

Les points de fusion ont été pris en capillaire sur un appareil

Gallenkamp .7B .9144B .

L’indice de réfraction a été pris sur réfractomètre (type WYA-S

DIGITAL.ABBc).

1] Matières premières


- 111 -

Les amines aromatiques utilisées dans les préparations suivantes sont

des produits commerciaux.

Les solvants utilisés (éthanol, méthanol, benzène, toluène, chloroforme,

chlorure de méthylène) ont été purifiés par les méthodes décrites dans la littérature3.

2] Préparation du para-vinylbenzaldéhyde

Le para–vinylbenzaldéhyde mis en œuvre a été préparé selon la

méthode de Sommelet4 à partir du para chloro méthyle styrène (CMS).

0,4 moles (60,8 g) de CMS fraîchement distillé sont mis dans un

ballon bicol de 500 ml équipé d’un réfrigérant et d’une agitation mécanique, auquel

on ajoute 0,4 moles (56,07 g) d’hexaméthylène tétramine (HMTA).

On verse dans le mélange, 125 ml d’acide acétique glacial, 125 ml d’eau et

quelques traces d’antioxydant (2-6-ditertiobutyl cathécole).

Le mélange est maintenu à reflux à 100°C pendant 2 heures sous une forte agitation,

on ajoute ensuite 100 ml d’acide chlorhydrique concentré et on continue à chauffer

à reflux pendant encore 15 minutes.

Apres refroidissement on extrait le produit jaunâtre à l’éther .La phase organique

récupérée est lavée plusieurs fois avec une solution de carbonate de sodium

(Na2CO3) à 10% et avec de l’eau jusqu'à obtention du pH = 7 puis séchée sur

sulfate de sodium anhydre.

Après concentration de la solution au rotavapor on récupère une huile qui est

purifiée par distillation sous pression réduite P = 4 mm Hg, T = 65°C. On obtient

31,68g du para-vinylbenzaldéhyde 1 soit un rendement de 40 %.


- 112 -

H1

O H5

C

H6

H4

H3H2

H2' H3'

1

RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ (ppm)

10 (s, H1); 7,9 (d, H2 et H2′; J (H2- H3) = 8,19 Hz); 7,71 (d, H3 et H3′, J(H3-H2) =

8,15 Hz); 6,85 (dd, H4, J(H4-H6 = 17,64Hz, J(H4-H5) = 10,96Hz ); 6,06 (d, H6,

J(H6-H4) = 17.,5Hz); 5,48 (d, H5, J(H5-H4) = 10,96 Hz).

IR (film sur pastille NaCl)

Fonction CH=O (aldéhyde): υC=O (vibration de valence): 1700,91 cm-1, υO=CH (vibration de valence): 2732,64 cm-1et 2826,2 cm-1

Fonction CH=CH2 (vinyle) : υC=C (vibration de valence): 1609,5 cm-1

(overtone): 1839,76 cm-1

υ=CH (vibration de déformation): 988,33 cm-1

(vibration de déformation): 917,95 cm-1

Le phényle substitué para : υØH (vibration de valence): 3008,41 cm-1, υØH (vibration de déformation): 840,81 cm-1.

UV (C = 10-4 mole /l, Et OH) λ (nm)

λ max = 281 nm ε max ( l.mole-1) = 20098


- 113 -



3] Méthodes de synthèse des bases de Schiff styréniques de la benzothiazole et ses

dérivées

Méthode N°1 5

Dans un ballon de 100 ml, équipé d’un appareil de Dean–Stark, on

porte à reflux pendant 6 heures; 77 mmoles du para-vinylbenzaldéhyde et 66

mmoles d’amine aromatique dissoute dans 30 à 60 ml de toluène, benzène, ou

éthanol anhydre, en présence de 2 mg du 2-6-ditertiobutyl catéchol (anti-oxydant) et

quelques traces d’acide para toluène sulfonique (PTS) comme catalyseur.

Après évaporation du solvant, le résidu est soit recristallisé dans l’éthanol ou

méthanol, soit chromatographie sur gel de silice et élué par le mélange (Hexane

/acétate d’éthyle: 6 / 0,50).

Méthode N°2 6

On introduit dans un ballon 1mmole d’aldéhyde fraîchement

distillée avec 1 mmole d’amine aromatique et 20 mg de bentonite (Aldrich).

Le mélange réactionnel est homogénéisé puis irradié sous micro-onde domestique

durant 30 minutes.

L’imine obtenue est ensuite extraite par le chlorure de méthyle puis évaporée; le

résidu est soit recristallisé dans l’éthanol ou méthanol, soit chromatographie sur gel

de silice et élué par le mélange (Hexane /acétate d’éthyle: 6 / 0,5).

.

Synthèse de N-4-vinylbenzylidène, 2-aminobenzothiazole 2


- 114 -

S

N

N CH

Ha

5

4

6

715

14

2

9' 10'

109

13' 13 11

12

Ha'

8

2 (21 et 22)

Rdt (%) = 79 (benzène), 78 (toluène), 86 (éthanol), 23 (micro-onde).

Pf = 88°C et108°C Rf = 0.65 (Hex /AcEt: 4/1).

RMN 1H ( 300 MHz , DMSO) δ (ppm)

8,79 (s; H8); 8,25 (s, H8); 7,72 (d, H4; J(H4-H5) = 7,62Hz); 7,29-7,23 (m, H5) 7,09-

7,04 (m, H6 ); 7,52-7,45 (m, H7); 7,52-7,45 (d, H9,H9′, J(H9-H10) = 8,60Hz);

7,52-7,45 (m, H10, H10′); 6,18 (d, H10, H10’, J(H9-H10) = 8,60Hz); 6,74 (dd, H11,

J(H11-H12a) = 10,95 Hz, J(H11-H12a′) = 17,67 Hz); 5,85 (d, H12a′, J(H11-H12a’) = 17,67

Hz ); 5,27 (d, H12a , J(H11-H12a) = 10,95 Hz).

RMN 13C (300 MHz, DMSO) δ (ppm)

Carbones imines: 165,38ppm et 166,71

Carbones aromatiques et vinyliques:

114,55; 118,45; 120,95; 121,38; 122,26; 122,48; 125,54; 125,55; 126,50; 126,75;

130,43; 135,83; 136,12; 137,01; 138,76 et151,79.

IR (film sur pastille KBr) Fonction CH=N (imine):

υN═C─H (vibration de valence): 2825,5 cm-1et 2893 cm-1

υC═N (vibration de valence): 1587cm1 Fonction C=N (benzothiazole):

υC═N (vibration de valence):1686,4 cm1


- 115 -

Fonction CH=CH2 (vinyle): υ═C─H (vibration de valence): 3238,4 cm-1

.

υ═C─H (vibration de déformation): 976,7cm-1. υC═C (vibration de valence): 1524,7 cm-1

.

(vibration de déformation): 916,8 cm-1.

Le phényle substitué para:

υØH (vibration de déformation): 843,7 cm-1

UV (C= 10-4 mole /l, EtOH) λ (nm)

λ max = 355 nm ε max (l.mole-1) = 11531



Synthèse de N-4-vinylbenzylidène , 4-méthoxy-2-aminobenzothiazole 3

S

N

N CH

Ha

OCH3

4

5

6

7

9

9'

10

10'

11

12

13' 132

14

15

4'

Ha'

8

3 (31 et 32 )

Rdt (%) = 64 (benzène), 71.4 (éthanol).

Pf = 120°C et 116°C Rf = 0.43 (Hex /AcEt: 4/1).

RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ (ppm)

8,79 (s, H8); 8,76 (s, H8);3,86 (s,OCH3); 6,867 (d, H5, J(H5-H6) = 7,94 Hz); 6,868

(d, H5, J(H5-H6) = 7,94Hz); 7,02 (t, H6, J(H6-H5) = 7,94 Hz, J(H6-H7) = 7,98Hz);


- 116 -

7,295 (d, H7, J(H6-H7) = 7,98 Hz ); 7,297 (d, H7, J(H6-H7) = 7,98 Hz ); 7,51-7,44

(m, H9,H9′, H10,H10′), 6,24 (d, H10,H10′, J(H9-H10) = 8,72 Hz ); 6,74 (dd, H11,

J(H11-H12a) = 11,07 Hz, J(H11-H12a′) = 17,67 Hz ); 5,269(d H12a′, J(H11-H12a’) = 17,67

Hz ); 5,271(d, H12a′, J(H11-H12a′) = 17,67 Hz ); 5.841 (d H12a, J(H11-H12a) =

11,07 Hz), 5,844 (d, H12a, J(H11-H12a) = 11,07 Hz).

IR (film sur pastille KBr)

Fonction CH=N (imine): υN═C─H (vibration de valence): 2992 cm-1

.

υC═N (vibration de valence de l’imine): 1586cm-1.

Fonction C=N (benzothiazole):

υC═N (vibration de valence): 1688,2 cm-1. Fonction CH=CH2 (vinyle):

υ═C─H (vibration de valence): 3210,3 cm-1.

υ═C─H (vibration de déformation): 980,4 cm-1.

υC═C(vibration de valence): 1526,1 cm-1.

(vibration de déformation): 915,4 cm-1.


υØH (vibration de déformation): 834,7 cm-1 Le groupement méthoxy:

υph ─O (vibration de valence): 1237,2 cm-1 υC─O (vibration de valence): 1054,3 cm-1






- 117 -

Synthèse de N-4-vinylbenzylidène , 4-méthyl-2-aminobenzothiazole 4

S

N

N CH

Ha

CH3

4

5

6

7

9

9'

10

10'

11

12

13' 132

14

15

4'

Ha'

8

4

Rdt (%) = 52,9 (benzène), 60,8 (éthanol).

nD =1,64 Rf=0,62 (Hex /AcEt: 4/1).

RMN 1H ( 300 MHz, CDCl3) δ (ppm)

8,96 (s, H8); 2,76 (s, H4); 7,44-7,49 (m, H5,H6); 7,56-7,52(m, H7, H10, H10′)

8,01 (d, H9, H9′; J(H9-H10) = 8,32 Hz); 6,77 (dd, H11, J(H11-H12a) = 10,98 Hz,

J(H11-H12a’) = 17,59 Hz); 5,91 (d, H12a′ ; J(H11-H12a′) = 17,59Hz); 5,41 (d, H12a ,

J(H11-H12a) = 10,98 Hz).

RMN 13C (300 MHz, CDCl3) δ (ppm)

Carbones imines: 165,728.


126,34; 126,45; 126,75; 127,01; 130,07; 130,55; 136,05 et 142,25.

Carbone du groupement méthyle: 31,57.

IR(film sur pastille NaCl)


- 118 -

Fonction CH=N (imine): υN═C─H (vibration de valence): 2960 cm-1

.

υC═N (vibration de valence): 1590,70 cm-1.


υC═N (vibration de valence): 1680 cm-1. Fonction CH=CH2 (vinyle):

υ═C─H (vibration de valence): 3218cm-1.

υ═C─H (vibration de déformation): 988cm-1.

υC═C(vibration de valence): 1526 cm-1.

(vibration de déformation): 917 cm-1.


υØH (vibration de déformation): 843,7cm-1




λ mmmaaaxxx = 233 nm ε max (l.mole-1) = 38668

Synthèse de N-4-vinylbenzylidène , 6-fluoro-2-aminobenzothiazole 5

S

N

N CH

HaF

5

4

67

15

14

2

9' 10'

109

13' 13 11

12

8

Ha'

5


- 119 -

Rdt ( % ) = 42 (benzène), 24 (toluène), 66 (éthanol),36 (micro onde).

Pf = 96 °C Rf = 0.64 (Hex /AcEt: 4/1).

RMN 1H ( 300 MHz , DMSO) δ (ppm)

9,16 (s, H8); 7.96 (dd, H4, J(H4-H5) = 8,95Hz, J(H4-F) = 4,96Hz ); 7,39 (td, H5,

J(H5-H4) = 8,95 Hz, J(H5-F) = 9,11 Hz); 8,02(dd, H7, J(H7-F) = 8,78 Hz, J(H7-H5) =

2,66 Hz); 8,07 (d, H9,H9′, J(H9-H10) = 8,22 Hz);7,70 (d, H10, H10′, J(H9-H10) =

8,21 Hz); 6,85 (dd, H11, J(H11-H12a) = 11,01 Hz, J(H11-H12a′) = 17,67 Hz); 6,06 (d,

H12a′ , J(H12a,-H11) = 17,67 Hz); 5,47 (d, H12a , J(H12a-H11) = 11,01Hz).

RMN 13C ( 300 MHz , DMSO) δ (ppm)

Carbones imines: 166,65.


108,35; 108,35; 114,89; 114,57; 123,50; 123,62; 126,53, 130,23 et 135,58.

IR( film sur pastille KBr )

Fonction CH=N (imine):

υN═C─H (vibration de valence): 2970 cm-1 .

υC═N (vibration de valence): 1587cm-1.


υC═N (vibration de valence): 1688,5 cm-1. Fonction CH=CH2 (vinyle):

υ═C─H (vibration de valence): 3222cm-1

υC═C(vibration de valence): 1525,9 cm-1.

Le phényle substitue para:

υØH (vibration de déformation) : 831cm-1 Le groupement fluoro:

υC─F (vibration de valence): 1210,3 cm-1

UV ( C= 10-4 mole /l , EtOH ) λ (nm)


- 120 -




- 121 -

BBIIBBLLIIOOGGRRAAPPHHIIEE

1 ] D.D.Perrrin., Aurt .J.Chem., (1963), 16, 572-578 .

2] L.Michaelis et M.Mizutani., Z.Phys.Chem., (1925), 116,146-160 .

3] a-B.S.Furniss, A.J.Hannaford, P.W.G.Smith, A.R.Tatchell., “Vogel’s.Text.Book

of pratical organic chemistry”, Fifth Edition, p398-399.

b-Lund and Bjerrum., Ber., (1931), 64, 210.

4] P. Ferruti et Farmaco., Ed. Sc., (1977), 32,220.

5] H. Schiff., Ann. Chem., (1863),131, 118.

6] R. S. Varma, R. Dahiya, S. Kumar. ,Tetrahedron. Lett., (1997), 38(12),

2039-2042.

RRééssuumméé

e thiazole, le benzothiazole et ses dérivés présentent un intérêt biologique important, comme agent anti-inflammatoire, analgésique et inhibiteur sur l’activité de la lipoxygénase.

Les résultats d’une mise au point, ont montré que les bases de Schiff dérivant du

benzothiazole possèdent un large champ d’activité biologique et plus particulièrement dans le domaine anti-inflammatoire et analgésique.

De nouvelles bases de Schiff ont été synthétisées par condensation du para-

vinylbenzaldéhyde sur le 2-aminobenzothiazole et ses dérivés. Plusieurs synthèses dans différents solvants en présence d’acide para-toluènesulfonique avec le chauffage classique et sans solvant en présence de bentonite sous irradiation aux micro-ondes, ont été effectuées.

Les résultats de cette étude ont montré que l’utilisation de l’éthanol ou le benzène comme solvant de réaction conduit aux meilleurs rendements.

Au départ du 4-méthyl-2-aminobenzothiazole et du 6-fluoro-2-aminobenzothiazole, on isole le N-4-vinylbenzylidène, 4-méthyl-2-aminobenzothiazole et le N-4-vinylbenzylidène, 6-fluoro-2-aminobenzothiazole avec de bons rendements.

Cependant, les condensations du para-vinylbenzaldéhyde avec le 2-aminobenzothiazole et le 4-méthoxy-2-aminobenzothiazole conduisent à un mélange de deux isomères dont les proportions sont successivement de1/0,53 et 1/0,91.

La structure des composés synthétisés a été élucidée grâce au concours de diverses

techniques spectroscopiques (IR, UV, RMN 1H et 13C). Enfin une étude cinétique d’hydrolyse en milieu aqueux tamponné aux pH = 4,4; 7,4 et

8,5 des dérivés 2 et 5 a été réalisée et a montré que ces composés s’hydrolysent selon un processus du 1°ordre. Pour chaque composé, la vitesse d’hydrolyse augmente avec l’acidité du milieu. Mots clés: Benzothiazole, bases de Schiff, hydrolyse, analgésique, anti-inflammatoire,

condensation, para-vinybenzaldéhyde.

L

synthèse, etude physico-chimique et hydrolyse des …theses.univ-oran1.dz/document/th2835.pdf ·...

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